Tratamiento Antipsicótico

Transcripción

1 Tratamiento Antipsicótico Prof. Julio Bobes Aspectos clave del tratamiento Selección del antipsicótico apropiado según el perfil del paciente + Manejo terapéutico adecuado + Tolerabilidad a largo plazo BUEN RESULTADO TERAPÉUTICO 1

2 Tratamiento Tratamientos biológicos Fármacos antipsicóticos Otros fármacos Terapia electroconvulsiva (TEC) Estimulación magnética transcraneal (EMTC) Tratamiento Tratamiento psicosocial Cognitivo Orientado a la adherencia Actividades básicas de la vida diaria Dirigido a modificar el estilo de vida ETAC (cuidados intensivos) 2

3 Tratamiento Biológicos Históricos: Choques de Insulina (Cura de Sakel) Psicocirugía Medicamentos: Reserpina, opiáceos, etc. Actuales: Medicamentos: Neurolépticos y nuevos Antipsicóticos. Otros (TEC, Estimulación Magnética Transcraneal, etc.). Fármacos Antipsicóticos Típicos, neurolépticos (NLPs) Antagonismo de los receptores D2 Unión duradera al receptor D2 3

4 APS típicos (comercializados en España) Fenotiacinas: Derivados alifáticos: clorpromacina, levomepromacina Derivados piperidínicos: tioridacina Derivados piperacínicos: flufenacina, perfenacina, Tioxantenos: zuclopentixol Butirofenonas: haloperidol Difenilbutilpiperidinas: pimocida Dibenzotiepina: clotiapina trifluoperacina APS atípicos o nuevos Antagonistas 5HT 2 /D 2 Asenapina Clozapina Lurasidona Olanzapina Paliperidona Quetiapina Risperidona Sertindol Ziprasidona Antagonistas D 2 /D 3 Benzamidas: Amisulpride, sulpiride y tiapride Agonistas parciales Aripiprazol 4

5 Fármacos Antipsicóticos Atípicos o nuevos o de 2ª generación 1. Antagonistas D2 y 5HT2A Receptor 5HT2A: inhibe la liberación DA y estimula la del glutamato 2. Disociación rápida del receptor D2 3. Agonismo parcial receptor D2 4. Agonismo parcial 5HT1A Receptor 5HT 1A: Acelera la liberación DA (a través de la inhibición del 5HT2A: inhibe la inhibición : desinhibe) e inhibe la de glutamato Características de los antipsicóticos CLASICOS: Bloqueo receptor D2 Eficacia síntomas (+) Efectos 2º de tipo Extrapiramidal (SEP) Riesgo de discinesia tardía Hiperprolactinemia NUEVOS (ATÍPICOS): Bloqueo D2 y 5HT-2 Modulación receptor D2 Eficacia síntomas (+), (-), cognitivos y afectivos Bajo perfil SEP Bajo riesgo de discinesia t. No hiperprolactinemia. 5

6 Como se caracterizan los APS clásicos? fundamentalmente, antagonistas competitivos de los receptores dopaminérgicos D 2 de todas las vías. También son antagonistas de receptores de otros neurotransmisores (adrenérgicos, muscarínicos, serotonérgicos, etc.) pero la relación antagonismo D 2 /5HT 2A no siempre es claramente favorable a los receptores D 2 como se creía hasta ahora y es el caso del haloperidol ya que en algunos casos esta muy igualada (perfenacina) y en otros casos es similar a los atípicos como la clopromacina en el que el antagonismo 5HT 2A supera al D 2 Vías 6

7 Antipsicóticos Clásicos ó Típicos INCISIVOS: Haloperidol Zuclopentixol Trifluoperazina Perfenazina Pimozide ATIPICOS : Sulpiride Loxapina Amisulpride Clozapina o SEDATIVOS: Clorpromazina Levomepromazina Clotiapina Tioridazina o DEPOT: Flufenazina Zuclopentixol Pipotiazina Risperidona Paliperidona Aripiprazol Nuevos antipsicóticos (Atípicos) Bloqueo D2-5HT2 Clozapina Olanzapina Quetiapina Risperidona Ziprasidona Modulación Dopaminérgica: Amisulpride Aripiprazol 7

8 Antipsicóticos atípicos Acción farmacológica Efecto neurotransmisor 1. Antagonismo 5HT2A Liberación DA en determinadas áreas: Estriado: - EPS Córtex prefrontal: - Síntomas negativos, cognitivos y afectivos Disminución liberación glutamato: - Síntomas positivos 2. Antagonismo D2 con disociación rápida No producción de EPS 3. Agonismo parcial D2 Estabiliza la neurotransmisión DA 4. Agonismo parcial 5HT1A Aumento liberación DA Disminución liberación glutamato Perfil del antipsicótico ideal Detección Precoz Control Sínt. Prevención Recaídas Rehabilitación Eficacia en todo tipo de síntomas Prevención de recaídas y suicidio Buena tolerancia -No toxicidad Facilidad de administración (IM, depot, etc.) Facilita la rehabilitación funcional Bien aceptado por el paciente 8

