Psicofarmacología de la Esquizofrenia y de otros trastornos psicóticos. Antipsicóticos

Transcripción

1 Antipsicóticos Los tratamientos para la esquizofrenia incluyen no solo los antipsicóticos convencionales sino también los mas modernos antipsicóticos atípicos, usados también como estabilizadores de animo en la manía, depresión y el tratamiento del mantenimiento del trastorno bipolar. QUE DEFINE A UN ANTIPSICOTICO CONVENCIONAL? Los antipsicóticos provocan neurolepsis, que es una exagerada lentitud, conducta indiferente, o ausencia de movimientos. La propiedad antipsicótica de todos los neurolépticos es su habilidad para bloquear los receptores D-2 de la Dopamina (antagonistas) en la vía mesolimbica. Neurolepsis si los receptores D-2 son bloqueados, se reducen los síntomas positivos y también los mecanismos de recompensa, dejando a los pacientes apaticos, anhedonicos, faltos de motivación y con interés reducido por actividades de ocio (un estado muy similar a los síntomas negativos). Los antipsicóticos también bloquean los receptores D-2 en la vía mesocortical, lo que puede causar o empeorar los síntomas negativos y cognitivos. Antipsicóticos típicos (convencionales) Clorpromazina Fuopentixol Haloperidol Mesoridazina Perfenazina Pipothiazine Tioridazina Trifluoperazina Cyamemazine Flufenazina Loxapina Molindone Pimozide Sulpiride Thiotixene Zuclopentixol Los antipsicóticos pueden producir una alteración conductual que se conoce en ocasiones como Síndrome Deficitario Inductivo por Neurolépticos. SEP síndromes extrapiramidales y discinesia tardía - el bloqueo de los receptores D-2 de la vía dopaminergica. Los SEP producen a veces desordenes del movimiento, parecidos al Parkinson. El bloqueo crónico de los D-2 de la vía dopaminergica nigroestriatal desorden hipercinetico discinesia tardía (movimientos faciales, linguales o de los miembros). 1

2 Suelen aparecer por una administración a largo plazo de antipsicóticos convencionales y produce cambios irreversibles en los D-2.Aproximadamente 5% de los pacientes desarrollan discinesia tardía cada año. Elevación de prolactina - Los receptores D-2 de la vía tuberoinfundibular también son bloqueados por los antipsicóticos convencionales aumento de la prolactina galactorrea y amenorrea que provocan a veces infertilidad en las mujeres. El bloqueo de los D-2 es útil en las vías dopaminergicas mesolimbicas, pero perjudicial en otras vías: - bloqueo de los mecanismos de recompensa en la vía mesolimbica. - empeoran los síntomas negativos, afectivos y cognitivos de la psicosis en la vía mesocortical. - aparecen los SEP y discinesia tardía cuando bloquean los D-2 de la vía nigroestriatal. - aparece hiperprolactinemia cuando actúan sobre la vía tuberoinfundibular. Las propiedades de bloqueo colinérgico muscarinico de los antipsicóticos convencionales Los antipsicóticos convencionales también bloquean los receptores colinérgicos muscarinicos, lo que provoca efectos secundarios indeseables: sequedad de boca, visión borrosa, estreñimiento y desajustes cognitivos. + SEP; - propiedades anticolinérgicas en los fármacos - SEP; + propiedades anticolinérgicas en los fármacos El bloqueo de los receptores colinérgicos muscarinicos reduce los SEP porque la DA y la AcTh tienen una relación reciproca en la vía nigroestriatal; si la DA no puede suprimir la liberación de AcTh, porque sus receptores están bloqueados por un antipsicótico convencional, entonces la AcTh se hace mas activa. Otras propiedades farmacológicas de los antipsicóticos convencionales en tratamiento a largo plazo o bloqueo de los receptores de Histamina H1 ganancia ponderal, somnolencia o bloqueo de los receptores alfa 1 adrenérgicos problemas cardiovasculares, somnolencia 2

