Uso de insulinas. P á g i n a 1 8

Transcripción

1 Uso de insulinas Manejar bien el uso de insulinas es sumamente importante, ya que estudios como el UKPDS muestran que al momento del diagnóstico de la enfermedad, la función de la célula β es de alrededor de un 50%, y se pierde un 5% adicional con cada año, de manera que a 10 años del diagnóstico, la función de la célula β es mínima y 90% de los pacientes requieren insulinizarse. Esto porque a pesar de los tratamientos orales, por el momento y a excepción de Pioglitazona y algunos datos con algunos análogos de GLP-1, no hay ningún otro fármaco que claramente haya demostrado que retarde esa progresión. Por lo tanto, en este punto de la enfermedad con una función mínima de la célula β, al no haber producción óptima endógena de insulina, ningún fármaco oral que se administre va a funcionar como se espera; es decir, tarde o temprano la mayoría de los pacientes van a requerir insulinizarse. Para entender bien el uso adecuado de las insulinas, lo básico y fundamental es conocer la cinética de las insulinas tal como se muestra en los dos siguientes cuadros: En el cuadro anterior de la izquierda se muestran las insulinas humanas. La simple es una insulina prandial, es decir, para usar antes de las comidas debido a su cinética (inicio y pico de acción). NPH por su parte se usa hora sueño, pues por su cinética, es una insulina basal. En el cuadro de la derecha se muestran los análogos de insulina, tanto ultrarrápidos, como ultralentos. Los primeros dos (ultrarrápidos), junto con Glulisina (que no se muestra en el cuadro) tienen una cinética de acción muy similar. La ventaja que estos confieren con respecto a la insulina simple es que los análogos ultrarrápidos han demostrado que la elevación posprandial de glucosa es menor que con insulina simple, y además, el riesgo de hipoglicemias nocturnas es menor con análogos ultrarrápidos que con insulina simple, esto por la duración P á g i n a 1 8

2 del efecto, que es menor con los ultrarrápidos, de manera que con estos no se suma el efecto hipoglicemiante de la insulina basal (NPH o ultralenta) durante la madrugada. Los análogos ultralentos por su parte, tienen un efecto más plano, lo que se traduce en menos riesgo de hipoglicemias comparado contra NPH. La otra gran ventaja que tienen los análogos ultralentos en relación con NPH es que tienen un efecto más predecible, tienen menos variabilidad, pues con NPH puede haber hasta un 60% de variabilidad en las glicemias de un día y otro con la misma dosis y a la misma hora, mientras que con los ultralentos la variabilidad se reduce a menos del 40%, lo que se traduce también en menos riesgo de hipoglicemias nocturnas, siendo Detemir el que produce menos variabilidad. Con respecto al aumento de peso, Detemir es el que produce menos aumento de peso, o incluso puede ser neutro; Glargina y NPH tienden a producir más aumento de peso. Desde el punto de vista de reducción de hemoglobina glicosilada (HbA1c) son exactamente igual de eficaces, la diferencia que confieren los análogos está en su flexibilidad para ser usados, y en el perfil de seguridad que tienen. Cuándo se insuliniza a un paciente? 1. Paciente que se presenta claramente catabólico: hiperglicemia, poliuria, polidipsia y pérdida de peso. Está con glucotoxicidad, estado que inhibe la función de la célula beta, por lo que la respuesta a los secretagogos es muy mala, o sea, aunque sea un diabético tipo 2 típico, NO va a responder a agentes orales, de manera que, primero se revierte la glucotoxicidad con insulina, y ya luego se trata de cambiar a agentes orales. 2. Diabético tipo Embarazada (única droga aprobada mundialmente). Aunque hay algunos que utilizan metformina o glibenclamida, la única indicación estricta aprobada mundialmente es insulina 4. Estados de descompensación aguda, generalmente secundario a algún insulto externo al control de su enfermedad (neumonía, infección TGU, diarrea). Puede que sea un diabético tipo 2 que hace una semana estaba perfectamente controlado, pero hace una neumonía, y secundario a la neumonía termina en emergencias con 400 mg/dl de glicemia; en este caso se maneja con insulina y al salir de su estado agudo probablemente puede volver a su esquema habitual. 5. Paciente con dosis máximas de generalmente dos antidiabéticos orales y que no alcanza meta de tratamiento. En estos casos, el promedio de HbA1c con que se empieza a insulinizar a un paciente es altísimo: 9.7%, incluso en países desarrollados como UK empiezan con 11%. Lo ideal es que después de que se hizo el último cambio en el agente oral hasta llegar a dosis máximas, si no se llega a la meta 3 meses después del último cambio, se inicia con insulina. Siempre cada tres meses se debe progresar en el tratamiento hasta llegar a la meta. P á g i n a 2 8

