Clofarabina. Dr. Joaquín Inaty Lamillo Hematología

Transcripción

1 Clofarabina Dr. Joaquín Inaty Lamillo Hematología

2 SOCIEDAD VEEZOLAA DE HEMATOLOGÍA EDUCACIÓ MÉDICA COTÍUA DECLARACIÓ DE POTECIALES COFLICTOS DE ITERESES Conferencia: ombre del Conferencista: Clofarabina en abstracts Joaquín Inaty Lamillo ITEMS Acciones Sueldo / Honorarios profesionales Consultorías o asesorías Fondos para investigación Becas Testimonios Comité de Ética Invitación a eventos nacionales/internacionales OMBRE DE CASA COMERCIAL O APLICA O APLICA O APLICA O APLICA O APLICA O APLICA O APLICA O APLICA Con el objeto de asegurar un adecuado balance, independencia, objetividad y rigor científico en todas las actividades de educación continua de la SVH, los conferencistas deberán declarar a la audiencia si han sido beneficiarios de recursos financieros de empresas fabricantes o proveedoras de medicamentos, reactivos o material relacionado con su conferencia durante los últimos 12 meses. La intención de esta declaración es permitir a la audiencia determinar bajo su propio criterio si la información presentada pudiera estar influenciada por las relaciones o compromisos del expositor.

3 Estructura de la Clofarabina Análogo de purina de 2 a generación Derivado halogenado de la adenosina H 2 H 2 H 2 H 2 C l F C l H O O H O O H O O H O H O O F H O H O H O H O desoxiadenosina Cladribina (Leustatin ) Fludarabina (Fludara ) Clofarabina (Clolar ) Montgomery, J. Med. Chem. 1992,35:

4 Conserva adenina 2 halogenada Unión glicosílica

5 Clofarabina Sintetizado finales 1980 Aprobado FDA 2004 Pediatría LLA recaída/refractaria Adultos: Eficacia en LMA y SMD solo o en combinación Leukemia and Lymphoma 2007;48(10):

6 MECAISMO DE ACCIÓ Grupo dtp Incorporación incorporation AD P P P Clofarabina Polimerasa a, ε Inhibición Inhibition de la of síntesis y DA reparación synthesis/ del AD 5 T dck Clofarabina Transportador Liberación Citocromo C Clofarabina Muerte celular Parker, Cancer Res 1991, 51: Xie y Plunkett, Cancer Res 1996;56: Genini, Blood 2000, 96:

7 Clofarabina Estas pequeñas modificaciones químicas en la estructura resultan en: Alta afinidad por la deoxycitidina kinasa Modulación bioquímica para aumentar eficacia Ara-C Prolonga la retención de Clofarabina en blastos leucémicos Combinaciones complementan y potencian la actividad de la Clofarabina Liberación de citocromo C y puede complementar la inducción apoptótica mediante otros agentes Blood 2006;108:45-51 Annals of Hematology 2011;90: Blood 2005;126:2892

8 Clofarabina En combinación. iños LLA recaída/refractaria Sola o en combinación baja dosis Ara-C. Tercera edad. LMA recaída/refractaria LMA/SMD fracasado a hipometilantes Combinaciones para Leucemia Aguda

9 BJH 2009;147: pacientes: 18 masc y 7 fem Edad promedio 8 años (1-15) Tratamiento por 5 días consecutivos Clofarabina 40 mg/m 2 Ciclofosfamida 400 mg/m 2 Etopósido 150 mg/m 2 Respuesta a TMO RC 52% RP 4% Resp. Global 56% Sobrevida global por respuesta al tto. Sobrevida global por inmunofenotipo