3 Tanto los antipsicóticos convencionales como los atípicos tienen sus pros y contras. El antipsicótico a administrar se tiene que seleccionar de forma individualizada a cada paciente, teniendo en cuenta los riesgos de discinesia tardía, SEPs, la neurolepsis y los riesgos cardiovasculares y cardiometabolicos. QUE DEFINE A UN ANTIPSICOTICO ATIPICO? Los antipsicóticos atípicos tienen bajos SEPs y un efecto positivo sobre los síntomas negativos antagonistas D-2 y 5HT2A 1. Antagonistas dopaminergicos serotoninergicos (ADS) Los receptores 5HT1A inhiben las neuronas piramidales corticales y regulan las hormonas, la cognición, la ansiedad y la depresión. Los receptores 5HT2A estimulan las neuronas piramidales, estimulando la liberación de glutamato e inhiben la Dopamina, teniendo un papel importante sobre el sueño y las alucinaciones. Los receptores 5HT2C regulan la liberación de Dopamina y Norepinefrina (DA y NE) y pueden influenciar sobre la obesidad, el humor y la cognición. Los receptores 5HT3 regulan las interneuronas inhibitorias en el córtex y median el vomito. Los receptores 5HT6 son clave para la liberación de factores neurotroficos como el BDFN (derivado del cerebro) que regula la formación de la memoria a largo plazo. Los receptores 5HT7 son asociados recientemente a los ritmos circadianos, sueño y el humor. El 5HT2A frena la liberación de DA. El 5HT1A acelera la liberación de DA e inhibe la liberación de serotonina. Antagonismo de 5HT2A antipsicótico atípico - estimula la liberación de DA - reduce los SEPs - reduce los síntomas negativos, afectivos y cognitivos - puede mejorar los síntomas positivos (5HT1A frena la liberación de glutamato y 5HT2A la acelera) tales como las alucinaciones - reduce la hiperprolactinemia (la DA inhibe la liberación de prolactina a través de la estimulación de los DA y la serotonina la promueve a través de los receptores 5HT2A) 3

4 El tratamiento ideal para la esquizofrenia: Los antipsicóticos atípicos con propiedades antagonistas 5HT2A: - saturan por completo los 5HT2A del CPF; - bloquean los D-2 del área mesolimbica para reducir los síntomas positivos sin abolir los mecanismos de recompensa; - bloquean poca cantidad de D-2 nigroestriatales (relacionados con los SEPs). Los antipsicóticos con propiedades antagonistas 5HT2A tienen acciones mucho más complejas sobre la actividad de la Dopamina que los convencionales, disminuyendo su actividad mediante bloqueo de los D-2 e incrementando su liberación en ambos receptores D1 y D2. 2. La disociación rápida de los D2 Algunos antipsicóticos atípicos se unen de forma débil y se separan rápidamente del receptor. Los antipsicóticos convencionales son conocidos por su largo tiempo de unión al receptor D2, y el fármaco permanece en la sangre durante largo tiempo. Los antipsicóticos atípicos, aunque tengan las propiedades antagonistas 5HT2A, tienen la habilidad de disociarse rapidamentede los receptores D2 los abandonan antes de producir efectos secundarios SEP, mas prolactina o empeoramiento de los síntomas negativos. 3. Agonismo parcial D2 (APD) Las acciones agonistas parciales enlazan con el receptor D2 de una forma ni demasiado antagonista, ni demasiado elevadora. Las acciones agonistas parciales tienen consecuencias únicas, tanto a nivel clínico como funcional. Los APD dopaminergicos reducen la hiperactividad D2 en las neuronas dopaminergicas mesolimbicas en grado suficiente para ejercer una acción antipsicótica sobre los síntomas positivos. Los APD reducen la actividad dopaminergica en la vía nigroestriatal, pero en un grado que es insuficiente como para producir SEPs. Los APD incluyen aripripazol y bifeprunox. 4. Las acciones agonistas parciales 5HT1A (APS) La liberación de Dopamina aumentada en el estriado por la acción de los APS mejora las acciones extrapiramidales (SEPs), reduce el riesgo de hiperprolactinemia y mejora los síntomas negativos, cognitivos y afectivos de la esquizofrenia APD agonistas parciales de la dopamina APS agonistas parciales de la serotonina 4