3 El contexto habitual de este último caso es un paciente que inicia su tratamiento oral, típicamente metformina, a los 3 meses no llega a la meta de HbA1c que se pretende, se agrega un segundo agente oral, cualquiera que sea, si no llega a la meta de tratamiento, algunas personas agregan un tercer agente oral, sabiendo que con un tercer oral, la probabilidad de llegar a la meta de tratamiento es muy variable, pero usualmente baja, las glitazonas por ejemplo tienen éxito solamente en el 15% de los casos; inhibidor de SGLT2 es un poco más eficaz; sin embargo, si luego del alcanzar las dosis máximas de los primeros dos orales la hemoglobina glicosilada sigue muy alta, con cualquier tercer agente oral no se va a llegar a la meta, entonces la indicación es agregar insulina inmediatamente. De tal manera, lo recomendable al iniciar la insulinización del paciente lo recomendable es, comenzar siempre con alguna insulina basal (NPH/Glargina/Detemir), esto porque un estudio de 2011 demostró que el determinante principal de la HbA1c es la glicemia en ayunas y no las posprandiales, independientemente de si la HBA1c está baja o alta, contrario a lo que se decía en un estudio previo que establecía que pacientes con hemoglobinas glicosiladas no tan elevadas (<7.3%) eran producto principalmente de las glicemias posprandiales y entonces el paciente teóricamente requeriría al inicio insulinas prandiales y no basales. Ahora se sabe que, independientemente del nivel de HbA1c, muy elevada o no tanta, es causada mayoritariamente (alrededor del 80%) por las glicemias en ayunas y por ende lo que se recomienda en primera instancia son las insulinas basales para iniciar, ya sea NPH que se administra HS, o Glargina o Detemir, que se administran una vez al día a cualquier hora, pero siempre exactamente a la misma hora (excepto pacientes que se sabe que hacen o tienen mucho riesgo de hipoglicemia nocturna, en cuyo caso lo más recomendable es que se administre Glargina o Detemir en la mañana para que ya en la madrugadas estén agarrando la cola del efecto nada más.). Las insulinas basales facilitan que los picos posprandiales no sean tan elevados. Si un paciente tiene una glicemia en ayunas de 180mg/dL, luego de desayunar su glicemia va a llegar alrededor de 300 mg/dl (el δ entre la glicemia en ayunas y la posprandial usualmente es de alrededor de 100 mg/dl), por lo que pretender que con los dos agentes orales que el paciente tiene, la glicemia logre bajar a <140 mg/dl es muy difícil. Entonces, al agregarse insulina basal y lograr que la glicemia en ayunas esté en <100 mg/dl, cuando se desayune, el pico posprandial llegará alrededor de 200 mg/dl, y será entonces más fácil que los agentes orales ayuden a que luego la glicemia baje a <140mg/dL que se desea. Con esto además, queda claro que al insulinizar un paciente, los agentes orales que previamente tenía el paciente SE DEJAN, pues ayudan a manejar los picos posprandiales. Si se quitaran, los picos posprandiales con cada comida se van a ir acumulando y las glicemias a través del día van a permanecer elevados. P á g i n a 3 8

