Utilidad del rastreo corporal total con Tc 99m Sestamibi en el seguimiento del cáncer diferenciado de tiroides.

Transcripción

1 Revista rgentina de Endocrinología y Metabolismo Copyright 2006 por la Sociedad rgentina de Endocrinología y Metabolismo TRJO ORIGINL Utilidad del rastreo corporal total con Tc 99m Sestamibi en el seguimiento del cáncer diferenciado de tiroides. Usefulness of 99m Tc-Sestamibi whole body scan in the follow-up of differentiated thryroid cancer. * Pastore, F..; * Fernández, C.; * Ríos, V.; ** Funes Lorea,.; ** Volpe,.; *** López, S. * Servicio de Medicina Nuclear, ** Unidad Endocrinología, *** Laboratorio de ioquímica. H.I.G.. Eva Perón, Provincia de uenos ires, República rgentina. Resumen Si bien el radioiodo es y ha sido el radioisótopo de uso más difundido en el seguimiento del cáncer diferenciado de tiroides (CaDT) otros radiotrazadores como el Tc 99m Sestamibi (RCTM) han sido incorporados como métodos auxiliares en el seguimiento CaDT. Nuestro objetivo fue evaluar la utilidad diagnóstica del rastreo corporal con RCTM en el seguimiento alejado del CaDT. Fueron estudiados en forma prospectiva con RCTM 32 pacientes de 45 ± 12,6 años, 26 mujeres (81%), 2 pacientes con carcinoma folicular y 30 pacientes con carcinoma papilar. El tiempo de seguimiento desde la tiroidectomía hasta el RCTM fue de 4,6 ± 4,9 años (rango, 7 meses - 22 años). Se evaluaron: sensibilidad (S), especificidad (E), valor predictivo positivo (VPP), valor predictivo negativo (VPN) y exactitud (Ex). Para el análisis de concordancia se utilizó el tanto por ciento de acuerdo y el estadístico kappa (κ), comparando el RCTM con el rastreo con Iodo 131 (RCTI). El método patrón para indicar persistencia de enfermedad fue el dosaje de tiroglobulina sérica (Tg) por ICM, con punto de corte de 2 ng/ml off T4 y > 0,2 ng/ml on T4. En 3 pacientes con anticuerpos anti Tg positivos se consideró al RCTI y otros métodos complementarios (Ecografía, TC) como patrón. Los valores para el RCTM fueron S: 29% (26-32), E: 93% (89-96), VPP: 83% (74-91), VPN: 53% (51-55) y Ex: 59% (57-61). Para el RCTI fueron 31% (27-34), 100% (96-100), 100% (90-100), 56% (53-58) y 63% (61-65), respectivamente. El porcentaje de acuerdo entre ambos radiotrazadores fue de 76,6 % y el índice de concordancia κ 0,2 (-0,19-0,63). Concluimos que indicadores estadísticos similares del RCTM respecto de RCTI avalan al primero como método alternativo, a la vez que una regular concordancia entre ambos denota la información aditiva que brinda el RCTM en el seguimiento del CaDT. (Rev rgent Endocrinol Metab 43: , 2006) Dirección Postal: Francisco lberto Pastore, Cerro de Pasco CP Olivos. Pcia. de uenos ires. fpastore@intramed.net Palabras clave: Tc 99m Sestamibi. Rastreo corporal total. Cáncer de tiroides. Key words: 99m Tc Sestamibi. Whole body scan. Thyroid cancer. Recibido: probado:

2 188 TC 99M SESTMII - CÁNCER DIFERENCIDO DE TIROIDES REM 2006 bstract lthough radioiodine is and had been the more common used radioisotope in the follow-up of differentiated thyroid cancer (DTC), other radioisotopes, such as 99m Tc sestamibi (MII), had been incorporated as auxiliary methods. Our objective was to assess the diagnostic usefulness of MII in the long term follow-up of DTC. Thirty-two patients (26 (81%) female), mean age 45 ± 12.6 years, 2 with follicular carcinoma, and 30 with papilar carcinoma, were prospectively studied with MII. Mean time of follow-up from thyroidectomy to MII was 4.6 ± 4.9 ys. (range, 7 months to 22 y). Sensitivity (Sens), specificity (Spec), positive predictive