5 Propiedades de unión a receptores Muchos antipsicóticos tienen propiedades de enlace distintas a los de la dopamina y serotonina, así como efectos secundarios adicionales tal como el riesgo cardiometabolico y la sedación. Riesgo cardiometabolico y antipsicóticos Al principio, la ganancia de peso y la obesidad se relacionaron de forma clara con los antipsicóticos atípicos, pero recientemente el riesgo de dislipemia, diabetes, enfermedades cardiovasculares tempranas y muerte prematura también se han asociado a algunos fármacos de este grupo. La autopista metabólica comienza con un aumento de apetito y ganancia progresiva de peso hasta la obesidad, resistencia a la insulina, dilipemia con aumento de los niveles de triglicéridos en ayunas. Posteriormente, el aumento de la insulina avanza hasta la diabetes. Una vez aparece la diabetes, el riesgo de enfermedades cardiovasculares se incrementa aun más, así como el riesgo de muerte prematura. Los antipsicóticos asociados con la mayor ganancia de peso son los que tienen las acciones antagonistas más fuertes H1 y 5HT2C. Otro problema cardiometabolico raro pero con gran amenaza para la vida es la aparición de cetoacidosis diabética (CAD) o la condición relacionada del síndrome hiperglicemico hiperosmolar (SHH) los agentes que pueden bloquear el receptor colinérgico muscarinico M3 en la célula pancreática beta, pueden reducir la liberación de insulina CAD/SHH Muy importantes son los 4 parámetros que se tienen que monitorizar en un paciente que empieza una medicación con antipsicóticos atípicos: peso (IMC) los triglicéridos en ayunas el azúcar la presión arterial Antipsicóticos y sedición No solo se produce sedación mediante el bloqueo de los receptores D2, sino también mediante el bloqueo de los receptores muscarinicos colinérgicos M1, receptores histaminicos H1 y los alfa1 adrenérgicos. Cuando la sedación es un efecto deseado, puede lograrse añadiendo benzodiacepinas al antipsicótico. En el tratamiento a largo plazo, muchas veces la sedación es un efecto secundario y puede llegar a una discapacidad cognitiva, afectando los resultados funcionales del paciente. 5

6 Los mejores resultados se obtienen adecuando la ocupación de receptores D2/5HT2A/5HT1A que mejoran los síntomas negativos, positivos y cognitivos. Propiedades farmacológicas de los antipsicóticos individuales No hay dos antipsicóticos atípicos con los mismos perfiles de unión, aunque algunas de sus propiedades sobre los receptores de Dopamina y Serotonina se superpongan. 1. CLOZAPINA - antagonista serotoninergico 2A / dopaminergico D2 ASD - tiene uno de los perfiles farmacológicos mas complejos, no causa discinesia tardía y no eleva la prolactina - es el gold standard de la eficacia en esquizofrenia - es el único antipsicótico atípico sobre el que se ha visto una reducción en el riesgo de suicidio en la esquizofrenia - útil para sofocar la violencia y la agresión - reduce la severidad de la discinesia tardía - en altas dosis, aumenta el riesgo de convulsiones y puede ser muy sedativa - tiene el mayor riesgo cardiometabolico y mayor grado de ganancia de peso. 2. OLANZAPINA - con estructura química parecida a la clozapina - es un ASD mas potente con varias características farmacológicas y clínicas diferentes - es atípico porque generalmente no causa SEP - no tiene propiedades sedantes tan fuertes que la clozapina - rara vez aumenta los niveles de prolactina - asociada de forma consistente a la ganancia de peso - es el antipsicótico con mayor riesgo cardiometabolico - en raras ocasiones asociada con amenaza vital súbita - mejora el humos en la esquizofrenia, en la depresión y en el síndrome bipolar cuando se combina con antidepresivos como la fluoxetina - es uno de los tres antipsicóticos con formulación intramuscular en situaciones de urgencia. 3. RISPERIDONA - es un ADS en mayor medida - es el único que tiene el uso aprobado en la infancia, y también se usa para el tratamiento de la demencia en ancianos - se usa en dosis moderadas,y es altamente efectivo para el tratamiento de los síntomas positivos y negativos - aumenta los niveles de prolactina - menor ganancia ponderal y menos riesgo cardiometabolico 6

7 4. PALIPERIDONA - es un ASD y la única forma de adminístralo es vía oral. - menos SEP y sedación en comparación con la risperidona - puede asociarse con ganancia de peso, resistencia a la insulina y diabetes, y elevación plasmática de prolactina 5. QUETIAPINA - tiene una estructura similar a la clozapina, es un ASD con propiedades farmacológicas distintas - no produce SEP a ninguna dosis, ni elevación de la prolactina - es el fármaco preferido para los enfermos de Parkinson y psicosis - altamente eficaz en esquizofrenia y manía bipolar - eficacia para tratar los trastornos del animo y la cognición, y mejora los síntomas positivos - es efectiva en dosis preferentemente nocturnas - puede ocasionar ganancia de peso y sedación - habilidad para tratar el insomnio 6. ZIPRASIDONA - es un ASD, tiene un perfil farmacológico novedoso - bajos SEP y elevación de prolactina - eficaz en los síntomas positivos - mejora los síntomas negativos - tiene muy poco riesgo cardiometabolico y muy poca o ninguna propensión a la ganancia de peso - es el único fármaco con acciones antagonistas 5HT1D 7. ZOTEPINE - es un ASD con estructura química similar a la clozapina, pero con propiedades farmacológicas y clínicas diferentes - en algunos casos aparecen SEP y elevación de prolactina - riesgo elevado de convulsiones, sedación y ganancia de peso - tiene potenciales acciones antidepresivas - se le considera un agente de segunda línea por sus graves efectos secundarios 8. PEROSPIRONA - es un ASD disponible en Japón - poca investigación sobre ganancia de peso, dislipemia, resistencia a la insulina y diabetes 9. SERTINDOL - antipsicótico atípico con propiedades ASD - fue retirado por elevado riesgo para el corazón, luego reintroducido como fármaco de segunda línea 7

