TUMORES DE PIEL NO MELANOMA: PAPEL DEL ONCÓLOGO. Teresa Puértolas H. U. Miguel Servet, Zaragoza

Transcripción

1 TUMORES DE PIEL NO MELANOMA: PAPEL DEL ONCÓLOGO Teresa Puértolas H. U. Miguel Servet, Zaragoza

2 CARCINOMA BASOCELULAR

3 CARCINOMA BASOCELULAR: INTRODUCCIÓN Cáncer de piel más frecuente. Representa 75% de tumores malignos cutáneos Principal factor de riesgo: exposición crónica a radiación UV (solar como lámparas bronceado). Otros factores: exposición a radiaciones, contacto con arsénico, algunos trastornos genéticos (Síndrome de Gorlin) e inmunodepresores Edad más frecuente: > 50 años Localización más frecuente en zonas expuestas (cabeza y cuello) Varios subtipos: nodular, superficial y esclerodermiforme

4 CARCINOMA BASOCELULAR: DIAGNÓSTICO Y TTO El diagnóstico es clínico y se confirma por biopsia El tratamiento depende de la localización, subtipo de tumor, tamaño y profundidad Tto Quirúrgico: Cirugía convencional o de Mohs Tto no Quirúrgico: - Criocirugía: CBC bajo riesgo o comorbilidades - Curetaje y electrocoagulación: CBC bajo riesgo - Imiquimod 5% tópico: CBC superficial - Terapia fotodinámica: CBC superficial y nodular - RT: CBC avanzado, alto riesgo quirúrgico o compromiso funcional o estético

5 CARCINOMA BASOCELULAR: PRONÓSTICO Tratados a tiempo, el pronóstico es excelente. El CBC rara vez produce metástasis, es más frecuente que, si no se trata, presente un crecimiento progresivo. Las recidivas ocurren con mayor frecuencia durante los tres primeros años. Tumores persistentes son más difíciles de tratar y presentan mayores tasas de recurrencia.

6 CBC IRRESECABLES O METASTÁSICOS Lesiones irresecables o cirugías mutilantes o no candidatas a RT Metástasis

7 VISMODEGIB: ESTUDIO FASE I Concentración fija independiente de dosis Sin Toxicidad limitante de dosis Dosis diaria de 150 mg/d elegida para posterior desarrollo clínico Tasa de respuesta global: 58% Mediana de duración de respuesta: meses ( meses) Von Hoff N Engl J Med 2009

8 Pacientes incluidos (n=104) CBC ERIVANCE: Estudio Pivotal CBC localmente avanzado* n = 71 CBC metastásico n = 33 Vismodegib oral continuo 150 mg/día Tratamiento hasta Progresión Toxicidad intolerable c Retirada del estudio *CBC localmente avanzado: Inoperable o cirugía inapropiada (CBC 1 cm y: 2 recurrencias tras la cirugía, siendo la resección curativa poco probable y/o gran morbilidad y/o deformidad derivada de la cirugía) O. PRIMARIO: - Tasa de respuesta por comité evaluador independiente (IRF) O. SECUNDARIOS: Tasa de respuesta por el comité investigador (INV) Duración de la respuesta (DoR) Ausencia de CBC residual en la biopsia en pacientes de CBCla Supervivencia libre de progresión (SLP) Supervivencia global (SG) 1. Sekulic A et al. New Engl J Med 2012, 366:

9 Edad ERIVANCE BCC: Características Pacientes Media (SD) Mediana (Rango) Sexo Hombre, n (%) Mujer, n (%) CBCm (n = 33) 61.6 (11.4) 62.0 (38 92) 24 (72.7) 9 (27.3) CBCla* (n = 63) 61.4 (16.9) 62.0 (21 101) 35 (55.6) 28 (44.4) Raza Blanco, n (%) 33 (100) 63 (100) CBCla Inoperable, n (%) Cirugía inapropiada, n (%) Recurrencias múltiples, n (%) Morbilidades/deformidades significantes, n (%) 24 (38.1) 39 (61.9) 16 (25.4) 32 (50.8) * 8 pacientes con CBCla fueron excluídos porque el patólogo del comité independiente no confirmó CBC en la biopsia de screening CBCm = CBC metastásico; CBCla= CBC localmente avanzado; SD, desviación estándar 1. Sekulic A et al. New Engl J Med 2012, 366:

10 CBC ERIVANCE: RESPUESTAS Objetivo primario alcanzado CBCla (n = 63) CBCmtx IRF (1º) INV (2º) IRF (1º) INV (2º) Respondedores, n (%) 27 (42.9) 38 (60.3) 10 (30,3) 15 (45,5) Enfermedad Estable, n (%) 24 (38.1) 15 (23.8) 21 (63,6) 15 (45,5) Progresión, n (%) 8 (12.7) 6 (9.5) 1 (3) 2 (6,1) No evaluable, n (%) 4 (6.3) 4 (6.3) 1 (3) 1 (3) 95% IC para la respuesta objetiva ( ) ( ) ( ) ( ) p-valor < < CI, confidence interval; IRF, independent review; INV, investigator review 1. Sekulic A et al. New Engl J Med 2012, 366:

11 CBC ERIVANCE: BENEFICIO CLÍNICO *Tasa de beneficio clínico= respuesta en cualquier momento (previo o posterior a progresión) + enfermedad estable durante 24 o más semanas, evaluado por un comité independiente CBCm (n=33) CBCla (n=63) Tasa de Beneficio Clínico*, n (%) 25 (76%) 47 (75%) 1. Sekulic A et al. New Engl J Med 2012, 366:

12 CBC ERIVANCE: OBJETIVOS SECUNDARIOS RESULTADO Duración de la Respuesta mediana, meses 95% CI 26 de Noviembre 2010 Cierre de los datos (análisis primario) CBCm (n = 33) (n = 15) CBCla (n = 63) NE (n = 38) 29 de Noviembre de 2012 Cierre de los datos (análisis de los 24-meses) CBCm (n = 33 ) (n = 16) CBCla (n = 63 ) NE (n = 38) Tasa de respuesta, n (%) 15 (45.5) 38 (60.3) 16 (48.5) 38 (60.3) 95% IC Respuesta completa Respuesta parcial Enfermedad estable Progresión de la enfermedad DDR, duración de la respuesta objetiva; NE, no evaluable. 1. Dirix et al. EADV 2013

13 CBC ERIVANCE: SLP

14 CBC ERIVANCE: SG

15 CBC ERIVANCE: AAs más frecuentes AA b Grado NCI CTCAE (N = 104) Total Cualquier AAs, n (%) 104 (100) 9 (8.7) 39 (37.5) 35 (33.7) 13 (12.5) 7 (6.7) Espasmos musculares, n (%) 74 (71.2) 46 (44.2) 22 (21.2) 6 (5.8) 0 (0) 0 (0) Alopecia, n (%) 68 (65.4) 48 (46.2) 20 (19.2) 0 (0) 0 (0) 0 (0) Disgeusia, n (%) 57 (54.8) 31 (29.8) 26 (25.0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) Pérdida de peso, n (%) 54 (51.9) 29 (27.9) 17 (16.3) 8 (7.7) 0 (0) 0 (0) Fatiga, n (%) 45 (43.3) 33 (31.7) 7 (6.7) 4 (3.8) 1 (1.0) 0 (0) Náusea, n (%) 34 (32.7) 25 (24.0) 9 (8.7) 0 (0) 0 (0) 0 (0) Diarrea, n (%) 28 (26.9) 20 (19.2) 5 (4.8) 3 (2.9) 0 (0) 0 (0) Pérdida de apetito, n (%) 28 (26.9) 18 (17.3) 7 (6.7) 3 (2.9) 0 (0) 0 (0) Tos, n (%) 20 (19.2) 16 (15.4) 4 (3.8) 0 (0) 0 (0) 0 (0) Estreñimiento, n (%) 20 (19.2) 14 (13.5) 6 (5.8) 0 (0) 0 (0) 0 (0) Vómitos, n (%) 18 (17.3) 15 (14.4) 3 (2.9) 0 (0) 0 (0) 0 (0) Artralgia, n (%) 17 (16.3) 12 (11.5) 4 (3.8) 1 (1.0) 0 (0) 0 (0) Dolor de cabeza, n (%) 15 (14.4) 12 (11.5) 3 (2.9) 0 (0) 0 (0) 0 (0) Nasofaringitis, n (%) 13 (12.5) 11 (10.6) 2 (1.9) 0 (0) 0 (0) 0 (0) Carcinoma epidermoide, n (%) 12 (11.5) 3 (2.9) 5 (4.8) 3 (2.9) 0 (0) 0 (0) Ageusia, n (%) 12 (11.5) 8 (7.7) 4 (3.8) 0 (0) 0 (0) 0 (0) Hipogeusia, n (%) 11 (10.6) 10 (9.6) 1 (1.0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) a En 10% de los pacientes. b NCI CTCAE, National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version Dirix et al. EADV 2013

16 CBC ERIVANCE: Fallecimientos durante el estudio Pacientes (n=104) Posiblemente relacionados a Vismodegib Fatal events, n (%) 7 (7%) 0 1. Sekulic A et al. New Engl J Med 2012; 366: Sekulic A et al. J Clin Oncol 2012; May 30: a8579

17 CBC: CONCLUSIONES El CBC es el tumor cutáneo más frecuente Raramente metastatiza y su tratamiento es quirúrgico Cuando la cirugía no está indicada se pueden realizar otros ttos: RT, crioterapia, imiquimod, terapia fotodinámica En un pequeño porcentaje de los casos se convierte en irresecable o la resección es inapropiada. En estos casos el tto con Vismodegib ha resultado ser efectivo con tasa respuestas del 60,3% y mediana de SLP de 26,2 meses En los CBC metástasicos también ha mostrado ser efectivo con una tasa respuestas del 48,5% y mediana SLP de 14,8 meses Las toxicidades más frecuentes: espasmos musculares, alopecia, disgeusia, pérdida de peso y astenia. La mayor parte grado Dirix et al. EADV 2013