value (PPV), negative predictive value (NPV), and accuracy () was evaluated. We assessed agreement for MII and 131 I, by means of percent agreement and Cohen s kappa (κ) statistic. The gold standard method to indicate persistent disease was serum thyroglobulin (Tg) measurement by ICM, with cut-off level of 2 ng/ml off T4, and > 0.2 ng/ml on T4. In 3 patients with positive anti-tg antibodies, 131 I scan and other auxiliary methods (Ultrasound, CT scan) were considered as gold standard. For MII the values of Sens, Spec, PPV, NPP, and were 29% (26-32), 93% (89-96), 83% (74-91), 53% (51-55), and 59% (57-61), respectively. For 131 I were 31% (27-34), 100% (96-100), 100% (90-100), 56% (53-58), and 63% (61-65), respectively. The percent agreement between both radiopharmaceuticals was 76.6%, and κ was 0.2 ( ). Similar statistical indicators for MII and 131 I warrant the use of the former as alternative method. t the same time, a fair agreement between both radiopharmaceuticals demonstrates the additive information offered by MII in the follow-up of DTC. (Rev rgent Endocrinol Metab 43: , 2006) Introducción El radioiodo ha sido el radioisótopo de uso tradicional en el tratamiento complementario del cáncer diferenciado de tiroides, así como en el seguimiento y detección de recidivas 1,2. Con el transcurso de los años se han incorporado otros radiotrazadores como el talio 201, el Tc 99m Sestamibi y más recientemente la fluorodesoxiglucosa con el uso de la Tomografía por Emisión de Positrones (P.E.T.). Esta última metodología es de uso limitado en nuestro país por razones de costos y disponibilidad. En relación al talio 201, producto de ciclotrón, es en la actualidad de costo superior y de disponibilidad menor respecto del Tc 99m Sestamibi. El rastreo corporal Tc 99m Sestamibi. (RCTM) se ha propuesto como de uso alternativo al rastreo con radioiodo (RCTI) 3 cuando este resulta negativo, con dosaje de tiroglobulina sérica (Tg) elevada. Esta última es considerada un marcador altamente sensible de persistencia de enfermedad tumoral tiroidea, en el seguimiento luego de la tiroidectomía total seguida de ablación del tejido remanente 4 con iodo 131. demás, la constatación del fenómeno de atontamiento del tejido tiroideo, es decir, la disminución o ausencia de captación de dosis terapéuticas de radioiodo por el uso previo de dosis diagnósticas, hace razonable continuar la investigación comparativa de trazadores como el Tc 99m Sestamibi, cuyo uso no conlleva el riesgo de inducir atontamiento. Objetivo La presente investigación se propuso evaluar en forma comparativa el uso del rastreo corporal total con Tc 99m Sestamibi con el método de uso tradicional (RCTI), en el seguimiento alejado de los pacientes con cáncer diferenciado de tiroides (CDT) que fueron sometidos a tiroidectomía total. Material y Métodos Se incluyeron en forma prospectiva 32 pacientes con CDT, 30 papilares y 2 foliculares, los cuales estaban en seguimiento posterior a tiroidectomía total y tratamiento con dosis ablativas de radioiodo. Tres