8 10. LOXAPINA - es un ASD clasificado como convencional - produce SEP y mas prolactina - puede considerarse atípico a dosis bajas - no suele causar aumento de peso 11. CYAMEMAZINA - a altas dosis es un antipsicótico convencional - elevados SEP y prolactina - propiedades antagonistas 5HT2A 12. ARIPRIPAZOL - es el primer antipsicótico desarrollado como agonista parcial D2 (APD) - altamente efectivo para tratar los síntomas positivos de la esquizofrenia y de la manía - no es generalmente sedante - poca o ninguna tendencia a mas peso - poco riesgo cardiometabolico 13. AMISULPRIDE - es un APD con baja propensión de SEP y mejora en los sintomas negativos a bajas dosis - puede producir mas prolactina 14. SULPIRIDE - es un APD pero convencional - produce SEP y mas prolactina - mejora los síntomas negativos y la depresión 15. BIFEPRUNOX - es un nuevo APD eficaz en los síntomas positivos de la esquizofrenia los maniacos del trastorno bipolar - tiene SEP reducidos y menos potencia de hiperprolactinemia - carece de las propiedades farmacológicas asociadas con la sedación - mejora los síntomas cognitivos y afectivos - es un fármaco útil para el tratamiento a largo plazo como agente de mantenimiento en la esquizofrenia y trastorno bipolar Farmacología de los síntomas en esquizofrenia En realidad, los clínicos tratan síntomas, no enfermedades 8

9 Farmacia de los síntomas positivos - delirios y alucinaciones, generalmente - 1ª línea de tratamiento: un antipsicótico atípico, ASD o APD - 2ª línea de tratamiento: clozapina o antipsicótico convencional - Se estos fracasan, se debe considerar dosis mayores o la combinación de un antipsicótico de 1ª línea con un estabilizador del animo. Farmacia de los síntomas agresivos - intentos de suicidio, automutilación, pobre control de impulsos, agresividad verbal, abuso de substancias, etc. - estos síntomas se pueden tratar tanto con convencionales como con atípicos - 1ª línea: benzodiacepinas en situaciones urgentes con antipsicóticos atípicos ASD o APD - 2ª línea: clozapina, los convencionales, benzodiacepinas, estabilizadores del animo - Risperidona es útil Farmacia de los síntomas negativos - 1ª línea: atípicos con ASD o APD - 2ª línea: antidepresivos y estimulantes cognitivos Farmacia de los síntomas cognitivos - solo antipsicóticos atípicos - útiles los antidepresivos, estimulantes cognitivos y fármacos sedantes Farmacia de los síntomas afectivos - con un antipsicótico atípico y con litio (estabilizador) o un antidepresivo - la clozapina es el único que reduce los riesgos de suicidio Farmacia metabólica - 1ª línea: ziprasidona, aripripazol - 2ª línea: risperidona, paliperidona, quetiapina, bifeprunox o amisulpiride Farmacia de la sedacion - aripripazol, ziprasidona, bifeprunox 9

10 Antipsicóticos convencionales atipicos Clorpromazina Clozapina ASD Fluopentixol Olanzapina ASD Haloperidol Risperidona ASD Mesoridazina Paliperidona ASD Perfenazina Quetiapina ASD Pipothiazine Ziprasidona ASD Tioridazina Zotepine ASD Trifluoperazina Perospirona ASD Cyamemazine Sertindol ASD Flufenazina Loxapina ASD - Loxapina Cyamemazina Molindone Aripripazol APD Pimozide Amisulpride APD Sulpiride Sulpiride APD Thiotixene Bifeprunox APD Zuclopentixol 10