4 El esquema de insulinización de un paciente que inicia con NPH puede iniciar con la administración una sola dosis al día y se titulan los requerimientos diarios de NPH según la glicemia en ayunas; o bien, un esquema fraccionando lo requerido de NPH en dos dosis al día: una vez en la mañana y la otra HS, en este caso se hace tomando en cuenta que los efectos de NPH duran horas en promedio y no cubren el día completo como Glargina o Detemir. La meta de las glicemias en ayunas dependen de la meta de HbA1c: 1. Si la meta de HbA1c es de <6.5%, se necesitan glicemias en ayunas de <110 mg/dl (idealmente entre 80 mg/dl y 110 mg/dl). 2. Si la meta de HbA1c es de 7%, glicemias en ayunas entre 100 mg/dl y 140 mg/dl son suficientes. Entonces, cuán agresivo se va a ser en la titulación de NPH va a depender de la meta de HbA1c que se tenga según el paciente. Como regla general, se inicia con 10 UI de insulina basal (cualquiera de las tres), y a partir de ahí, se titula bajo la regla que se conoce como 3:0:3, esto quiere decir, que si las glicemias están por arriba de la meta, se agregan 3 UI de insulina, si está dentro de la meta, no se agregan ni se quitan UI, y si está por debajo de la meta de glicemias en ayunas, se quitan 3 UI, y se titula cada 3 días. El esquema fraccionado de NPH de dos veces al día se inicia cuando el paciente tiene glicemias previas a la cena muy elevadas, aunque en la mañana en ayunas esté dentro de la meta, lo cual quiere decir que NPH al final del día ya no está cubriendo la glicemia basal y por ende se requiere de una segunda dosis. Lo clásico para fraccionar la dosis de NPH es dar, de la dosis que usaba, 2/3 en la mañana y 1/3 en la noche, y a partir de ahí se titulan por aparte, la dosis de la noche con la glicemia en ayunas de la mañana del día siguiente, y la dosis de la mañana, con la glicemia en ayunas previo a la cena. Sin embargo, lo más fácil al iniciar la insulinización con NPH es el primer caso de una sola dosis HS, ya que incluso los estudios que comparan Glargina, Detemir y NPH, lo hacen utilizando una sola dosis de NPH HS y se ha visto que la eficacia entre los tres es prácticamente igual. Aproximadamente el 40% de los pacientes van a alcanzar una HbA1c de <7% con solo agregar una insulina basal. La dosis promedio de la insulina basal con la que se alcanza esto es de aproximadamente 0.5 UI/kg/día, es decir, si en promedio los pacientes pesan alrededor de 80 kg, van a terminar requiriendo aproximadamente 40 UI/día de insulina basal. Esto indica que empezar con 10 UI es solo como un método de seguridad, pero probablemente va a requerir aumento de dosis, y tomando en cuenta que en promedio se requieren de 40 UI/día, no hay que tener miedo a titular con la regla del 3:0:3 cada 3 días. Si se llega a las 0.5 UI/kg/día y el paciente tiene glicemias en ayunas normales pero permanece con glicemias previo a la cena elevadas, se fracciona la dosis de NPH, pero, por qué se hace con 2/3 en la mañana y 1/3 en la noche? Porque si el paciente llega con glicemias previo a la cena en 200 mg/dl y entonces se decide fraccionar y P á g i n a 4 8

5 agregar 2/3 en la mañana y se logra con esto que la glicemia previa a la cena esté en 100 mg/dl y ya no en 200 mg/dl, la dosis que se va a ocupar en la noche evidentemente es menor (ahora llega en 100 mg/dl y no en 200 mg/dl). No es solamente agregar una dosis en la mañana y dejar la de la noche como estaba o seguir aumentando la dosis porque iría aumentando el riesgo de hipoglicemias; 70% de los pacientes se niegan a titular dosis de insulina luego de una hipoglicemia, por eso es mejor fraccionar la dosis e ir titulando cada una por aparte. Si en lugar de fraccionar la dosis, se decide mejor cambiarlo por algún análogo ultralento que sí cubren todo el día, se puede hacer el cambio bajando un 10% la dosis para disminuir el riesgo de hipoglicemias y se empieza a titular a partir de ahí: paciente con 40 UI/día de NPH con glicemia en ayunas dentro de la meta pero glicemias previas a la cena elevadas, se puede cambiar a 36 UI de Glargina o Detemir y titular a partir de ahí. Si con los dos orales y la insulina basal se tienen glicemias en ayunas normales, pero no se alcanza la meta de HbA1c, o bien cuando el paciente ha venido controlado con los dos orales e insulina basal, pero en los últimos meses ha empezado a subir la HbA1c, es probablemente porque está haciendo picos posprandiales elevados debido a que ya alguno de los agentes orales está fallando; si es una sulfonilurea o un inhibidor de DPP4 que favorecen la secreción de insulina, probablemente sea porque ya se está llegando a un agotamiento pancreático de tal nivel que ya el fármaco no está haciendo efecto. Entonces en este caso, se agrega una insulina prandial y se quita la sulfonilurea o el inhibidor de DPP4; la metformina sí se deja. Entonces, cuántos bolos de insulina prandial introducir y en cuál o cuáles comidas del día hacerlo? La cantidad depende de cuánto sea la meta de HbA1c a reducir. Se ha demostrado que la introducción de un primer y único bolo (bolo=insulina simple=insulina rápida=insulina prandial) al día disminuye la HbA1c en un 0.5%; un segundo bolo disminuye la HbA1c otro 0.5% adicional, y un tercer bolo la disminuye solo un 0.2% más, entonces, puede ser que un paciente cuya meta sea una HbA1c de <7%, y esté en 7.3%, con solo la introducción de una sola dosis de insulina prandial sea suficiente para llegar a la meta, además de que sería más fácil convencer al paciente de aplicarse una sola inyección más y no tres innecesariamente. La introducción de un primer bolo puede hacerse indiferentemente de si se aplica antes de la comida en la que el paciente cree que consume más carbohidratos, o si se lo aplica antes de la comida en la que haga un pico posprandial más elevado según mediciones previas de insulina con micrométodo. El estudio STEPwise utilizó dos grupos de pacientes para determinar en cuál comida era mejor introducir el primer bolo; en un grupo (extrastep) lo hizo mediante la determinación de glicemias previo a la comida y dos horas después de comer para P á g i n a 5 8

