Influencia de las características del tratamiento antirretroviral en la adherencia del paciente pediátrico

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1 /2004/28/Supl. 1/34 FARMACIA HOSPITALARIA Copyright 2004 ARÁN EDICIONES, S. L. FARM HOSP (Madrid) Vol. 28. Supl. 1, pp , 2004 ORIGINALES Influencia de las características del tratamiento antirretroviral en la adherencia del paciente pediátrico M. J. ESTEBAN GÓMEZ, I. ESCOBAR RODRÍGUEZ, M. J. VICARIO ZUBIZARRETA, J. CLEMENTE POLLÁN 1, A. HERREROS DE TEJADA Servicio de Farmacia. 1 Unidad de Inmunodeficiencias Pediátricas. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid Resumen Objetivo: Analizar la dificultad percibida por los cuidadores del paciente pediátrico con infección VIH para lograr una adherencia óptima al tratamiento antirretroviral en relación con las características del mismo. Metodos: Diseño de un cuestionario con preguntas de escala subjetiva numérica y aplicación a los cuidadores de pacientes pediátricos con tratamiento antirretroviral activo en el hospital, previa solicitud de consentimiento informado verbal para llevar a cabo la entrevista. El cuestionario pedía valorar de 0 (ninguna dificultad para la adherencia) a 5 (máxima dificultad) una serie de factores relacionados con el tratamiento: a) número de fármacos y esquema posológico; b) caracteres organolépticos de los mismos; c) administración del tratamiento; d) efectos adversos; y e) percepción por el cuidador de la efectividad del tratamiento antirretroviral en el paciente. El cuestionario se propuso a todos los cuidadores y lo realizó un farmacéutico en un espacio privado del servicio de farmacia. Resultados: El cuestionario se aplicó a 28 cuidadores del total de 32 pacientes pediátricos en tratamiento antirretroviral activo. Se valoraron como dificultad moderada los factores: olor, deglución y efectos adversos gastrointestinales inmediatos de los inhibidores de proteasa en forma farmacéutica líquida. El único factor valorado como dificultad alta fue el sabor de inhibidores de proteasa en forma farmacéutica líquida. La efectividad del tratamiento fue valorada como alta. Conclusiones: Según los resultados globales de la encuesta, los cuidadores han valorado como una dificultad moderada o alta para la correcta adherencia, el número de fármacos de la combinación antirretroviral, los caracteres organolépticos (olor y sabor) de los inhibidores de proteasa (IP), las dificultades de deglución de los IP y los efectos adversos gastrointestinales inmediatos de los IP. Todos ellos pueden ser considerados como obstáculos potenciales para una adherencia adecuada al tratamiento antirretroviral del paciente pediátrico. Summary Objective: To analyze difficulties in achieving optimal adherence to antiretroviral therapy as perceived by pediatric patient caregivers in relation to treatment characteristics. Methods: Design of a subjective numeric scale-based questionnaire, and its administration to caregivers of pediatric patients undergoing active antiretroviral therapy in our hospital, after verbal informed consent for interviewing. The questionnaire aimed to assess on a scale from 0 (no difficulty for adherence) to 5 (maximal difficulty) a number of treatment-related factors: a) number of drugs and dosage regimen; b) organoleptic properties of drugs; c) treatment administration; d) adverse events; and e) antiretroviral therapy effectiveness perceived by caregiver. The questionnaire was proposed to all caregivers, and was performed by a pharmacist in a private space within the pharmacy department. Results: The questionnaire was administered to 28 caregivers of the 32 pediatric patients undergoing active antiretroviral therapy. The following factors were evaluated as entailing moderate difficulties: smell, deglutition, and the immediate gastrointestinal adverse effects of protease inhibitors in liquid dosage form. The only factor evaluated as entailing great difficulty was protease inhibitors flavour in the liquid dosage form. Therapy effectiveness perception was evaluated as high. Conclusions: According to the overall results from our