Inmunodeficiencias Primarias Humanas (Cuarta parte)

Transcripción

1 Inmunodeficiencias Primarias Humanas (Cuarta parte) Dr. Juan Rodríguez-Tafur D Prof. Asociado de Inmunología y Farmacología Grupo Latinoamericano de Inmunodeficiencias Primarias Facultad de Medicina Universidad Nacional Mayor de San Marcos Lima (Peru) INMUNODEFICIENCIA COMBINADA SEVERA HERENCIA AUTOSOMICA, LIGADA X, ESPORADICA INICIO AL 6º 6 MES, RARA SOBREVIDA > DEL AÑOA INFECCION RECURRENTES POR VIRUS, BACTERIAS HONGOS Y PROTOZOOS. AUSENCIA COMPLETA DE INMUNUDAD T Y B FALTA DE DIFERENCIAC. DE STEM CELL A T Y B DEFICIT DE DEAMINASA DE ADENOSINA EL DEFECTO ES LA AUSENCIA DEL RECEPTOR GAMMA DE IL-2. 1

2 Inmunodeficiencia Combinada Severa Ligada al X La IDCS-X es una inmunodeficiencia primaria producida por la mutación del gen del receptor gama común de IL2. El gen IL2RGAMMA es un receptor para varias citoquinas. Este gen presenta variantes que al momento alcanzan los 136 tipos. Los pacientes presentan un compromiso profundo del sistema inmunitario con afectación dela inmunidad celular y humoral. El gen ha sido mapeado en la región Xq13.1. IL-21 IL-15 IL-9 IL-7 IL-4 IL-2 subunidad especifica γc maduracion/activacion celular T/B/NK desarrollo celulas NK hematopoyesis desarrollo celulas T diferenciacion celular B homeostasis celular T periferica JAK JAK3 STAT 2 STAT membrana celular 4 4 nucleo 5 gen 6 2

3 Otras moleculas putativas involucradas en T-B+ SCID debido a defectos de la transducción de señales de citoquinas IL-2R IL-4R IL-7R IL-9R IL-15R IL-21R α IL-2 β γ IL-4 IL-7 IL-9 γ α γ γ α IL-15 β γ IL-21 γ JAK1 JAK3 JAK1 JAK3 JAK1 JAK3 JAK1 JAK3 JAK3 JAK1 JAK1 JAK3 T cell homeostasis Terminal B cell maturation T cell development Haematopoiesis NK cell development T/B/NK cells activation David Vetter en su burbuja. Fue el primer niño burbuja ademas del primer intento de terapia por transplante de médula ósea en la Inmunodeficiencia Combinada severa. 3

4 David Vetter en su traje diseñado por la NASA WILCO CONRADI EL PRIMER CASO DE ID COMBINADA SEVERA TRATADO POR GENETERAPIA Ataxia-Telangiectásica HERENCIA AUTOSOMAL RECESIVA. INICIO AL SEGUNDO AÑOA TRANSTORNOS EN EL SNC CAMBIOS PROGEROIDES, DERMATITIS INFECCIONES SINO-PULMONARES RECURRENTES ANORMALIDADES DE INMUNIDAD T Y B DEFICIT SELECTIVO DE Ig A, Ig E EN 80 % DEFECTO EN REPARACION DEL DNA MUEREN POR INFECCION O NEOPLASIAS 4

5 Sindrome de Wiskott-Aldrich DESCRITA POR A. WISKOTT (1937) Y R.A. ALDRICH (1954) ECCEMA, TROMBOCITOPENIA E INFEC. RECURRENTES HERENCIA LIGADA AL X FALLA DEL WASP EN Xp ID CON DERMATITIS TIPO ATOPICA INFECCION PIOGENA RECUR., TROMBOCITOPENIA PLAQUETAS PEQUEÑAS CON GRANULOS ANORM. HIPERCATABOLIA DE Igs, Ig M BAJA, IgA,, E ALTA DEFICIT DE SIALOFORINA, LEUCOSIALINA, CD 43 ASOCIADO A NEOPLASIAS TTO INJERTO DE MEDULA OSEA 5

6 SINDROME DE WISKOTT ALDRICH ECZEMA ATOPICO 6

7 Sindrome de Wiskott-Aldrich Existen una variedad de mutaciones del gen que codifica la WASP habiendose caracterizado en pacientes formas clásicas y atenuadas de la enfermedad. Esta proteína comprende 9 Kb, con 12 exones y tiene 53 Kd. de peso y 502 aa. Esta proteína se expresa en células hematopoieticas. El WASP se une a una GTPasa CDC42Hs en el GTP, pero no en el GDP. Esta proteína juega un rol crítico en la regulación de la reorganización del citoesqueleto así CDC42Hs es necesaria para la polimerización de la actina en las células T durante el contacto con células B presentadoras de antígeno. La perturbación de este proceso puede explicar la respuesta pobre o ausente a antígenos T dependientes. Esta WASP es un factor de transcripción. Sindrome de Nezelof Susceptibilidad a infecciones virales, bacterianas, micóticas y por protozoos. Manifestaciones similares a la ID combinada grave, aunque menos graves. Con agenesia de timo, falla en la diferenciacion linfoide y arquitectura de los ganglios linfoides anormal con ausencia de centros germinales. Inmunodeficiencias de celulas T, con funcion normal de celulas B. 7

8 Enfermedad Granulomatosa Crónica Herencia ligada al x Inicio en los dos primeros años a Dermatitis, adenopatia, hepato-espleno espleno Infecciones por org.. de baja virulencia Neutrofilos fallan en generar 0 2 activado Disminucion del citocromo b 245 Germen persiste en fagocitos (granulomas) Dx con nitroazul de tetrazolio Enfermedad Granulomatosa Ligada al al X Causada por por la la mutación del del gen gen que que codifica la la subunidad beta beta del del citocromo b558. Este citocromo es es un un heterodímero y esta esta en en la la membrana del del leucocito, compuesto por por una una cadena alfa alfa de de kd kd (91phox) y una una cadena beta beta de de Kd. Kd. Este gen gen se se encuentra en en el el brazo corto del del X en en la la region Xp21.1 comprende kb kbtiene exones y aa. aa. Cuando el el fagocito activa la la NADPH oxidasa es es fosforilada y transladada a membrana y se se une une con con el el b558. 8

9 Normal Portador XL- CGD Pobre capacidad para matar bacterias y falla en la reduccion del NBT 9

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11 SD. DE CHEDIAK-HIGASHI HERENCIA AUTOSOMAL RECESIVA, MULTISISTEMICA INFECCIONES BACTERIANAS RECURRENTES HEPATO-ESPLENOMEGALIA ESPLENOMEGALIA ALBINISMO PARCIAL ANORMALIDADES DEL SNC. ALTA INCIDENCIA DE NEOPLASIAS GRANULOS GIGANTES EN NEUTROFILOS 11

12 TRATAMIENTO EN LAS INMUNODEFICIENCIAS --Infusión de de globulinas endovenosas a dosis altas. Agammaglobulinemia ligada al al X. X. --Transplante de de médula ósea. SCID.. --Geneterapia. Terapia de de reemplazo enzimático Deficiencia de de ADA. Dr. Culver Chelsea Chelsea Dr Rodriguez la primera Tafur niña tratada con exito con geneterapia por el Dr. Culver para su inmunodeficiencia por falla de la enzima Adenosina deaminasa de linfocitos. 12