6 determinar en cuál comida había una mayor excursión posprandial; y en el otro lo hizo dejando a criterio de los pacientes aplicarse la insulina prandial de acuerdo a cuál comida creían que era en la que comían más carbohidratos (SimpleSTEP), y se demostró que con respecto a la eficacia de reducción de HbA1c, no había diferencias entre el grupo que utilizó el método científico de medición de glicemias y los que lo hicieron a criterio personal, esto a pesar de que los del grupo que medían sus glicemias se aplicaban el bolo principalmente en el desayuno, mientras que los del grupo SimpleSTEP se lo aplicaban mayoritariamente en el almuerzo considerando que en esa comida era en la que consumían más carbohidratos. Los mayores picos posprandiales de glicemia observados en el desayuno aunque los pacientes consideren que consumen más carbohidratos en el almuerzo, se debe al fenómeno del alba, en donde se dan una mayor liberación de hormonas hiperglicemiantes al amanecer, como cortisol, hormona de crecimiento y catecolaminas, lo que sumado al desayuno, hace que se alcancen picos posprandiales más elevados que en el almuerzo aunque se estén consumiendo más carbohidratos que en el desayuno. Lo importante con esto es que da exactamente el mismo resultado aplicarse la insulina prandial en el desayuno o en el almuerzo. La dosis de insulina prandial con la que se arranca es de 4UI, o de 0.1 UI/kg, y se titula midiendo la glicemia 2 horas después de comer y utilizando el mismo método de 3:0:3. La meta de la glicemia posprandial a las 2 horas nuevamente depende de la meta de HbA1c que se tenga. Si la meta es de <6.5% de HbA1c, la meta de glicemia posprandial será de <140 mg/dl: Si la meta de HbA1c es de 7%, la glicemia posprandial debe estar en <180 mg/dl. Si se alcanzan las metas de glicemia posprandial, pero a los tres meses la HbA1c está dentro de lo esperado, se queda con ese esquema, pero si sigue por arriba de la meta establecida, se agrega un segundo bolo en la segunda comida en la que se consuman más carbohidratos o la segunda en la que se genere un pico posprandial más alto, y se inicia con el mismo método de titulación de 3:0:3 empezando el segundo bolo igualmente en 4 UI. Si a los 3 meses sigue con la HbA1c por arriba de la meta, se agrega un tercer bolo bajo el mismo esquema de titulación de los dos anteriores. Al esquema de una insulina basal con una simple se le llama BASAL PLUS. Mientras que al esquema de una basal con 3 prandiales se le llama ESQUEMA INTENSIFICADO. La diferencia entre la insulina simple y los análogos ultrarrápidos (Lispro, Aspart o Glulisina) es el tiempo de aplicación antes de la comida. La simple se aplica 30 minutos antes de comer, mientras que los ultrarrápidos inmediatamente antes de comer. Con respecto a todo lo demás (titulación, eficacia), son iguales, aunque si se quisiera cambiar de simple a un análogo, igual que con las basales, se cambia, se disminuye la dosis un 10% y se titula. P á g i n a 6 8