10 Varios centros 23 pacientes: LLA-B: 18, LLA-T: 4 y mixta (T/mieloide): 1 Edad media de 6 años (0-16 años) Citogenética adversa: Ph+: 1 y MLL: 5 Tratamientos previos 2 10 pacientes y HSCT previo: 5 pacientes eutropenia febril: 65% Respuesta Global 61% RC 52% RP 9% BJH 2011;154: Agente único en 5 pacientes: Clofarabina: 52 mg/m 2 max por 5 dias Combinación (18 pacientes): por 5 dias Clofarabina: 40 mg/m 2 mas Ciclofosfamida 300 a 400 m g/m 2 ó Etoposido 100 a 200 mg/m 2 Infantes: Clofarabina 1,33 mg/kg; Ciclofosfamida 13.3 mg/kg; Etopósido 5 mg/kg 18 pacientes recibieron 1 ciclo 4 pacientes 2 ciclos y 1 paciente 3 ciclos

11 326 pacientes 55 años LMA refractaria/recaída Tratamiento por 5 dias Clofarabina más Citarabina vs Placebo más Citarabina Clofarabina 40 mg/m 2 /día Citarabina 1 g/m 2 /día JCO 2012 eutropenia febril C+C: 47% P+C: 35%

12 Blood 2008;112: Estudio aleatorio: Agente único inducción y consolidación o en combinacion 70 pacientes LMA y SMD Alto Riesgo. Edad media 70 años (60-83) Inducción Clofarabina 40 mg/m 2 /día 1 al 5 Citarabina 30 mg/m 2 /día, VSC, 1 al 14 Re inducción: enfermedad estable, RP, mejoría hematológica Consolidación: cada 4-7 semanas. Hasta 12 ciclos Clofarabina 30 mg/m 2. Días 1 al 3 Citarabina: 20 mg/m 2. Días 1 al 7 RC Clof: 31% C+C: 63% Muerte inducción: C: 31% - C+C:19% Sobrevida Global Sobrevida libre de eventos

13 Clinical Lymphoma, Myeloma and Leukemia 2015;15: /22 masc. Edad media 57 años (25-69). LMA 18 y LLA 4 Clofarabina 20 o 25 mg/m 2 días 2 al 5 Etoposido 100 mg/m 2 días 1 al 5 Mitoxantrone 8 mg/m 2 días 1 al 3 SG media 167 días (22-1,327) RC y RCp 525 días LLA 139 días LMA Mielosupresión grado 3-4 todos los pacientes Sobrevida global Sobrevida libre de enfermedad

14 ovember 2011 a April 2017 Inducción hasta 3 ciclos Consolidación hasta 12 ciclos Ciclos cada 4 a 8 semanas

15 Clofarabina LMA novo agente único vs DA Consolidación LMA en primera remisión Combinación con Mitoxantrone en LA recaída/refractaria CIR en LMA previo a HSCT alogénico

16 Aleatorio, fase III. 727 pacientes. Edad media 68 años (60-86). Masc 57% Inducción y Consolidación: Clofarabina vs Daunorubicina + Ara-C Clofarabina Inducción: 30 mg/m 2 x 5 días. Reinducción: 20 mg/m 2 Consolidación 2 ciclos Daunorubicina más Arac-C Induc Dauno 60 mg /m 2 días Ara-C 100 mg/m 2 días 1-7 x 1 a 2 ciclos Consolidación 2 ciclos: Ara-C: 1,5 g/m 2, c/12 horas, días 1-6 (60 a 69 a) Igual dosis pero diario en 70 años o más. Pacientes con donantes Trasplante post inducción Recibieron Consolidación Aleatorizados a: Mantenimiento: Decitabina 20 mg/m 2 x 3 días, mensual por 1 año vs. Observación

17 A pesar de la RC similar, la SG con Clofarabina agente único, es inferior al estándar DA RC: 43.8% vs 42.8% p=0.89 Mortalidad 30 dias: 8,5% vs 7.9%

18 713 pacientes. Edad años. LMA novo. Objetivo: Sobrevida libre recaída Inducción Daunorubicina 60 mg/m 2 días 1 al 3 y 35 mg/m 2 días 8 al 9 Citarabina 500 mg/m 2 IC días 1 al 3 y 1,5 g/m 2 /12 horas días 8 al 10 G-CSF o RC o RP: Idarubicina más altas dosis de Ara-C En RC o RP elegibles para trasplante alogénico o aleatorizados para Consolidación Citarabina: 3 g/m 2 cada 12 horas, días 1,3 y 5 G-CSF ò Clofarabina: 30 mg/m 2 días 2 al 6 mas Ara-C: 1 g/m 2 /12 horas, días 1 al 5 G-CSF