survey, caregivers evaluated the following factors as entailing moderate to high difficulties for correct adherence: number of drugs in the antiretroviral combination, organoleptic properties (smell, taste) of protease inhibitors (PI), PI-related deglutition problems, and PI-related immediate gastrointestinal adverse events. These factors may be considered potential obstacles for adequate adherence to antiretroviral therapy in pediatric patients. Key words: Adherence. Antiretroviral therapy. Pediatrics. Palabras clave: Adherencia. Tratamiento antirretroviral. Pediatría. Recibido: Aceptado: Correspondencia: Ismael Escobar Rodríguez. Servicio de Farmacia. Hospital Universitario 12 de Octubre. Avda. Córdoba, s/n Madrid. Telf.: Fax: iescobar.hdoc@salud.madrid.org INTRODUCCIÓN Los principios generales del tratamiento antirretroviral (TAR) en el paciente pediátrico son similares a los del adulto, ya que el objetivo del mismo es inhibir la replicación del VIH de la forma más completa y duradera posible, con objeto de evitar el deterioro del sistema inmuno- 40

2 Vol. 28. Supl. 1, 2004 INFLUENCIA DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL 35 EN LA ADHERENCIA DEL PACIENTE PEDIÁTRICO Tabla I. Fármacos antirretrovirales registrados en España (julio 2003). Disponibilidad de formas de dosificación pediátricas Mecanismo de acción antirretroviral Inhibidores de transcriptasa inversa de estructura análogos de nucleósidos (ITIAN) Inhibidores de transcriptasa inversa de estructura no análogos de nucleósidos o nucleótidos (ITINAN) Inhibidores de proteasa (IP) Medicamento Zidovudina (AZT)* Didanosina (ddi)* Zalcitabina (ddc)*** Estavudina (d4t)* Lamivudina (3TC)* Abacavir* Nevirapina* Efavirenz** Nelfinavir* Ritonavir* Saquinavir*** Indinavir*** Amprenavir* Lopinavir/ritonavir* *Disponible en forma farmacéutica líquida o con posibilidad de formulación líquida extemporánea. **Disponible en formas farmacéuticas sólidas con dosificación pediátrica. ***No hay disponibles formas farmacéuticas pediátricas. lógico y la progresión de la enfermedad (1). Sin embargo, los principios que rigen el tratamiento en pediatría son algo diferentes con respecto al paciente adulto, ya que el paciente pediátrico con infección por el VIH presenta unas características especiales que pueden resumirse en una mayor rapidez de evolución, ser una enfermedad multisistémica con afectación de múltiples órganos y sistemas, y tener un patrón de presentación de infecciones oportunistas diferente, en cuanto a tipo y gravedad. Otro aspecto diferencial respecto al adulto es el diferente comportamiento de los marcadores inmunológicos (linfocitos CD4) y virológicos (carga viral plasmática), lo que implica que los eventos de progresión de la enfermedad considerados en el paciente adulto no son del todo extrapolables al paciente pediátrico, con lo que la edad debe ser un factor fundamental a la hora de valorar el momento de iniciar el tratamiento, elegir el esquema de tratamiento a emplear y evaluar sus resultados (2). Así mismo y al igual que en el adulto, la incorporación, hace unos años, del concepto de tratamiento antirretroviral de alta efectividad (TARGA), basado en la terapia de combinación de, al menos, tres fármacos antirretrovirales, ha supuesto un notable avance en el tratamiento de la infección por VIH en el paciente pediátrico (3). El término TARGA suele aplicarse a la triple terapia que incluye dos inhibidores de la transcriptasa inversa a análogos de nucleósidos (ITIAN) asociados a un inhibidor de proteasa (IP) o a un inhibidor de la transcriptasa inversa no análogo de nucleósido (ITINAN). También puede referirse a la combinación de un ITIAN, un ITI- NAN y un IP, aunque la combinación de la que mayor experiencia existe en pediatría es la formada por la combinación de dos ITIAN y un IP. Desafortunadamente, la terapia antirretroviral en el niño sufre, quizá de forma más acentuada, los problemas generales de la farmacoterapia en el paciente pediátrico. Estos obstáculos se derivan, fundamentalmente, de un mayor retraso en el desarrollo de ensayos clínicos y también de una mayor dificultad en la