18 CARCINOMA DE CÉLULAS DE MERKEL

19 CCM: INTRODUCCIÓN Tumor neuroendocrino de la piel, se origina en las células de Merkel (capa basal de la epidermis) Incidencia se ha triplicado en los últimos 20 años Factores riesgo: >50 años, exposición UV, inmunosupresión crónica

20 CCM: INTRODUCCIÓN La mayor parte ptes presentan enfermedad limitada (66%), en el 27% casos mtx ganglionares y 7% debutan con mtx a distancia Localización más frecuente metástasis es ganglionar (60%), seguido de piel (30%), pulmón (23%), SNC (18%) y hueso (15%) Supervivencia a 5 años es del 56-64% enfermedad localizada y del 0-18% en el caso de enfermedad metastásica

21 CCM: PATOGÉNESIS En 2008 se identificó poliomavirus de células de Merkel (MCPyV) factor contribuyente en la patogénesis del CCM. Estudios recientes: método basado PCR detectó Ag MCPyV (LT y ST) en muestras de 60 tumores En los últimos años se ha descrito importancia del sistema inmune en este tipo de tumor (TIL denso: regresión espontánea, reducción de expresión CD69, expresión CD25+ y PD-1). Estudios sugieren que terapias que incrementen la actividad de las células T, bien por inhibición de Treg o bloqueo de PD-1, podrían tener actividad en CCM Feng H et al. Science 2008

22 CCM: NUEVAS IMPLICACIONES TERAPÉUTICAS El CCM expresa altos niveles de survinina, c-kit, receptor tipo 2 somatostatina, CD56 y VEGFR2. PI3K/mTOR y vía hedgehog también están activadas. Se están realizando ensayos clínicos al respecto

23 CCM: ESTADIAJE Lemos et al, 2010

24 CCM: FACTORES PRONÓSTICOS Factores de mal pronóstico: Invasión linfovascular en el tumor primario, estadio avanzado, inmunosupresión TIL, títulos elevados de Ac de MCPyV se asocian con mejores resultados Sobreexpresión VEGFR2 y survinina se asocian con un comportamiento clínico más agresivo

25 CCM: ESTUDIO DE EXTENSIÓN Guías NCCN se recomienda lo clínicamente indicado Versión más reciente sugiere que el PET-TC es de elección y superior a TC y RM Estudios recientes indican que el PET-TC puede modificar el estadio hasta en el 22% de los casos. Más efectivo detectando mtx óseas. No sustituye a la BSGC

26 CCM: TRATAMIENTO ESTADIO I-II Localizados en tronco y EE: Si BSGC negativa y escisión local amplia: RT primario Si no se puede realizar BSGC valorar tto RT ganglionar Localizados cabeza y cuello: riesgo de falso negativo BSGC valorar RT sobre primario y áreas drenaje ganglionar. Miller et al sugieren que RT adyuvante se puede omitir en tumores < 1cm, márgenes amplios, GC negativo y ausencia facts mal ptco (inmunodeficiencia e invasión linfovascular)

27 CCM: TRATAMIENTO ESTADIO III Linfadenectomía ganglionar y RT El uso de QT-RT se debe considerar en CCM de alto riesgo, aunque el beneficio clínico no está claro en ausencia de ensayos prospectivos randomizados. CDDP ó carbo + VP-16 Estudios prospectivos de QT-RT TROG 96:07 ptes alto riesgo reciben QT-RT con carbo-vp16. SLP 65% y SG 76% a 3 años Pulsen et al comparó los resultados de estos ensayos con datos históricos y no se apreció beneficio en supervivencia en análisis multivariante

28 CCM: TRATAMIENTO ESTADIO IV Tto QT, los regimenes utilizados son platinos, antraciclinas, etopósido, ciclofosfamida, vincristina, bleomicina y 5FU solos o en combinación: CDDP ó carboplatino ±VP16, topotecan o CAV No hay estudios randomizados que comparen los distintos esquemas de QT

29 CCM: SEGUIMIENTO Exploración de piel y ganglios cada 3-6 meses durante 2 años y luego cada 6-12 meses Considerar las pruebas de rutina en ptes de alto riesgo Hawryluk et al PET-TC identificó enfermedad en el 42% ptes. Mediana tiempo a recaída 15,3 meses y el 91% ocurrió en los 2 primeros años Con el fin de evitar la radiación innecesaria, FP y FN se están desarrollando nuevos biomarcadores coste-efectivos y seguros (determinar Ac frente AgLT o AgST que se correlacionan con una progresión de la enfermedad) y evaluación de céls tumorales circulantes

30 CCM CONCLUSIONES Tumor cutáneo poco frecuente, agresivo y su incidencia se ha triplicado en los últimos 20 años. Lo más frecuente es que no esté diseminado al diagnóstico, pero la supervivencia a 5 años es del 56-64% Se identificó poliomavirus de células de Merkel (MCPyV) como factor contribuyente en su patogénesis El sistema inmune también parece jugar un papel importante en este tipo de neoplasias Son factores de mal pronóstico: invasión linfovascular, estadío avanzado y estados de inmunodepresión El tto debe ser individualizado para cada paciente El seguimiento debe ser estrecho los 2 primeros años

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