3 PSTORE, F.. Y COL. 189 (3) pacientes no fueron ablacionados por considerarse de riesgo bajo y con RCTI negativo luego de la cirugía. La edad promedio fue de 45 ± 12,6 años y el 81% fueron mujeres (26 pacientes). El tiempo transcurrido desde la intervención quirúrgica fue de 4,6 años, (rango, 7 meses - 22 años). El RCTM se realizó mediante el uso de una Cámara Gamma Spect General Electric Starcam 4000i. Se efectuó barrido corporal total con imágenes tipo spots, obtenidas en matriz de 128 x 128 pixeles, cuentas por imagen utilizando un colimador de propósitos generales. En el caso del RCTI, en 18 pacientes el rastreo se realizó en forma contemporánea al RCTM, utilizando colimador de alta energía, con imágenes obtenidas en matriz de 128 x 128 pixeles, cuentas o 15 minutos por imagen. En 12 pacientes el RCTI no fue contemporáneo al RCTM, sino realizado a más de 2 meses del RCTM. Sin embargo estos pacientes tenían al menos los dos últimos rastreos con radioiodo negativos y, a los fines de la comparación, fueron considerados como RCTI negativos. Sólo 2 pacientes no tuvieron RCTI y si con Tc 99m Sestamibi. Los dosajes séricos de tirotrofina (TSH), tiroglobulina (Tg) y anticuerpos antitiroglobulina (Tg) fueron realizados por ICM (INMULITE DPC), a excepción de dos pacientes de derivación externa los cuales tenían dosaje de Tg por el método de aglutinación de partículas. nálisis Estadístico Se evaluó la sensibilidad (S), especificidad (E), valor predictivo positivo y negativo (VPP) (VPN) y exactitud (Ex) para el RCTM y el RCTI. Los valores se expresan en porcentajes con sus respectivos intervalos de confianza del 95 por ciento. El método patrón para indicar persistencia de enfermedad fue el dosaje de tiroglobulina sérica (Tg) con punto de corte 2 ng/ml off T4 o > 0,2 ng/ml on T4 por ICM. En el caso de 3 pacientes con anticuerpos anti-tg positivos se consideró al RCTI y otros métodos complementarios (ecografía, TC) como patrón. Para el análisis de concordancia se utilizó el tanto por ciento de acuerdo y el estadístico kappa (κ) de Cohen, comparando el RCTM con el RCTI. El estadístico κ establece la relación entre el tanto por ciento de acuerdo observado y el acuerdo perfecto (κ = 1) ajustado por el tanto por ciento de acuerdo esperado por azar 5. κ = P o - P e P o = Proporción observada (% de acuerdo) 1 - P e P e = Proporción esperada Los valores de κ se clasificaron de la siguiente manera: 0,2 acuerdo pobre, 0,21-0,40 acuerdo regular, 0,41-0,60 acuerdo moderado, 0,61-0,8 acuerdo bueno, 0,81-1 acuerdo excelente. El Software utilizado fue Epidat versión 3.0. Resultados La tabla I muestra el listado de pacientes y los resultados de los estudios. En la tabla II se observan los valores TSH, Tg y Tg cuando fue realizado el rastreo con Tc 99m Sestamibi. En la tabla III se detallan los valores de S, E, VPP, VPN y Ex para los rastreos con Sestamibi y radioiodo. En cuanto al acuerdo, 2 pacientes tuvieron ambos estudios positivos y 21 pacientes los 2 estudios negativos, 4 pacientes fueron positivos en el RCTM y negativos en el RCTI, por último, 3 pacientes fueron positivos en el RCTI y negativos en el RCTM. El porcentaje de acuerdo entre ambos métodos fue de 76,6% y el índice de concordancia κ 0,2 (-0,19-0,63). En relación a los pacientes positivos en el RCTM y negativos en el RCTI, uno fue positivo para ganglios de la cadena cervical (pte Nº 4), otro fue positivo en el lecho glandular tiroideo (pte Nº 10), ambos tuvieron confirmación diagnóstica con la anatomía patológica, siendo el paciente Nº 10 portador de carcinoma papilar en su variante de células altas. Otro paciente, (pte Nº 12), fue positivo por captación nodular patológica en pulmón que no pudo correlacionarse con el uso de otros estudios diagnósticos y/o anatomía patológica ya que dejó de concurrir al seguimiento. Finalmente, otra paciente (Nº 17) evidenció captación patológica de Tc99m Sestamibi en lecho tiroideo; en el tiempo del RCTM tenía Tg 0,68 ng/ml y TSH 0,01 µu/l., luego de reducir la dosis de levotiroxina a 50 µg (media dosis), elevó el valor de Tg a 5,6 ng/ml con TSH de 7,18 µu/l.

