Tratamiento Antiretroviral en Pediatría 2008 Dra Anamaría Peña Donati

Transcripción

1 Tratamiento Antiretroviral en Pediatría 2008 Dra Anamaría Peña Donati C.H. Dr. Sótero del Río P. U. Católica de Chile Comité Nacional Sida Pediátrico

2 TARV en niños Tópicos de la presentación Objetivos Dificultades Controversias Recomendaciones Nuevos ARV

3 OBJETIVOS TARV EN NIÑOS Disminuir mortalidad HAART ha mortalidad 80-90% Disminuir morbilidad y hospitalizaciones Restaurar y preservar función inmune Lograr máxima y prolongada supresión viral 3 ARV de 2 grupos diferentes Minimizar toxicidad relacionada Mantener crecimiento físico y desarrollo neurocognitivo normales Mejorar la calidad de vida

4 DIFICULTADES DE TARV EN NIÑOS Disponibilidad de drogas 15 de 25 ARV aprobados en niños 12 con formulación pediátrica Escasa información sobre farmacocinética Palatabilidad Complejidad de administración Comorbilidad Potenciales interacciones ADHERENCIA

5 CONTROVERSIAS EN TARV EN NIÑOS Cuándo iniciar TARV? Enfermedad crónica Tratamiento durante toda la vida Menor de 1 año

6 RECOMENDACIONES DE TARV EN NIÑOS CD4 Mayor probabilidad de progresión a SIDA o muerte en < 1 año independiente de CD4 The HIV Pediatric Prognostic Markers Collaborative Study. AIDS 2006,20(9):

7 RECOMENDACIONES DE TARV EN NIÑOS Carga viral Predictor de progresión y muerte a corto plazo más débil que CD4 en < 1 año Mejor predictor en > 1 año ( CV > copias/ml) Útil para elegir ARV y evaluar eficacia The HIV Pediatric Prognostic Markers Collaborative Study

8 Nuevos aspectos a considerar Antiretroviral therapy initiated before 12 weeks of age reduces early mortality in young HIV infected infants: evidence from the Children with HIV Early Antiretroviral Therapy (CHER) Study. Violari A., et al. 4th IAS Conference on HIV Pathogenesis, Treatment and Prevention: Abstract no. WESS103 Ensayo clínico Fase III randomizado Objetivo: Determinar si TARV precoz retrasa progresión de la enfermedad Fundamento: Rápida progresión en 1º año por inmadurez de SI y riesgo de infecciones graves Permitir desarrollo de SI y suspender TARV hasta cuando sea necesario Población: 375 niños enrolados < 3 meses de Sud-Africa 80% ARV como PTVVIH (60% NVP y 20% NVP+AZT) Método:Grupo 1(N:125) Inicio TARV con CD4 < 25% o clínica Grupo 2 y 3(N:252) Inicio TARV una vez diagnosticados AZT, 3TC, LPV/r 40 y 96 semanas Evaluado por DMSB (comité de expertos independiente)

9 Resultados: Seguimiento: Mediana 32 semanas (30-48) Pérdidas: 4% grupo TARV precoz y 3,2% TARV diferida Mortalidad: 30 fallecidos (12 en domicilio, causa desconocida) 20 TARV diferida (16%) 10 TARV precoz (4%) Sobrevida: 96% Grupos TARV precoz vs 84% grupo control Reducción de mortalidad de 75% DMSB recomendó no ingresar niños al grupo de TARV diferida Causa de muerte N: 18 TARV diferida TARV precoz Gastroenteritis 4 4 Sepsis/neumonía 5 0 PCP/CMV 3 0 S. Muerte súbita 0 1 Falla hepática 0 1 Total 12 6

10 Conclusiones TARV precoz en niños pequeños mejora la sobrevida Imprescindible diagnóstico a las 6 semanas de vida Acceso universal a TARV a niños Pendiente evaluación a largo plazo de beneficios de TARV precoz Reflexiones Validez externa: Tipo de población Causas de muerte : La mayoría infecciones prevenibles y tratables Tolerancia? Efectos adversos a corto y largo plazo? Emergencia de resistencia? Limitación de esquemas futuros?

11 Delayed early antiretroviral treatment is associated with an HIVspecific long-term cellular response in HIV-1 vertically infected infants. Palma P. et al. Vaccine(2008).doi: /j.vaccine (in press) Estudio observacional Objetivo: Evaluar rol de inicio TARV a los 3 meses o más en desarrollo de respuesta inmune específica a VIH-1 a largo plazo Hipótesis: Exposición prolongada a replicación viral respuesta celular persistente Pacientes: 9 niños infección vertical Inicio TARV 3-8 meses (media 4,9 meses) Etapas: N1 (3) A1 (2) B1-2 (2) C3 (2) CV basal log CD4 % media: 29 (5-54) Métodos: TARV con INTRI + IP (NFV o LPV/R) Medición: CD4, CV, proliferación linfocitos, patrón de respuesta a región variable del receptor de cel-t, respuesta citotóxica basal y cada 3 meses Seguimiento promedio 48 meses (± 1,8 meses)

12 Resultados Evolución clínica estable Crecimiento normal No hubo eventos adversos serios CV: Lenta declinación hasta ND (media 6 meses) Permanece ND media 37 meses (± 18 meses) CD4 (%): Aumento rápido y consistente en 100% Todos mostraron respuesta linfoproliferativa a antígenos VIH-1 7/9 respuesta a receptor céls T policlonal, 2/9 alterada (CV demoró en descender) Todos tuvieron respuesta específica a antígenos VIH-1 Conclusiones Retraso de TARV se asocia: Buen resultado clínico Supresión viral a largo plazo Respuesta inmune específica persistente Limitaciones del ensayo: Diseño, tamaño muestra, potencia estadística

13 RECOMENDACIONES DE TARV EN NIÑOS

14 RECOMENDACIONES DE TARV EN NIÑOS < 1 año independiente de clínica y CD4 > 1 año Categoría C o B (excepto NIL y una IBS) CD4 < 25% 1-5 años < años Considerar en > 1 año Etapa N, A o B (NIL, una IBS) y CD4 25% 1-5 años años y CV

15 RECOMENDACIONES DE TARV EN NIÑOS

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17 RECOMENDACIONES DE TARV EN NIÑOS OMS

18 Antiretrovirales aprobados en niños Antiretroviral ITRN Formulación pediátrica Antiretroviral Inhib. Proteasa Formulación pediátrica Zidovudina Lopinavir/ritonavir Lamivudina Ritonavir Didanosina Fosamprenavir Emtricitabina Nelfinavir Abacavir Atazanavir Stavudina Indinavir Zalcitabina Saquinavir Tenofovir Darunavir ITRNN Tripanavir Nevirapina Amprenavir Efavirenz Inib. fusión/entrada Delavirdina Efuvirtide Subcutáneo Etravirina Maravoric Inhib integrasa Raltegravir

19 Nuevos ARV para uso en niños Emtricitabine (Emtriva )FTC Análogo nucleósido (citidina) inhibidor de transcriptasa reversa Efecto antiviral VIH-1 y Hepatitis B (indicado en coinfección) Estructuralmente similar a Lamivudina Baja incidencia de mutación M184V Recomendado en pacientes naive y experimentados Asociado a NRTI y NNRTI o PI Ventajas: Vida media plasmática (8-10 hrs) Vida media intracelular (39 hrs) DOSIS UNICA Seguridad y eficacia similar a 3TC Interacción con drogas no significativa Efectos adversos no significativos Formulación pediátrica Coformulaciones (Tenofovir)

20 Pharmacokinetics and Safety of Single Oral Doses of Emtricitabine in Human Immunodeficiency Virus-Infected Children Wang L et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Jan. 2004, p Ensayo Fase I multicéntrico no randomizado 25 niños (22 meses 17 años) Naive o experimentados Dosis 60 y 120 mg/m2 suspensión y 120 mg/m2 cápsulas Farmacocinética Biodisponibilidad oral 93%, no afectada por las comidas (favorece) Superior en cápsulas (120%) sin significación clínica Estable a ph ácido Absorción rápida sin diferencias por edad o presentación Vida media intracelular >100% que 3TC Parámetros similares a adultos (dosis 200 mg/d) Eliminación 86% orina (recuperación casi completa), filtración glomerular y secreción tubular 13% heces Escasa glucoronización y oxidación Dosis pediátrica 120 mg/m2 similar a 6 mg/kg máximo 200 mg/d

21 Eventos adversos N:25 Farmacocinética Efecto adverso Vómitos Diarrea Dolor abdominal cefalea Nº % Anemia Leucopenia Neutropenia colesterol Similar a valores basales

22 Long-term Safety and Efficacy Results of Once-Daily Emtricitabine- Based Highly Active Antiretroviral Therapy Regimens in Human Immunodeficiency Virus-Infected Pediatric Subjects Saez-Llorens X et al for the FTC-203 Study Team. Pediatrics 2008;121;e827-e835 Ensayo Fase II abierto no randomizado multicéntrico Pacientes y métodos 116 niños (3 meses - 16 años) 71 naive: FTC + D4T + LPV o RTV 45 experimentados : Reemplazo de Lamivudina por FTC Formulaciones: Suspensión oral sin base alcohólica sabor a caramelo Dosis 6 mg/kg, máximo 240 mg Cápsulas de gelatina dura 200 mg en > 33 kg Resultados Mediana de seguimiento 164 sem Discontinuaron TARV: 24 (20,7%) Falla virológica 8 (6,9%) Naive 3 Experim 5 Efectos adversos 4 (3,4%)

23 Eficacia: Respuesta persistente 400 c/ml 84% naive 89% experimentados 76% Supresión viral 50 c/ml 72% naive 75% experimentados 67% CD4 +7,5% mediana variación Genotipificación 15/116 13% desarrolló M184V Eventos adversos Tasa incidencia anual 9% Atribuida a FTC 1% Más frecuentes: Decoloración piel (13%) leve La mayoría grado 1, no provocaron suspensión Grado 3 o 4 5,5% solo 1,5% atribuibles Más frecuentes: Neumonía, leucopenia Posibles atribuidas: Leucopenia, anemia, gastrointestinales, pancreatitis Suspensión permanente por EA 3% Anemia grado 3, pancreatitis, LMA

24 Nuevos ARV para uso pediátrico Atazanavir (Reyataz ) ATV IP en DOSIS UNICA, que inhibe competitivamente a glucuroniltransferasa bilirrubina Perfil de resistencia otros IP, requiere al menos 5 mutaciones Menor toxicidad sobre lípidos Alimentos absorción Ajuste de dosis en Insuficiencia renal, hepática Eficacia ACTG 1020 A 99 niños 6 a < 18 años naive o experimentados CV ND a las 20 sem 59% y 24% Mediana CD4 171 y 116 cél x mm3

25 Nuevos ARV para uso pediátrico Change to a Once-Dialy Combination including Boosted Atazanavir in HIV-1- Infected Children Macassa E. et al.pediatr Infect Dis J 2006;25: niños y adolescentes (10-19 años) experimentados Dosis 300 mg ATV cáp/100 mg RTV Peso > 50 kg 200 mg ATV cáp/100 mg RTV kg Efectos colaterales 17/23 Bilirrubinemia predominio indirecta : mm/l No relacionado con nivel sérico de ATV Función hepática normal Marcador de buena adherencia 2 suspendieron por estética Colesterol y TG normales (2 con alteración previa) 2 suspendieron por vómitos y náuseas persistentes En otros estudios Tos 21% Vómitos 8% Fiebre 19% Rash 14% Diarrea 8% Cefalea 7% Rinorrea 6% Bloqueo AV 2º G 2%

26 Recomendaciones 6 18 años ATV/RTV Dosis 15 < 25 kg ATV 150 mg/ RTV 80 mg 25 < < > En condiciones especiales > 13 años y peso > 39 kg ATV sin RTV por intolerancia Dosis 400 mg 1 vez al día con comida No recomendado con Indinavir por riesgo de nefrolitiasis

27 Nuevos ARV para uso pediátrico Fosamprenavir (Lexiva ) f-apv IP, prodroga de Amprenavir que es hidrolizada a APV en intestino Metabolizada por citocromo P450 Contiene una región sulfonamida Asociado a dosis bajas de RTV Formulación tabletas y suspensión Aprobado para uso niños 2 18 años Dosis APV 18 mg/kg + RTV 3 mg/kg dos veces al día Suspensión debe administrarse con comidas Ajuste dosis en falla hepática Estudios en niños APV : CV ND a las 24 sem 60-70% (naive o experimentados) Eventos adversos Rash 20% Stevens-Johnson 1% Náuseas, diarrea, vómitos Parestesias periorales Cefalea Lipodistrofia, elevación lípidos DraAPD

28 Enfuvirtide (Fuzeon ) T-20 Inhibidor de fusión Aprobado en > 6 años experimentados y falla virológica Dosis 2 mg/kg 2 veces al día subcutáneo, máximo 90 mg Eventos adversos: >90% reacción local Interacciones con drogas: no Requiere entrenamiento a cuidador Safety and efficacy of enfuvirtide for 48 weeks as part of an optimized antiretroviral regimen in pediatric human immunodeficiency virus 1-infected patients. Wiznia A et al. Pediatr Infect Dis J Sep;26(9): Objetivos: Evaluar eficacia y seguridad Pacientes: 52 niños 3-16 años con esquemas optimizados Resultados a las 48 semanas Eficacia Ascenso CD4 mediana 107 cél, 4,7% Reducción CV mediana 1,2 log 21% logró CV ND Mejor respuesta inmunológica y virológica en < 11 años Niveles plasmáticos estables durante las 48 semanas Eventos adversos Moderada reacción local DraAPD

29 Nuevos ARV en estudio para uso pediátrico DARUNAVIR (Prezista ) DRV Inhibidor de proteasa Usado en adultos experimentados en TARV Coadministrado con RTV en dosis bajas 600 mg DRV/100 mg RTV Mayor potencia que otros IP en esquemas optimizados Presentación tabletas 300 mg Administración con comidas

30 Dose selection of darunavir co-administered with low-dose ritonavir in treatment-experienced HIV-1-infected children and adolescents Spinosa-Guzman S et al.presented at the 4th IAS Conference on HIV Pathogenesis, Treatment and Prevention, Sydney, Australia, July Ensayo abierto randomizado fase II Objetivos Determinar dosis pediátrica efectiva Evaluar farmacocinética, eficacia, tolerancia, seguridad a corto plazo Pacientes 44 niños 6-17 años Experimentados en TARV en falla virológica Peso 20 kg y < 50 kg Métodos Randomización: grupo A 9-15 mg/kg DRV mg/kg RTV bid 22 niños grupo B 11 19mg/kg DRV mg/kg RTV bid 22 niños Asociado a esquema optimizado con dos ARV por 14 días Seguimiento programado 48 sem

31 Farmacocinética

32 Eficacia

33 Seguridad y tolerancia Eventos adversos (EA) 16/44 pctes 36% EA más frecuentes : Fiebre 3 Tos 3 rash 3 diarrea 2 cefalea 2 La mayoría grado 1 o 2 Grado 3 o 4 : 4/44 9 % bicarbonato plaquetas neutropenia Conclusiones Dosis pediátrica niños 20 kg y <50 kg mg/kg DRV mk/kg RTV farmacocinética eficacia a corto plazo seguridad tolerancia similar a dosis adultos

34 Nuevos ARV en estudio para uso pediátrico Raltegravir (Isentress ) RAL Inhibidor integrasa Eventos adversos Rash, hepatitis poco frecuentes Náuseas, cefalea, diarrea, fiebre Raltegravir (RAL) Pharmacokinetics (PK) in Adolescents: Preliminary Results from IMPAACT Protocol Acosta E et al. Poster P89th International Workshop on Clinical Pharmacology of HIV Therapy, April 2008 New Orleans, LA 2 Cohortes 6 < 12 años y 12 < 19 años :15 adolescentes Dosis 6 mg/kg 2 veces al día (máximo 800 mg/día) tabletas Administración con alimentos Evaluación dosis y seguridad en 4 pacientes Resultados Bien tolerada, 1/4 neutropenia grado 3 no relacionada a RAL Dosis ajustada 8 mg/kg 2 veces al día buena concentración plasmática DraAPD

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