Eugenia Di Líbero Farmacéutica Clínica JTP Farmacia Clínica y Asistencial, FFyB - UBA Investigadora Clínica Miembro Comisión UAR - SADI Servicio de

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1 Eugenia Di Líbero Farmacéutica Clínica JTP Farmacia Clínica y Asistencial, FFyB - UBA Investigadora Clínica Miembro Comisión UAR - SADI Servicio de Farmacia - H.I.G.A. Evita, Lanús.

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3 La terapia antimicrobiana es esencial en el manejo de la NAC. El uso apropiado de antimicrobianos abrevia el tiempo de enfermedad, reduce el riesgo de complicaciones y disminuye la mortalidad. Los principios en los que se basa la terapia antibiótica inicial de la NAC son tres: la etiología más probable, la severidad del cuadro y la prevalencia de la resistencia antimicrobiana local. Con el fin de optimizar la elección del tratamiento y definir el lugar de atención, se categorizará a los pacientes de acuerdo a la presencia o ausencia de comorbilidades, junto a parámetros clínicos, radiológicos y de laboratorio. MEDICINA (Buenos Aires) 2015; 75:

4 Confusión Urea >90 mg/dl Frecuencia Respiratoria >30x (BP) TAS <90 mmhg o TAD <60 mmhg Edad 65 años 0 Ambulatorio (no edad) o Sat. O2 Hospitalización 92%. SMART-COP 3 o criterio ATS-mod (1 mayor o 3 menores) NO SI Sala General UTI MEDICINA (Buenos Aires) 2015; 75:

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7 Grupo 1 Pacientes ambulatorios 60 años < 60 ± comorb. años, sin (EPOC, asma, comorb. TBQ, obesidad, DBT) Grupo 2 Pacientes hospitalizados en sala general Grupo 3 Pacientes hospitalizados en UCI Sin factores de riesgo para Pae Con factores de riesgo para Pae

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9 GRUPO I Pacientes ambulatorios Pacientes < 60 años Sin comorbilidades (EPOC, asma, TBQ, obesidad ni DBT) La terapia empírica debe ser primariamente dirigida a Streptococcus pneumoniae Amoxicilina es la droga de elección. (I-A) No se han reportado SPRP en nuestro país. AMOXICILINA VO mg cada 12 horas (III-C) ó 500 mg cada 8 horas (I-A).

10 Pharmacodynamic studies of amoxicillin against Streptococcus pneumoniae: comparison of a new pharmacokinetically enhanced formulation (2000 mg twice daily) with standard dosage regimens IOdenholt et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2004) 54,

11 The higher the number of daily doses of antibiotic treatment in lower respiratory tract infection the worse the compliance. Llor et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2009) 63,

12 GRUPO I Pacientes ambulatorios 60 años ± presencia de comorbilidades No se dispone de estudios controlados que permitan la contemplación de H. influenzae, M. catarrhalis y bacterias Gram negativas en este subgrupo. La misma es recomendación de expertos. Opciones AMOXICILINA/CLAVULANICO VO 875/125 mg cada 12 hs Jasovich et al. J Chemother 2002; 14: File et al. Antimicrob Agents Chemother Sep;48(9):

13 Sobre 492 muestras de neumococo de pacientes con diagnóstico de neumonía. Puntos de corte S I R 83% 3,7% 13,3% Total R+I 17%

14 Reservar para los siguientes casos: Fracaso del régimen de elección Alergia mayor a betalactámicos Infección documentada con S. pneumoniae altamente resistente a penicilina Claritromicina 500 mg cada 12 horas vía oral Levofloxacina 750 mg cada 24 horas vía oral Moxifloxacina 400 mg cada 24 horas vía oral

15 Se recomienda tratamiento antibiótico hasta 48 horas luego de llegar a la estabilidad clínica sostenida por 24 horas, con un mínimo de cinco días de tratamiento

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17 GRUPO II Pacientes hospitalizados en sala general Pacientes internados en sala general Estudio de no-inferioridad, randomizado por clusters, cruzado, Holanda. Hospitalizados por NAC, no en UTI. Edad promedio 70 años; PSI score medio 85; CURB-65 entre 1-2; 30% dependientes en ADL 656 pts estrategia betalactama monoterapia 739 pts estrategia betalactama macrolido 888 pts estrategia fluoroquinolona Criterio de valoración primario: mortalidad a los 90 días de la admisión. Secundarios: estadía hospitalaria, Rotación a VO Se demuestra la no inferioridad de la estrategia BL. Sin grandes diferencias en los secundarios

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19 GRUPO II Pacientes hospitalizados en sala general Pacientes internados en sala general Existe evidencia de alta calidad de que los regímenes que incluyen inicialmente fármacos activos frente a gérmenes atípicos no redundan en beneficios clínicamente relevantes versus β-lactamas en monoterapia. (I-A). Excepción: subgrupo Legionella Opciones: AMPICILINA SULBACTAM 1,5 gr/6 hs EV ± CLARITROMICINA EV/VO 500 mg cada 12 horas Alérgia a b-lactámicos CEFTRIAXONA 1 gr EV/24 horas Se sugiere restringir el uso de CEFTRIAXONA debido a la inducción de resistencia antimicrobiana (BLEE, AMP-c). Su uso estaría justificado en caso de contraindicación de IBLs y cobertura para SPRP (CIM>4). LEVOFLOXACINA 750 mg/24 hs EV ó MOXIFLOXACINA 400 mg/24 hs Cochrane Database Syst Rev Sep 12. CID 2012;55(3): Crit Care Med Feb;42(2):

20 GRUPO II Pacientes hospitalizados en sala general Pacientes internados en sala general El pasaje del tratamiento a la vía oral debe hacerse cuando los pacientes están hemodinámicamente estables y han mejorado clínicamente y pueden ingerir medicación por vía oral. La duración recomendada del tratamiento antibiótico en pacientes con neumonía adquirida en la comunidad que requiera internación es hasta 48 horas luego de llegar a una estabilidad clínica sostenida por 24 horas, con un mínimo de cinco a siete días Aquellos pacientes que se internan por causas sociales deben recibir tratamiento y vía de administración acorde a su categorización.

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22 GRUPO III Pacientes hospitalizados en UCI Sin factores de riesgo para Pseudomonas aeruginosa El agregado de macrólidos ha demostrado beneficios clínicos, pero sólo en estudios observacionales. (II-B) Considerar ante: Neumonías SEVERAS Sospecha de infección por gérmenes atípicos Opciones: AMPICILINA SULBACTAM 1,5 gr/6 hs EV + CLARITROMICINA 500 mg/12 hs EV Macrolides and mortality in critically ill patients with community-acquired pneumonia: a systematic review and meta-analysis. Crit Care Med Feb;42(2):

23 GRUPO III Pacientes hospitalizados en UCI Con factores de riesgo para Pseudomonas aeruginosa Proveniente de estudios fundamentalmente de cohorte prospectivos, en exacerbaciones de EPOC, se han considerado factores de riesgo para infección por Pae: Hospitalización reciente. Administración frecuente (>4 cursos/año) o reciente (menos de 3 meses) de antibióticos de amplio espectro. Enfermedad broncopulmonar subyacente severa. Uso crónico de esteroides (>10 mg de prednisona/día en las últimas 2 semanas). No se cuenta son datos de prevalencia de infección por este germen en NAC en nuestro país. Guidelines for the management of adult lower respiratory tract infections. Joint Task force of the European Respiratory Society and European Society for Clinical Microbiology and Infectious Diseases. Clin Microbiol Infect 2011; 17(Suppl. 6): E1 E59

24 GRUPO III Pacientes hospitalizados en UCI Con factores de riesgo para Pseudomonas aeruginosa No se cuenta con ensayos clínicos que indiquen qué opciones terapéuticas son las mas eficaces en este escenario, ni si la cobertura empírica de Pae redunda en beneficios clínicamente evidentes. Opciones: (III-C) CEFEPIME 2 gr /8 hs EV PIPERACILINA TAZOBACTAM 4,5 gr/6hs (Infusión extendida de 4 horas cada 8 horas: II-B) + CLARITROMICINA EV 500 mg/12 hs. Clin Ther Nov;31(11): Clinical Infectious Diseases 2007; 44:357 63

25 No se recomienda su tratamiento rutinario Considerar si: Pacientes jóvenes previamente sanos con neumonía severa y rápidamente progresiva, infiltrados cavitados y hemóptisis, uso previo de antibióticos, UDEV, con IPPB reciente o concomitante Cultivos positivos para cocos positivos en las primeras 48 h tras el ingreso hospitalario en un esputo de óptima calidad, en sangre, en líquido pleural o en lavado broncoalveolar, y se tiene una radiografía de tórax compatible con el diagnóstico de neumonía

26 VANCOMICINA15-20 mg/kg cada 12 horas (II-C) Podría considerarse el agregado de un agente antitoxina en pacientes graves. Esta recomendación se encuentra sostenido por una recomendación proveniente de serie de casos. Vancomicina mg/kg cada 12 horas + Clindamicina 600 mg cada 6 horas EV(III-C) (PREFERIDO POR COSTO Y DISPONIBLIDAD) Linezolid 600 mg cada 12 horas EV (III-C) (Preferido si se reconoce alta prevalencia de SAMR-CA en la comunidad con CIM>2 ) CEFTAROLINA: Si bien estudios in vitro demostraron la cobertura de SAMR no se han probado su efectividad clínica en este escenario.

27 Existe poca certeza acerca de la utilidad de los IN para prevenir complicaciones. En RCT y metaanálisis de los mismos, sólo han demostrado una menor duración de los síntomas, de escasa relevancia clínica (16.7 horas vs placebo, de 7 a 6.3 días). Pobres datos de eficacia en grupos de riesgo. En línea con recomendaciones del Ministerio de Salud, se sugiere su uso, dentro de las horas de iniciado el cuadro, ante(ii-b): Pacientes con cuadro compatible Con circulación viral demostrada Con comorbilidades Oseltamivir for influenza in adults and children: systematic review of clinical study reports and summary of regulatory comments. BMJ. 2014; 348: g2545. Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in healthy adults and children. Cochrane Database Syst Rev Apr 10;4:CD

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30 La presencia de bacteriemia no debería ser una contraindicación para el pasaje a vía oral de la terapia, si el estado del paciente lo permite. Algunos estudios sugieren una peor evolución para los pacientes con mayor severidad en la presentación o que presentan enfermedades debilitantes subyacentes, más allá del esquema terapéutico aplicado. Proveniente de estudios de cohortes: la evolución en neumonías neumococcicas bacteriemicas y no bacteriemicas depende de los mismos factores y no de la bacteriemia en sí.

31 Se recomienda rotación a vía oral, una vez lograda la estabilidad clínica dada por la mejoría clínica, afebril por 48 hs, normalización de conteo de leucocitos y adecuada absorción vía oral, incluso ante bacteriemias. (II-B) Early switch from intravenous to oral antibiotics in hospitalized patients with bacteremic community-acquired Streptococcus pneumoniae pneumonia. Arch Intern Med Mar 26;161(6):

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33 La neumonía asociada al cuidado de la salud (NACS) es un nuevo concepto introducido por la ATS/IDSA en 2005 para diferenciarla de la NAC y de la NIH. Incluye las NMN adquiridas por: Residentes en geriátricos o en hogares de cuidado Hospital de día en los 30 días previos Diálisis Hospitalizados durante los últimos tres meses al menos 2 días Internación domiciliaria en los 30 días previos Miembros de la familia infectados o colonizados con MDRO Fruto de diferentes estudios, la población con NACS se caracteriza por ser de edad avanzada, presentarse con enfermedad más severa, y tener peor evolución que los pts con NAC. Cohorte de Friedman y col. (2002) bacteriemias con microbiología similar recomendaciones MEDICINA (Buenos Aires) 2014; 74: 19-23

34 Estudio prospectivo observacional. N=60; promedio de edad 63 años; los índices de gravedad al ingreso fueron elevados (77% PSI 4 o 5, 55% CURB-65 2) 32 con internación previa en los últimos 90 días 9 en hemodiálisis 12 residentes en hogares asistenciales 7 en tratamiento en un hospital de día. Se aisló el germen patógeno en 18 pacientes (30%); S. pneumoniae fue el más aislado (9 casos). El 51% recibió antibióticos antipseudomónicos y el 18% tratamiento para SAMR. Estadía promedio 11 días MEDICINA (Buenos Aires) 2014; 74: 19-23

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36 Estudio de cohorte retrospectiva en >150 hospitales de la US Veterans Health Administration. Pts se incluyeron si tenían 1 FR para NACS y habían recibido terapia ATM dentro de las 48 horas de la admisión El criterio de valoración primario fue la mortalidad a los 30 días. Eur Respir J 2011; 38:

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38 Edad promedio 72 años. FR más probable: hospitalización en los 90 días previos, índices de severidad similares, tratados por NAC mayor prevalencia de condiciones comórbidas, ptes tratados como NACS mayor prevalencia de 2 FR Rescate en el 9.2% de los pts. Más frecuentes: S. pneumoniae (27.8%), S. aureus (26.0%), Pseudomonas (14.4%) y Haemophilus influenzae (6.8%). Los FR independientes más fuertemente predictores de mortalidad a los 30 días fueron admisión hospitalaria en los 90 días previos y terapia ATM GC-HCAP Eur Respir J 2011; 38:

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40 Diseño similar, pero no consideraron cobertura para SAMR como propia de NACS. Oklahoma Criterio de valoración primaria: cura clínica a los 30 días del alta Edad promedio 68 años. FR predominante: hospitalización en los 90 días previos. La frecuencia de cura clínica a los 30 días fue similar en ambos grupos pero no tenía poder estipulado para encontrar diferencia No hubo diferencia significativa en mortalidad atribuible y por cualquier causa. LOS y días de tto EV mayor en tratados por HCAP Ann Pharmacother 2013;47:9-19.

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42 Acrónimo PES (P. aeruginosa, Enterobacteriaceae BLEE + y Staphylococcus aureus meticilino resistente Objetivo: comparar las características clínicas y evolución de pts inmunocompetentes con NAC resultante de patógenos PES vs NAC de otros patógenos; e identificar FR asociados con la infección con PES. Estudio de cohorte prospectivo en NAC. Hospital Clinic, Barcelona, España. Nov 1996 a Dic Excluyeron pts con corticoperapia e inmunocomprometidos Ann Am Thorac Soc Vol 12, No 2, pp , Feb 2015

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44 Los pts con neumonía por PES eran mayores, más frecuentemente había recibido ATM en los 30 días previos y tenían mayor prevalencia de comorbilidades. También mostraron mayores scores de PSI. 94 pts (6%) presentaron neumonía por PES. Se aislaron en ellos n = 72 P. aeruginosa, n = 15 BLEE, y n = 21 SAMR Se observó cobertura adecuada en sólo el 17% (16/94) de los pts infectados con patógenos PES. Los que recibieron terapia adecuada tuvieron similares tasas de mortalidad (18% vs 15% [P = 0.738]). Los pts con PES tuvieron estadía hospitalaria mas prolongada y mayor mortalidad a los 30 días (ambos P<0.001) comparado con los otros patógenos. Ann Am Thorac Soc Vol 12, No 2, pp , Feb 2015

45 Ann Am Thorac Soc Vol 12, No 2, pp , Feb 2015

46 Alto riesgo PES: puntuación 5 aumentaría cobertura, pero conduciría a sobretratamiento (28% de la cohorte) Ann Am Thorac Soc Vol 12, No 2, pp , Feb 2015

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49 Neumonía: tiene en cuenta la presencia de Infiltrado nuevo o persistente que no se explica por otras causas Temperatura 38.3 C Leucocitosis ( mm3) o leucopenia ( 4000/mm3) Secreciones purulentas Incremento en las demandas de O2 La NIH es la neumonía que se desarrolla luego de las 48 h de la admisión, que NO se estaba incubando al momento del ingreso. NAV: ídem, pero 48 h luego de la IOT y/o ventilación mecánica, y que NO estaba presente antes de la intubación Puede dividirse en Temprana Tardía Am J Respir Crit Care Med Vol 171. pp , 2005

50 Am J Respir Crit Care Med Vol 171. pp , 2005

51 CPIS score 6 cursos cortos. Recomendación Grado C Deresinski S Clin Infect Dis. 2007;45:S177-S183

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53 No hay evidencia de que la terapia combinada sea más efectiva que la monoterapia. Se presentan como equivalentes. Se recomienda comenzar el tratamiento con MONOTERAPIA

54 Los recomendaciones en NAC sufrieron ciertos cambios en vista de la aparición de resistencias No parece haber una alta prevalencia de MDRO en las NACS con rescate microbiológico No se halló que mayor cobertura ATM se correlacione con mejor evolución y no parece estar justificado usar de rutina espectros ampliados Ciertos factores de riesgo ayudan a acertar con mayor precisión a la población de riesgo Cada vez existe más evidencia a favor de los tratamientos abreviados Es de suma importancia conocer la epidemiología local, y de ser requerido, ajustar los esquemas de tratamiento empíricos a los perfiles de resistencia del centro.

55 Paciente, de 75 años de edad,,con diagnóstico de neumonía, internado hace 2 meses en este nosocomio, DBT, IC. FR 35 x min, TA 120/80, Saturación 96%, resto sin particularidades.

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57 Se interna? Que patógenos cubre? Como lo trata?