4 190 TC 99M SESTMII - CÁNCER DIFERENCIDO DE TIROIDES REM 2006 Tabla I. Características de los pacientes y resultados de los rastreos. PCIENTE EDD ESTDIO TPO. SEG. RCTI RCTM DOSIS-c IV c 45 VP FN I 49 FN FN I 15 VN VN I 39 FN VP I 19 VP VP I 7 VP FN I 44 VN VN I 33 VN VN III 24 FN FN IV c 143 FN VP I 44 FN FN I 266 VN FP III 15 VN VN III 120 FN FN I 16 VN VN I 13 VP FN III 58 FN VP I 8 VN VN I 13 VN VN I 29 VN VN I 76 VN VN III 22 VN VN III 16 VN VN III 21 FN FN I 24 VP VP I 26 VN VN I 47 FN FN IVb 39 FN FN I 172 FN I 179 FN FN, I 39 VN I 29 VN VN 200 Dosis-c: Dosis acumulada; FN: Falso negativo; FP: Falso positivo; VN: Verdadero negativo; VP: Verdadero positivo; RCTI: Rastreo corporal total con iodo; RCTM: Rastreo corporal total con MII TPO. SEG.: Tiempo de seguimiento postiroidectomía (en meses). Los pacientes 29 y 31 no tuvieron RCTI. En las figuras 1 a 4 se ilustran los 4 diferentes patrones resultantes de los rastreos con ambos radiotrazadores. Discusión El iodo 131 se ha utilizado desde mucho tiempo atrás en el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad tiroidea 6. Sin embargo, se conoce que la captación de iodo por el tejido tiroideo tumoral se encuentra disminuida, siendo indetectable en un tercio de estos pacientes; además, la organificación del iodo es defectuosa, resultando en una menor vida media biológica 7. Esta situación, ha hecho necesario la utilización de otros radiotrazadores, en particular cuando el dosaje tiroglobulina sérica evidencia valores detectables y el rastreo con iodo resulta negativo. En este trabajo, nos propusimos evaluar la utili-

5 PSTORE, F.. Y COL. 191 Tabla II. Dosajes de nticuerpos antiroglobulina (Tg), tiroglobulina (Tg) y tirotrofina (TSH) y clasificación del paciente en relación al barrido con Tc 99m Sestamibi (RCTM). PCIENTE Tg Tg TSH RCTM 1 N FN 2 N 2,4 0,26 FN 3 N 1,8 100 VN 4 N VP 5 N 10,4 100 VP 6 N 2,1 68 FN 7 N 0,2 0,2 VN 8 N 0,2 0,37 VN 9 N 10,2 77 FN 10 N 2,1 5 VP 11 N 2 0,73 FN 12 N 0.7 2,4 FP 13 N 0,6 100 VN 14 N 2,5 2,7 FN 15 N 0,2 75 VN 16 N 2,8 65 FN 17 N 0,68 0,01 VP 18 1/400 0,3 150 VN 19 N 0, VN 20 1/ VN 21 N 0,2 0,05 VN 22 N 0, VN 23 N 0,32 88 VN 24 N 4,2 53 FN 25 N 3,7 195 VP 26 N 0,2 0,16 VN 27 N FN 28 N 14,6 99 FN 29 N 1,6 0,35 FN 30 N 0,49 0,3 FN, 31 N 0,2 0,08 VN ,7 0,02 VN Los valores de Tg se expresan como negativos (N) si el resultado era inferior al límite de normalidad (VN < 40 UI/ml). Los ptes. Nº 18 y 20 tenían dosajes realizados en otros centros por el método de aglutinación de partículas (VN < 1/100), ambos pacientes tenían TC toráxica y ecografía de cuello normales. Los valores TSH se expresan en µui/ml (VN 0,4-4), y los de Tg en ng/ml. Tabla III. Valores de S, E, VPP, VPN y Ex para los rastreos con Sestamibi (RCTM) y radioiodo (RCTI) expresados en porcentaje con sus respectivos intervalos de confianza del 95%. Método n S E VPP VPN Ex RCTM 32 29% 93% 83% 53% 59% (26-32) (89-96) (74-91) (51-55) (57-61) RCTI 30 31% 100% 100% 56% 63% (27-34) (96-100) (90-100) (53-58) (61-65) dad del rastreo con Tc 99m Sestamibi como método alternativo. Los valores de sensibilidad hallados resultaron bajos para ambos métodos y están por debajo de los resultados obtenidos por otros grupos 3. Entendemos que ha influido en los resultados las características de la muestra en estudio, todos pacientes en seguimiento alejado después de la cirugía, ablacionados la