19 Media seguimiento de 37.4 meses Sobrevida Libre de Recaída: 51,2% Clofarabina más dosis intermedia Ara-C 30,5% en el grupo de altas dosis de Ara-C A los 2 años, Sobrevida Global: 68,1% en Clofarabina más intermedia Ara-C 49,8% en el grupo altas dosis de Ara-C Clofarabina puede llegar a ser un nuevo estándar para terapia post remisión en pacientes jóvenes con LMA que no pueden ir a trasplante alogénico

20 Prospectivo, multicéntrico, no aleatorizado, abierto. Objetivo: Determinar la máxima dosis tolerable y respuesta global de Clofarabina más Mitoxantrone en LA en recaída/refractaria 15 pacientes. Edad media 16 años (8 meses-23 años). 9 LLA, 5 LMA. 1 LH. Inducción (dosis escaladas cada 3 pacientes): 1 a 3 ciclos Clofarabina dosis 20, 30, 35 y 40 mg/m 2 /días 1 al 5 Mitoxantrone 12 mg/m2 dia, 3 al 6 Dexrazoxane Ciclos adicionales dependiendo de la respuesta y exposición antraciclinas RC en 86% después del primer ciclo. De estos 92% alcanzaron ERM (<0,1%) 11/12 en RC recibieron alogénico HSCT y continúan remisión 224 días (31-593) Toxicidad grado III/IV en Clofarabina 40 mg/m 2 : 1 hepática y 1 mielosupresión

21 La combinación Clofarabina-Mitoxantrone, como reinducción en LA, para ser segura y bien tolerada en niños, adolescentes y adultos jóvenes.

22 170 pacientes. Edad media 58 años. Masculino 61%. LMA/SMD LMA 86% en 1RC 79% Regimen Condicionamiento de Intensidad Reducida: Busulfan 3,2 mg/kg x 2 días + ATG 2,5 mg/kg/día x 2 con Fludarabina 30 mg/m 2 /día o Clofarabina 30 mg/m2/dia Grupo FB2A2 más LMA (86% vs. 62%) y mas pacientes en 1RC (79% vs. 64%) CloB2A2 trasplantados mas recientes A los dos años: Sobrevida global: FB2A2 59% vs. CloB2A2 77% Sobrevida libre de leucemia: FB2A2 52,7% vs. CloB2A2 60.4% (p=0.23) Considerando solo LMA A los dos años: SG FB2A2 58,1% vs 80,2% SLL FB2A2 53,6% vs 79,6% Estudio prospectivo permitió un estudio aleatorio fase 3

23 Conclusión La Clofarabina usada en combinación con otros agentes antineoplásicos es una alternativa para pacientes con LMA recaída/refractaria. En SMD que han fracasado a hipometilantes. En consolidación para LMA no candidatos a trasplante alogénico. Parece proveer más sobrevida en regímenes de condicionamiento de intensidad reducida. Mejores resultados obtenidos en combinación, en niños con LLA recaída/refractaria

24 GRACIAS

25 Induction therapy consisted of clofarabine 15 mg/m 2 IV daily for 5 days (days 1-5) and cytarabine 20 mg SC twice daily for 7 days (days 1-7). Responding patients proceeded with consolidation therapy with clofarabine 15 mg/m 2 IV daily for 3 days (days 1-3) and cytarabine 20 mg SC twice daily for 5 days (days 1-5) every 4 weeks for a maximum of 12 cycles. Overall survival (OS) was defined as the time between the date of the first dose of clofarabine and the date of death from any cause. Conclusion: The combination of clofarabine and low-dose cytarabine has an ORR of 48% in patients with MDS who failed prior therapy with HMA. The study continues to accrue, and updated results with longer follow up will be presented at the meeting.