disponibilidad (por retrasos en su desarrollo) de formas farmacéuticas adaptadas a las dosis pediátricas, tanto sólidas como líquidas. La escasez de ensayos clínicos en fase I en el que se incluyan pacientes pediátricos, ha aumentado la dificultad de predecir el comportamiento farmacocinético de los antirretrovirales en las diferentes edades del niño. La dosificación de los fármacos antirretrovirales en el paciente adolescente está determinada por su desarrollo puberal (estadios puberales de Tanner). Los fármacos disponibles y utilizados en la infección por VIH en el paciente pediátrico en el momento actual se recogen en la tabla I. La adherencia al TAR desempeña un papel primordial en el inicio del mismo y en la durabilidad de la respuesta antiviral. Al igual que ocurre en el paciente adulto, la causa principal de fracaso terapéutico en el paciente pediátrico es la falta de cumplimiento al TAR (4), más acusada en el periodo de la adolescencia, ya que al lado de la dificultad intrínseca del tratamiento aparecen factores propios de dicha etapa como la baja autoestima, conflictos familiares y sociales, falta de confianza en el tratamiento, temor a la discriminación, etc. (5). La persistencia de replicación viral en presencia de tratamiento conduce a la selección de cepas resistentes. Terapias poco activas e incorrecto cumplimiento del tratamiento, generan las condiciones de presión selectiva que aumentan la aparición de dichas cepas mutantes resistentes. Los factores predictores de mala adherencia al TAR han sido ampliamente estudiados en el paciente adulto y no tanto en el pediátrico, aunque existen varios estudios que se han ocupado de este aspecto. En el estudio de Reddington y cols. (6), los cuidadores consideraron que mejorar la palatabilidad de los fármacos, evitar su conservación en condiciones de refrigeración y facilitar la accesibilidad a los cuidadores de la salud, eran intervenciones muy útiles para aumentar la adherencia al TAR. van Dike y cols. (7) encuentran, como principales razones que dificultan la adherencia al TAR en el niño, el sabor, el rechazo al medicamento y la interferencia en el estilo de vida, todo ello relacionado con el grupo farmacológico de los IP. En el trabajo de Pontali y cols. (8), los cuidadores manifiestan que los principales problemas relacionados con la adherencia pediátrica eran: el número de fármacos, la dificultad para deglutir las formas sólidas orales, la necesidad de tomar la medicación en el horario escolar o fuera del domicilio, el propio rechazo a los medicamentos y la interacción con la ingesta sólida. Los resultados de estos estudios parecen señalar que muchos de los factores que dificultan la adherencia están relacionados con las características intrínsecas de cada uno 41

3 36 M. J. ESTEBAN GÓMEZ ET AL. FARM HOSP (Madrid) de los fármacos que constituyen el tratamiento antirretroviral, así como del esquema de tratamiento en su conjunto. En cualquier caso, la existencia de un menor número de fármacos disponibles y los esquemas posológicos complejos, suponen serias limitaciones a la hora de seleccionar un esquema de tratamiento antirretroviral en el niño. El objetivo de nuestro trabajo es, por tanto, analizar la dificultad percibida por los cuidadores de una muestra de pacientes pediátricos diagnosticados de infección por VIH y con tratamiento antirretroviral activo para lograr una adherencia óptima al mismo, en relación con una serie de factores relacionados con las características del TAR prescrito. MÉTODO Se diseñó un cuestionario de escala subjetiva numérica de 24 preguntas (Anexo I) y se aplicó a los cuidadores de cada uno de los pacientes pediátricos con tratamiento antirretroviral activo prescrito por la unidad de inmunodeficiencias pediátricas del hospital. Se definen como Encuesta de factores de adherencia al Anexo I tratamiento antirretroviral en pediatría Respecto a los jarabes o soluciones líquidas, valore de 0 (ninguna dificultad) a 5 (máxima dificultad) los siguientes aspectos Nº de fármacos diferentes que tiene que tomar Nº de veces al día que tiene que tomar los fármacos Medición del volumen (nº de ml o nº de cacitos) que tiene que tomar Sabor de los medicamentos Olor de los medicamentos Dificultades para tragar el volumen del jarabe o solución Aparición de náuseas o vómitos al dar el jarabe Respetar la obligación de dar el jarabe con o sin alimentos (según las instrucciones que le han dado en la consulta) Efectos adversos que aparecen después de dar el jarabe Encuesta de factores de adherencia al tratamiento Anexo I antirretroviral en pediatría (continuación) Respecto a los comprimidos o cápsulas, valore de 0 (ninguna dificultad) a 5 (máxima dificultad) los siguientes aspectos Nº de fármacos diferentes que tiene que tomar Nº de veces al día que tiene que tomar los fármacos Nº de comprimidos o cápsulas que tiene que tomar cada vez Sabor de los medicamentos Olor de los medicamentos Dificultades para tragar los comprimidos o cápsulas Aparición de náuseas o vómitos al dar los comprimidos o cápsulas Respetar la obligación de dar los comprimidos o cápsulas con o sin alimentos (según las instrucciones que le ha dado su médico) Efectos adversos que aparecen después de dar el medicamento Respecto a la comprensión de las instrucciones de la consulta para tomar los medicamentos, valore de 0 (me resulta muy difícil entender las instrucciones) a 5 (comprendo perfectamente las instrucciones que me dan): Valore la efectividad que usted percibe del tratamiento antirretroviral cuidadores a los padres, familiares u otras personas responsables directas de la administración del tratamiento antirretroviral al paciente pediátrico con infección VIH. Previamente, se explicó verbalmente a los cuidadores el objetivo de la entrevista y se solicitó su consentimiento para llevar a cabo la misma. El cuestionario fue aplicado de forma individualizada por un farmacéutico a cada cuidador en un espacio privado del servicio de farmacia, garantizando, en todo momento, la confidencialidad de la entrevista. Con objeto de evitar esperas o desplazamien- 42

4 Vol. 28. Supl. 1, 2004 INFLUENCIA DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL 37 EN LA ADHERENCIA DEL PACIENTE PEDIÁTRICO tos innecesarios, la entrevista se realizó coincidiendo con la visita al Servicio de Farmacia para la dispensación mensual de los medicamentos antirretrovirales prescritos. El cuestionario solicitaba valorar de 0 (ninguna dificultad para la adherencia) a 5 (máxima dificultad para la adherencia), una serie de factores relacionados con el tratamiento antirretroviral prescrito al paciente. Los factores analizados son los siguientes: número de fármacos, número de tomas diarias, número de formas farmacéuticas, medición del volúmen de la dosis, sabor, olor, facilidad de deglución, efectos adversos inmediatos de tipo gastrointestinal, restricciones dietéticas, efectos adversos a medio-largo plazo y grado de percepción por el cuidador del grado de efectividad del TAR en el paciente. Se han analizado de forma separada los factores que influyen en la adherencia de las formas farmacéuticas líquidas y sólidas. A su vez, dentro de estos grupos se diferencian los factores que afectan a los IP e ITI. Se analizaron de forma global todas las puntuaciones, obteniendo la media para cada uno de los aspectos valorados. Se consideró dificultad baja las puntuaciones 0-1, dificultad moderada las puntuaciones 2-3 y dificultad alta las puntuaciones 4-5. Tabla II. Características de los pacientes pediátricos y tratamientos Número de pacientes 28 Varones 12 (43%) Mujeres 16 (57%) Media de edad 7,6 años (rango 4-16) Categoría clínica (CDC) A 58,6% B 10,4% C 31% Tipo de terapia Doble 2 (7%) Triple 21 (75%) Cuádruple 5 (16%) Nº de tomas diarias 2-5 Esquema de TAR ITIAN + IP 24 (86%) ITIAN + ITINAN 2 (7%) ITIAN 2 (7%) Nº medicamentos analizados ITIAN formas farmacéuticas sólidas 10 ITIAN formas farmacéuticas líquidas 41 ITINAN formas farmacéuticas sólidas 4 ITINAN formas farmacéuticas líquidas 3 IP formas farmacéuticas sólidas 19 IP formas farmacéuticas líquidas 10 RESULTADOS El cuestionario se realizó a 28 cuidadores de un total de 32 pacientes pediátricos en tratamiento antirretroviral activo (87,5%). El resto de pacientes no acudieron a las citas de dispensación durante el periodo de estudio (4 meses). Sólo un cuidador rechazó participar en la entrevista. El 86% de los cuidadores entrevistados eran alguno de los padres, el 10,7% eran familiares y un 3,3% tenía una relación de tipo no familiar con el paciente. Las características de los pacientes se recogen en la tabla II. En el 82% de los pacientes, alguno de los medicamentos que constituyen el TAR, estaba sujeto a restricción dietética (por existir alguna interacción clínicamente relevante con la ingesta sólida) en al menos una de las tomas de alguno de los antirretrovirales del esquema de tratamiento prescrito. La combinación antirretroviral prescrita estaba formada exclusivamente por formas farmacéuticas sólidas en un 10,7% de los pacientes o formas farmacéuticas líquidas en un 32,1%. El 57,2% presentaba una combinación de ambas formas galénicas. Los resultados de la encuesta ponen de manifiesto que los cuidadores de los pacientes pediátricos entrevistados valoran como dificultad moderada para la adherencia el olor, la deglución y los efectos adversos gastrointestinales inmediatos (náuseas y vómitos) de los IP en las presentaciones como forma farmacéutica líquida. El único factor valorado como dificultad alta para la adherencia fue el sabor de los IP en las presentaciones como forma farmacéutica líquida. De las formas farmacéuticas sólidas, los aspectos con una puntuación mas alta (dentro de que ninguno de ellos alcanzó la puntuación correspondiente a dificultad moderada), fueron el sabor y las dificultades de deglución de los IP. La efectividad del tratamiento antirretroviral prescrito percibida por los cuidadores de los pacientes fue valorada en término medio como alta. Los valores medios de las puntuaciones para cada una de las preguntas del cuestionario aplicado se detallan en las figuras 1, 2 y 3. CONCLUSIONES Las razones del fracaso del tratamiento antirretroviral son múltiples e incluyen entre otras, el desarrollo de resistencias del VIH a los diferentes fármacos, la potencia insuficiente del régimen seleccionado y la falta de adherencia, siendo esta última la principal causa del mismo, debido a la alta frecuencia con que aparece en el paciente pediátrico. Por ello, resulta fundamental que los pacientes y sus cuidadores, antes de iniciar el tratamiento y siempre que exista algún cambio en el mismo, reciban una información completa sobre el tratamiento, en el seno de un programa de educación sanitaria, a cargo de profesionales sanitarios con conocimiento exhaustivo sobre farmacoterapia del TAR, habilidades de comunicación y con experiencia en el manejo de pacientes pediátricos con 43

5 38 M. J. ESTEBAN GÓMEZ ET AL. FARM HOSP (Madrid) Grado de dificultad percibida por los cuidadores ,6 0 Número de fármacos 0,8 Número de tomas 1,2 Nº formas farmacéuticas 0,6 Interacción con la comida Fig. 1.- Número de fármacos y esquema posológico. Grado de dificultad percibida por los cuidadores ,3 4,5 0,3 2,1 0,75 0,75 Sabor Olor Medición de la dosis Fig. 2.- Jarabes y soluciones líquidas. Grado de dificultad percibida por los cuidadores ,3 1,6 0,75 1,8 0,4 ITI IP Sabor Deglución Efectos adversos inmediatos Fig. 3.- Formas farmacéuticas sólidas. ITI IP 0,4 0,1 2,3 Deglución 0,1 2,1 Efectos adversos inmediatos infección VIH y su entorno familiar y/o social. El objetivo es que paciente y cuidadores conozcan, de forma completa, toda la información e instrucciones sobre los medicamentos que constituyen el TAR, pautas posológicas, número de formas farmacéuticas de cada toma, reconstitución y medición de volúmenes, restricciones dietéticas, interacciones clínicamente relevantes y otras informaciones importantes para el cumplimiento, proporcionando información verbal y escrita. Debe procurarse la máxima disponibilidad posible del equipo asistencial (médicos, farmacéuticos y profesionales de enfermería), para resolver las dudas y problemas que el paciente presente a lo largo del tratamiento (teléfono de contacto, etc.). Todos estos aspectos deben ser proporcionados a los cuidadores desde un principio y también a los pacientes, adaptando la información a la edad de los mismos, siendo de gran importancia, por su especial problemática, en el caso del paciente adolescente. No obstante, también existen numerosos factores responsables de mala adherencia dependientes de las características intrínsecas del propio TAR. Según nuestra encuesta son fundamentalmente los relacionados con las características organolépticas, las dificultades en la deglución y los efectos adversos gastrointestinales inmediatos de los IP en las presentaciones como forma farmacéutica líquida (jarabes y soluciones orales). El estudio tiene las limitaciones propias de las encuestas de escala subjetiva numérica, sin embargo, puede ser útil para obtener información sobre grupos poblacionales específicos de pacientes, que además, parecen ser coincidentes con las conclusiones de otros estudios ya citados. La mayor parte de los estudios publicados emplean encuestas no validadas, por lo que en el diseño de la encuesta del presente trabajo se han escogido la mayoría de los factores identificados por otros investigadores, excluyendo los que no parece que pudieran influir en nuestro entorno sanitario y social. Las conclusiones obtenidas permiten encontrar oportunidades de mejora, ya que todos los factores valorados en nuestra encuesta con puntuaciones de dificultad moderada o alta, pueden ser considerados como obstáculos potenciales para una adherencia adecuada al tratamiento antirretroviral en el paciente pediátrico. Por ello, parece absolutamente necesario, no sólo que se tenga en cuenta a la población pediátrica en el proceso de investigación y desarrollo de fármacos antirretrovirales por parte de la industria farmacéutica, sino que se contemple el problema del cumplimiento desde las primeras fases del desarrollo del fármaco (9), diseñando formas de dosificación que se adapten al máximo a la forma de vida del paciente (una o dos tomas diarias), formas farmacéuticas que faciliten su deglución por el paciente (tamaños reducidos, cubiertas que mejoren el deslizamiento a través de las mucosas, etc.) y mejora de los caracteres organolépticos (olor, sabor y textura). 44

6 Vol. 28. Supl. 1, 2004 INFLUENCIA DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL 39 EN LA ADHERENCIA DEL PACIENTE PEDIÁTRICO Sólo de esta manera se podrá mantener la situación actual de la infección por el VIH en el niño, que se caracteriza por haber pasado de ser una enfermedad mortal a corto plazo a ser una enfermedad crónica, en la que los nuevos retos que se plantean están relacionados con el manejo de los efectos adversos, las nuevas perspectivas de tratamiento (interrupciones estructuradas, etc.) y, lógicamente, con las estrategias de intervención orientadas a mejorar el cumplimiento o adherencia al TAR del paciente pediátrico. Bibliografía 1. DHHS. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Pediatric HIV Infection. September, Mellado MJ, Martín P, Villota J. Infección por el VIH en niños. En: Soriano V, González-Lahoz J (Editores). Manual del sida (4ª Edición). Barcelona: Ed. Permanyer, Palumbo PE. Antirretroviral therapy of HIV infection. Pediatr Clin North Am 2000; 47: Watson DC, Farley JJ. Efficacy and adherence to highly active antirretroviral therapy (HAART) in children infected with human immunodeficiency virus type I. Pediatr Infect Dis J 1999; 18: Futterman D, Chabon B, Hoffman ND. HIV and AIDS in adolescents. Pediatr Clin North Am 2000; 47: Reddington C, Cohen J, Baldillo A, Toye M, Smith D, Kneut C, et al. Adherence to medication regimens among children with human immunodeficiency virus infection. Pediatr Infect Dis J 2000; 19: van Dyke RB, Lee S, Johnson GM, Wiznia A, Mohan K, Stanley K, et al. Reported adherence as a determinant of response to highly active antiretroviral therapy in children who have human immunodeficiency virus infection. Pediatrics 2002; 109 (4): e Pontali E, Feasi M, Toscanini F, Basetti M, de Gol P, Nuzzolese A, et al. Adherence to combination antiretroviral treatment in children. HIV Clin Trials 2001; 2 (6): Li LY, Stewart BH, Fleisher D. Oral delivery of HIV-protease inhibitors. Crit Rev Ther Drug Carrier Syst 2000; 17 (2):