mayoría de ellos y con al menos dos dosis terapéuticas en el 48,6% de los casos, implicando esta situación bajo monto de tejido tiroideo remanente y con cierto grado de desdiferenciación. Por otra parte, el punto de corte del valor de la tiroglobulina utilizado, para indicar persistencia o recidiva de la enfermedad, podría hacer diferir los resultados entre las diferentes series publicadas 8,9,10. El porcentaje de acuerdo hallado (76%) está apenas por encima del acuerdo esperado (70%), este indicador adolece del defecto de no ponderar el acuerdo debido al azar. El valor de κ resultó bajo con un intervalo de confianza amplio en relación a una muestra pequeña, rondando el 0, lo que implica un grado de acuerdo que podría atribuirse al azar. Esta situación la interpretamos como debida a información disímil y no superpuesta que aportan ambos estudios en el seguimiento del CDT. Esto se debería al distinto mecanismo de incorporación que cada radiotrazador tiene en el tejido tiroideo. El radioiodo utiliza el transportador sodio-iodo (NIS), en tanto que el mecanismo de incorporación en el caso del Tc99m Sestamibi se debería a difusión pasiva en relación a diferencias de gradiente y atracción electrostática entre su carga positiva y la carga negativa de la mitocondria, ubicándose finalmente dentro de esta organela en el espacio intracelular 11.

6 192 TC 99M SESTMII - CÁNCER DIFERENCIDO DE TIROIDES REM 2006 Figura 1. mbos radiotrazadores resultaron positivos para restos en el cuello a nivel del lecho tiroideo ( y ). Este patrón se presentó en 2 pacientes. C Figura 2. Este paciente resultó negativo con radioiodo () y positivo con Tc99m Sestamibi (). Este patrón se observó en 4 pacientes. Figura 3. Paciente en su primer control postablación a los 7 meses de la cirugía. El estudio con radioiodo evidencia restos en el cuello con efecto estrella (). El estudio con Tc99m Sestamibi resultó negativo (). Se le realizaron además imágenes con Tc99m pertecneciato libre que resultaron positivas, al igual que con el radioiodo (C). Este patrón se presentó en 3 pacientes. Figura 4. mbos radiotrazadores resultaron negativos para restos en el cuello. Este patrón se presentó en 21 pacientes. Una publicación de aparición reciente en nuestro medio jerarquiza el uso del 99m Tc pertecneciato para la investigación de la existencia de tejido tiroideo preablación o en el seguimiento del CDT antes del uso de dosis terapéuticas de radio-iodo 12. Sus ventajas están vinculadas a representar una opción costo-económica, con baja radiación por su corta vida media, menor posibilidad de inducción de atontamiento tiroideo y emisión gamma propicia para la adquisición de imágenes. Sin embargo, su rol podría ser semejante al iodo 131 debido a un mecanismo común de incorporación al tejido tiroideo mediante el uso de la bomba de ioduro, con la diferencia que luego no se organifica (Fig. 3). El Tc 99m Sestamibi tendría un rol complementario ya que como hemos señalado su incorporación al tejido tiroideo obedece a un mecanismo diferente. En la actualidad el Tc 99m Sestamibi se encuentra a disposición de la mayoría de los Servicios de Medicina Nuclear y presenta las ventajas de no requerir suspensión de la opoterapia previa a su utilización y no inducir atontamiento del tejido tiroideo en el caso de requerir el paciente dosis de tratamiento de iodo 131 luego del estudio diagnóstico.