9 Antipsicóticos atípicos Acción receptorial Antagonismo D2 y 5HT2A Antagonismo D2 y 5HT2A Disociación rápida D2 Antagonismo D2 y 5HT2A Agonismo parcial 5HT1A Antagonismo D2 y 5HT2A Agonismo parcial D2 Agonismo parcial 5HT1A Molécula Clozapina Olanzapina Paliperidona Quetiapina Risperidona Ziprasidona Clozapina Quetiapina Clozapina Quetiapina Ziprasidona Aripiprazol Perfil receptorial de los APS 9

10 Perfil receptorial de los APs atípicos APS afinidad para el receptor D 2 10

11 K-off (velocidad de disociación): característica esencial de atipicidad de los APSs % de ocupación de receptores D2, para la aparición del efecto APS y de SEP 11

12 Bloqueo de la despolarización de neuronas DA por los APS Perfil de efectos secundarios de antipsicóticos atípicos Efectos secundarios extrapiramidales Dosis bajas Dosis altas Efectos 2º vegetativos Amisulpride Clozapina Olanzapina Quetiapina Risperidona Sertindol Ziprasidona Zotepina

13 Bases racionales del tratamiento Estriado: Caudado, Corteza Frontal Accumbens Putamen y G. Pallidus Locus Niger A. Tegmental Ventral Vias dopaminérgicas y efectos clínicos de su bloqueo Meso-Límbica (A-10): Su bloqueo disminuye los síntomas positivos y la hiperdopaminergia del accumbens. Meso-Cortical: Existe una hipodopaminergia que puede ser mejorada por algunos de los nuevos antipsicóticos, está asociada al déficit cognitivo. Nigro-Estriada: El bloqueo produce síntomas extrapiramidales, acatisia y parkinsonismo. Tubero-Infundibular: El bloqueo libera la secreción de prolactina. 13

14 Via DA Vías dopaminérgicas, esquizofrenia y antagonismo Esquizofrenia estado Síntomas derivados Antagonismo D2 Mesolímbica Hiperactiva Sínt. positivos Disminución sx positivos Disminución del placer/recompensa Mesocortical Hipoactiva Sínt. negativos (DL y VMPC) Sínt. cognitivos (DLPFC) Sínt. afectivos (VMPFC) Producción sint. negativos 2º No mejora/empeoramiento sínt. cognitivos No mejora/empeoramiento sínt. afectivos Nigroestriatal Normal Efectos extrapiramidales (EPS) Discinesia tardía Tubero-infundibular Normal Hiperprolactinemia Efecto de los Nuevos APS y Perfil de Eficacia-Tolerancia Selectividad vía Meso-Límbica (A-10): Menor nivel de EPS/Discinesia Tardía Bloqueo antagonistas NMDA: Mejoría Psicosis, cognición y Sintomas (-) Bloqueo del receptor 5HT-2: Mejora la tolerancia del bloqueo D2 Mejoría de la función cognitiva. Incremento de la Expresión C-FOS en C. Prefrontal: Mejoría cognición y síntomas afectivos. G. Maguire, A.P.A

15 La ocupación de receptores D 2 predice la respuesta clínica Porcentaje de respondedores ICG (p < 0,001) 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% < 65 > 65 p = 0,07 en síntomas (+) del PANNS Porcentaje de ocupación de receptores D2 Respuesta Ausencia de respuesta Kapur y cols. Am J Psychiatry 2000 La ocupación de receptores D 2 del estriado predice acatisia/sep % 60 (%) Sujetos individuales Sujetos con acatisia/sep Kapur y cols. Am J Psychiatry

16 El problema del incumplimiento La necesidad de hospitalización se duplica en los que no toman bien el tratamiento (Curson, 85). 74 % de los pacientes abandonan el tratamiento en 2 años (Weiden, 91). El abandono de los APS es la mayor causa de recaídas, y induce un riesgo seguro de reagudización y un deterioro en el funcionamiento social (Johnson, 83). Consecuencias de la interrupción de los APS Mayor gravedad clínica (Curson, 85) Mayor duración del periodo de recuperación (Loebel, 95). Mayor índice de refractariedad (Loebel, 95) Mayor riesgo de suicidio (Cohen, 64) Mas conductas violentas (Virkunen, 74; Tanay, 87) Peor pronóstico a largo plazo (Wyatt, 95) 16

17 APS de liberación prolongada Haloperidol (Haldol) Flufenacina (Modecate) Pipotiazina (Lonseren, Piportil) Zuclopentixol (Clopixol) Risperidona (Risperdal Consta) Olanzapina (Zypadhera) Paliperidona (Xeplion) Aripiprazol (Sustena) Flupentixol -no comercializado en España- (Fluanxol) Efectos secundarios posibles SNC: Sedación-Agitación. Extrapiramidales: Temblor, distonías, akatisia, parkinsonismo Discinesia tardía Convulsiones Sdr. neuroléptico maligno Anticolinérgicos: Sequedad de mucosas Estreñimiento, reten. orina Vista borrosa Cardiovascular: Hipotensión ortostática Alteraciones ECG Aumento del QT Fibrilación ventricular Endocrino: Hiperprolactinemia Amenorrea-impotencia Galactorrea, ginecomastia Aumento de peso Resistencia a la insulina 17

18 Consecuencias potenciales de la elevación de prolactina Disfunción sexual Ginecomastia Amenorrea Impotencia Elevación de Prolactina Osteoporosis Aumento del pecho Galactorrea Efectos Secundarios Posibles Hematológicos: Leucopenia Agranulocitosis Dermatológicos: Fotosensibilidad Alergias Oftálmicos: Retinopatía pigmentaria Cataratas? Hepáticos: transaminasas Hepatitis colestásica Otros: Enlentecimiento motor Afectación cognitiva Alteración conciencia Disminución de la expresividad emocional 18

19 Contraindicaciones (relativas) Enf. de Parkinson Arterioesclerosis Alt. del QT en ECG Epilepsia Insuficiencia hepática Insuficiencia renal Hemiplejia Glaucoma ángulo agudo Tumor cerebral Hipertrofia prostática Gestación Alt. hematológicas Tratamiento de los SEP Hipertonía, Rigidez, Parkinsonismo: Anticolinérgicos. Benzodiacepinas... Temblor: Anticolinérgicos Betabloqueantes Discinesia Tardía: Tetrabenacina Vit. E, Melatonina MUY RESISTENTE Acatisia: Tetrabenacina Betabloqueantes BZDs Anticolinérgicos Antidepresivos Reducir dosis... MEJOR: Usar APS con bajo perfil de EPS 19

20 Bajo riesgo de efectos 2º extrapiramidales: ventajas de los APs atípicos Menos síntomas negativos secundarios Mejoría cognitiva Mejor adherencia Ventajas de ausencia de SEP Menos riesgo de discinesia tardía Menos efectos motores-estigma Menos disforia Jibson & Tandon 1998 El estigma puede ser debido a efectos secundarios neurolépticos Los signos más evidentes de la enfermedad pueden estar debidos a los efectos secundarios de la medicación neuroléptica ESTIGMA ALTERACIÓN DE LA FUNCIONALIDAD 20

21 Efectos secundarios cognitivos Disminución de la capacidad de aprendizaje/estudio Dificultades para leer y memorizar Disminución de las posibilidades de empleo Disminución del desarrollo social/laboral Los efectos secundarios y las relaciones sociales Dificultades para establecer relaciones personales Dificultades para participar en actos públicos (sequedad de boca) Alteraciones de la esfera sexual Aislamiento Disminución de la autoestima 21

22 Los efectos secundarios y las habilidades / aspecto físico Torpeza motora Lentitud Falta de expresión facial Rechazo social Pobre integración en la sociedad Qué dosis es la ideal? Posibles estrategias a seguir Escalada progresiva de dosis Ventajas -Mejor tolerabilidad -Mínima dosis eficaz Inconvenientes -Tardanza eficacia Dosis de choque Ventajas - Rapidez de eficacia Inconvenientes - Peor tolerabilidad? 22

23 Dosis idónea de antipsicóticos EFICACIA: La que garantice un bloqueo suficiente de los receptores D2 en S. límbico: APS con K-off rápida: Dosis Altas APS con Selectividad Límbica: Dosis Altas APS con riesgo de SEP: Dosis Medias/Bajas TOLERANCIA: La que evite una ocupación excesiva en el estriado/cortex frontal. Risperidona, Haloperidol, etc. Dosis medias/bajas Olanzapina, Ziprasidona, Amysulpride: Medias-Altas Clozapina, Quetiapina, Aripiprazol: Altas. Mantenimiento de los APS APS con riesgo ALTO de SEP: Ajustar la dosis a la mínima posible para el control de los síntomas positivos APS con riesgo BAJO de SEP: Mantener dosis altas, que garantizan la estabilidad y minimizan las recaídas 23

24 Factores que afectan al cumplimiento-adherencia terapéutica Gravedad de la enfermedad Inducción de síntomas colaterales, especialmente extrapiramidales (SEP) Estigmatización temprana Primer contacto adecuado Recuperación cognitiva Contacto familiar Contacto con la comunidad Momento de reintegración Opinión de la población Factores profesionales Causas estructurales 24