7 Otra opción a utilizar son las premezclas. Son insulinas que vienen mezcladas una simple con una basal, y aunque en la CCSS no se dispone de estas, se pueden mezclar artesanalmente sin ningún problema. El fundamento para utilizar una premezcla se basa en que si por ejemplo un paciente que ya tiene dos dosis de NPH y hace picos posprandiales muy elevados, se necesita tener una insulina prandial, de manera que sencillamente en la misma jeringa donde se va a inyectar la dosis de NPH de la mañana, se agrega la insulina simple para el pico posprandial del desayuno, y se aplica media hora antes de comer; y en la noche si también se va a aplicar insulina simple, se hace lo mismo, pero en lugar de aplicarse la NPH antes de dormir, se aplica 30 minutos antes de cenar, y se titulan todas por aparte como ya se ha descrito. El problema con esto es que al pasar de aplicar NPH de las 10 de la noche, a las 6 de la tarde más o menos, va a haber un pico de NPH a media noche, por lo que aumenta el riesgo de hipoglicemias nocturnas. Si la mezcla es de insulina simple con NPH y se hace artesanalmente antes de inyectarse, debe extraerse en la jeringa, primero del frasco de la insulina simple, y luego del frasco de NPH y nunca al revés, pues si por error en el frasco de NPH se introduce un poco de insulina simple que se cargó de primero, el cambio de la cinética de la protamina del frasco de NPH es mínimo debido a la cantidad de protamina que hay en el frasco, mientras que si se carga de primero NPH y por error se introduce un poco en el frasco de insulina simple, la protamina que se introduzca va a cambiar toda la cinética de la insulina simple. Las premezclas que se venden ya preparadas, hacen lo mismo, pero a una proporción ya fija. Las premezclas 70:30 corresponden a 70% de NPH y 30% de insulina prandial, es decir, si se introducen 40 UI de una premezcla 70:30, se están aplicando 28 UI de NPH y 12 de la insulina prandial que tenga la premezcla (simple o análogo ultrarrápido). Hay también premezclas 70:30, 75:25, 50:50. Estas premezclas ya preparadas tiene la ventaja de que el paciente no tiene que calcular nada, pero la desventaja es que ofrecen menos flexibilidad porque si se quiere aumentar la dosis de la insulina prandial, automáticamente se aumenta también la dosis de NPH y por lo tanto se aumenta el riesgo de hipoglicemias. Con respecto al esquema intensificado con NPH e insulina basal, es importante notar que el efecto de insulina simple dura de 6 a 8 horas, por lo que hay un traslape entre el efecto de una y otra dosis, por lo que, usualmente en estos esquemas, parte del efecto de la insulina simple al final de la comida, tiene un efecto basal y por eso es que con una sola dosis de NPH, aunque no se tenga efecto durante todo el día, el efecto residual de la insulina simple cierto efecto basal que cubre la ausencia de efecto de NPH durante el día a una sola dosis. Este es el esquema típico de un diabético tipo 1. P á g i n a 7 8

8 Mientras que con el esquema intensificado con los análogos de insulina, los análogos ultrarrápidos tiene una duración de acción más corta que no cubren espacios de tiempo entre una dosis y otra, pero hay una insulina basal que actúa durante todo el día. Cuando se llega a un esquema intensificado, lo usual es que se alcancen dosis de UI/kg/día, siendo de esto, 50% insulina basal y 50% las tres dosis de insulinas prandiales, es decir, en un paciente de 80 kg con esquema intensificado, lo típico es una dosis de 40 UI de insulina basal, y las otras 40 UI de insulina prandial divididas entre las tres comidas del día según la carga de carbohidratos en cada comida, o más específicamente, lo que haya dado el resultado de la titulación para cada comida, que al final de cuentas, típicamente alcanza entre las tres 0.5 UI/kg/día. El esquema del uso de insulinas se resume en el siguiente algoritmo: Se inicia con 10 UI/día, o UI/kg/día. En este esquema se recomienda aumentar la dosis 10-15% o 2-4 UI una o dos veces por semana (que al final es prácticamente lo mismo que el esquema 3:0:3) hasta llegar a la meta. Si después de esto no se llega a la meta de HbA1c, hay dos opciones: a la izquierda con línea contínua tiene mayor nivel de evidencia, y a la derecha con línea punteada es lo que tiene menor nivel de evidencia. Con nivel de evidencia mayor, se recomienda agregar una dosis de insulina rápida antes de la comida con mayor carga de carbohidratos, y se empieza con 4UI o 0.1 UI/kg y se titula con la glicemia posprandial. Si después de eso aun no se llega a la meta, se agrega un segundo bolo o un tercer bolo si es necesario titulando de la misma manera que el primero. Como alternativa a esto con menor nivel de evidencia, se puede pasar a premezcla cuando falla el uso de insulina basal sola. Lo más fácil y común entonces es: basal basal plus esquema intensificado. Teniendo menos flexibilidad las premezclas, pues si se aplica una en la mañana y no se desayuna, hay más riesgo de hipoglicemias porque se aplicó la insulina simple y la basal. P á g i n a 8 8