7 PSTORE, F.. Y COL. 193 Limitaciones del trabajo El tratamiento estadístico de los datos hizo necesario establecer un punto de corte arbitrario de Tg sérica utilizado como indicador de recidiva o persistencia de enfermedad. En este sentido, el hecho de utilizar un valor bajo de Tg exigió del método diagnóstico (RCTM) la detección de bajo monto de tejido tiroideo y de allí la probabilidad de tener un mayor número de falsos negativos y baja sensibilidad. No obstante lo expuesto, debe destacarse que sobre un total de 12 pacientes clasificados como falsos negativos en el RCTM, sólo 2 tenían valores de Tg por encima de 10 ng/ml. Otra limitación que queremos señalar es que debido al número limitado de pacientes, dado que fueron incorporados en un solo centro, y la heterogeneidad en el tiempo de seguimiento del grupo, se hace difícil la extrapolación de las conclusiones a la totalidad de los pacientes con cáncer diferenciado de tiroides. Conclusiones Los valores que expresan los indicadores estadísticos fueron similares con ambos radiotrazadores utilizados, avalando de esta manera al rastreo con Tc 99m Sestamibi como una opción alternativa. Por otra parte, una mala concordancia hallada entre ambos métodos, expresa la información aditiva que brinda el RCTM en el seguimiento del cáncer diferenciado de tiroides Por estas razones, a pesar de las limitaciones referidas, en nuestra opinión el papel del RCTM está vigente en la actualidad y debe considerarse alternativo al método tradicional. ibliografía 1. Wilson, M.. Thyroid and Thyroid Therapy. Textbook of Nuclear Medicine. Lippincott-Raven: Philadelphia: 1998; Sherman, S.I. Thyroid carcinoma. Lancet 2003; 361: Reynolds, J.C.; Robbins, J. The Changing Role of Radioiodine in the Management of Differentiated Thyroid Cancer. Sem Nuc Med 1997; XXVII Nº 2 (pril): Demers, L.M.; Spencer, C.. Published Guidelines Laboratory Support for the diagnosis and monitoring of Thyroid Disease. The National cademy of Clinical iochemistry. Laboratory Medicine Practice Guidelines. 2002: Roselló Urgell, J. Métodos de evaluación diagnóstica. En: Candell Riera J, Ortega lcalde D. (Ed). Cardiología Nuclear. Ediciones Doyma: arcelona.1991; Degrossi, O.J.; Niepomniszcze, H. Consideraciones sobre el tratamiento y seguimiento del carcinoma diferenciado de tiroides. Rev rgent Endocrinol Metab 1999; 36: Woodrum, D.; Gauger, P.G. Role of 131Iodo Treatment of Well Differentiated Thyroid Cancer. J. Surg. Oncol. 2005;89: Klain, M. y col. Radioiodine therapy for papillary and follicular thyroid carcinoma. Eur J Nucl Med 2002; 29 Supp 2: S 479-S Schlumberger, M. y col. Follow-up and management of differentiated Thyroid carcinoma: a European perspective in clinical practice. Eu J End 2004; 151: Fadel,.M. Niveles de corte de tiroglobulina (Tg) en el seguimiento del carcinoma diferenciado de tiroides (CaDT), correlación con barridos corporales de I 131 (CT I-131). Rev rgent Endocrinol Metab 2001; Supl 38: Goldsmith, S.J. Radionuclide Therapy: Hyperthyroidism and Thyroid Cancer. Clinical Nuclear Medicine 1997; pril 1-4: García del Río, H.; Degrossi, O.J. y col. La administración a ciegas de radioyodo para ablación o con fines terapéuticos en el carcinoma diferenciado de tiroides (CDT) puede ser evitada. Rev rgent Endocrinol Metab 2004; 41: N 2: