José Mª Bellón Cano Unidad de Apoyo a Diseños de Proyectos y Análisis Instituto de Investigación Sanitaria Gregorio Marañón

Transcripción

1 José Mª Bellón Cano Unidad de Apoyo a Diseños de Proyectos y Análisis Instituto de Investigación Sanitaria Gregorio Marañón 17 de febrero 2016 La realización de un diagnóstico consiste básicamente en la clasificación de un individuo como enfermo o sano, en función de la presencia de determinados signos o síntomas clínicos. Una prueba diagnóstica podría definirse como cualquier procedimiento encaminado a confirmar o descartar un diagnóstico.

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3 Una prueba diagnóstica perfecta es la que siempre da resultados positivos en pacientes enfermos y negativos en sanos. La elección de una nueva prueba diagnóstica a otras ya existentes debe estar justificada, ya que debe ofrecer alguna ventaja sobre las anteriores que respalde su aplicación. La nueva prueba diagnóstica a evaluar debe ser: Válida: Debe servir para medir y dar un resultado sobre la enfermedad o el problema de salud que se desea determinar Reproducible Precisa Otras: sencillo de aplicar, aceptable por la población, mínimos efectos secundarios, coste razonable, etc.

4 La validez de una nueva prueba diagnóstica puede ser estudiada con la sensibilidad y la especificidad de la misma. Para ello debemos tener una prueba de referencia (patrón de oro o gold-standard) que debe ser la mejor disponible hasta el momento y que asumimos que clasifica siempre correctamente a los pacientes sanos y enfermos. Una vez escogida una prueba de referencia adecuada y la prueba diagnóstica a evaluar, hay que aplicarlas de forma ciega, de modo que el resultado de una no condicione el resultado de la otra. Conviene aplicarlas de forma simultánea o lo más cercana en el tiempo posible

5 Para una correcta evaluación de nuestra nueva prueba diagnóstica, es necesario que ambas pruebas se realicen sobre un espectro de pacientes adecuado y representativo de la población hacia la cual se quiere utilizar la prueba. Se deben incluir pacientes con diagnóstico dudoso o complicado y pacientes en todas las fases evolutivas de la enfermedad. N Prueba diagnóstica Prueba de referencia 1 Positivo Enfermo 2 Negativo Sano 3 Negativo Sano 4 Negativo Sano 5 Positivo Enfermo 6 Negativo Sano 7 Negativo Sano 8 Positivo Enfermo 9 Positivo Sano 10 Negativo Sano 11 Positivo Enfermo 12 Positivo Enfermo 13 Negativo Sano 14 Positivo Enfermo 15 Negativo Sano Negativo Sano PRUEBA DIAGNOSTICA A EVALUAR VP: Verdaderos Positivos VN: Verdaderos Negativos FP: Falsos Positivos FN: Falsos Negativos GOLD STANDAR Diagnóstico real Resultado de la nueva (prueba de referencia) prueba diagnóstica Enfermo Sano Positivo VP FP Negativo FN VN Sensibilidad Especificidad

6 PRUEBA DIAGNOSTICA A EVALUAR GOLD STANDAR Resultado de la nueva prueba Diagnóstico real (prueba de referencia) diagnóstica Enfermo Sano Total Positivo Negativo Total % 90% PRUEBA DIAGNOSTICA A EVALUAR GOLD STANDAR Diagnóstico real Resultado de la nueva (prueba de referencia) prueba diagnóstica Enfermo Sano Positivo VP FP Negativo FN VN VP: Verdaderos Positivos VN: Verdaderos Negativos FP: Falsos Positivos FN: Falsos Negativos

7 PRUEBA DIAGNOSTICA A EVALUAR GOLD STANDAR Resultado de la nueva prueba Diagnóstico real (prueba de referencia) diagnóstica Enfermo Sano Total Positivo Negativo Total %,%,% Prevalencia 50% Resultado de la nueva Diagnóstico real (prueba de referencia) prueba diagnóstica Enfermo Sano Positivo Negativo 5 90 % Prevalencia 9,1% Resultado de la nueva Diagnóstico real (prueba de referencia) prueba diagnóstica Enfermo Sano Positivo Negativo 5 900,%

8 PRUEBA DIAGNOSTICA A EVALUAR Resultado de la nueva prueba diagnóstica GOLD STANDAR Diagnóstico real (prueba de referencia) Enfermo Sano Positivo VP FP Negativo FN VN VP: Verdaderos Positivos VN: Verdaderos Negativos FP: Falsos Positivos FN: Falsos Negativos Prevalencia 50% Resultado de la nueva Diagnóstico real (prueba de referencia) prueba diagnóstica Enfermo Sano Positivo Negativo 5 90,,,,,, Odds Ratio Diagnóstica!"#!"#

9 ,, P= Probabilidad pre-prueba: 9,1%,,,, P= Probabilidad pre-prueba: 1%,,,,,%, &,,%,%%,%,%%,% Nomograma de Fagan Prevalencia: 1% CP+ = 10 VPP: 91% Prevalencia: 50% CP+ = 10 VPP: 9%

10 N Prueba Prueba de diagnóstica referencia Enfermo 2 40 Sano 3 63 Sano 4 71 Sano Enfermo 6 61 Sano 7 46 Sano Enfermo 9 28 Sano Sano Enfermo Enfermo Sano Enfermo Sano Sano Valores en Población Sana Punto de corte Valores en Población Enferma Punto de corte Mas Especificidad Valores en Población Sana Valores en Población Enferma Verdaderos Negativos Verdaderos Positivos Falsos Negativos Falsos Positivos Mas Sensibilidad

11 Resultado de la prueba Falsos positivos Verdaderos negativos Verdaderos positivos Falsos negativos Aumenta Especificidad Aumenta Sensibilidad SANO ENFERMO Dependerá del coste de un falso negativo o un falso positivo Qué es más grave? Muy sensible si: La enfermedad es curable si se detecta a tiempo La enfermedad es grave y no puede pasar inadvertida Los falsos positivos no traumatizan ni psicológicamente, ni económicamente al paciente, pero los diagnósticos falsos negativos sí Muy específica si: La enfermedad es grave, pero difícilmente curable o sin remisión Los falsos positivos traumatizan seriamente al paciente, en cambio los falsos negativos no El tratamiento de los falsos positivos ocasiona serios perjuicios al paciente

12 Sensibilidad (%Verdaderos Positivos) Área bajo la curva ROC = Especificidad (%Falsos Positivos) Miden el rendimiento diagnóstico de una prueba mediante el área bajo la curva (ABC). El valor del área oscila entre 0 y 1 Un valor próximo 0,5 indicaría poca discriminación entre los valores de sanos y enfermos Valores en Población Sana Valores en Población Enferma Sensibilidad (%Verdaderos Positivos) ABC=0, Especificidad (%Falsos Positivos) Valores en Población Sana Valores en Población Enferma Sensibilidad (%Verdaderos Positivos) ABC= Especificidad (%Falsos Positivos) Valores en Población Sana Valores en Población Enferma Sensibilidad (%Verdaderos Positivos) ,5<ABC< Especificidad (%Falsos Positivos)

13 Óptimo de Youden max(s+e-1) Sensibilidad (%Verdaderos Positivos) Área bajo la curva ROC = Especificidad (%Falsos Positivos) Puede el ácido hialurónico reemplazar a índices no invasivos para predecir fibrosis hepática en pacientes coinfectados por el VIH/VHC? Qué es mejor para predecir complicaciones hepáticas en pacientes con cirrosis por VHC con y sin coinfección por VIH? Comparación del gradiente de presión venosa hepática y la elastografía de transición Qué es mejor para predecir complicaciones hepáticas en pacientes VIH/VHC? Comparación de la biopsia hepática y el índice FIB-4 Sirve la elastografía de transición (FibroScan) para predecir complicaciones hepáticas en pacientes infectados por el VIH con hepatitis C crónica?

14 En los pacientes infectados por el virus de la hepatitis C, el daño hepático se mide mediante una biopsia (goldestándar). Posteriormente es clasificado en estadios clínicos de fibrosis: F0, F1, F2, F3, F4 Existen diversos índices no invasivos para predecir daño hepático: FORS, FIB4, APRI, etc. Queremos evaluar un nuevo índice no invasivo, el ácido hialurónico (HA) Puede el ácido hialurónico reemplazar a índices no invasivos para predecir fibrosis hepática en pacientes coinfectados por el VIH/VHC? BMC Infect Dis Aug 19;10:244. doi: /

15 BMC Infect Dis Aug 19;10:244. doi: / BMC Infect Dis Aug 19;10:244. doi: /

16 BMC Infect Dis Aug 19;10:244. doi: / Clin Infect Dis Mar;58(5): doi: /cid/cit768. Epub 2013 Nov 21.

17 Sensitivity 0,00 0,25 0,50 0,75 1,00 0,00 0,25 0,50 0,75 1,00 1-Specificity TE ROC area: GPVH ROC area: Clin Infect Dis Mar;58(5): doi: /cid/cit768. Epub 2013 Nov 21. Clin Infect Dis Mar;58(5): doi: /cid/cit768. Epub 2013 Nov 21.

18 Clin Infect Dis Mar 15;60(6): doi: /cid/ciu939. Epub 2014 Nov 24. Clin Infect Dis Mar 15;60(6): doi: /cid/ciu939. Epub 2014 Nov 24.

19 FIB-4 index Liver Biopsy (LB) Clin Infect Dis Mar 15;60(6): doi: /cid/ciu939. Epub 2014 Nov Clin Infect Dis Mar 15;60(6): doi: /cid/ciu939. Epub 2014 Nov 24.

20 Characteristic Total (N=963) Male sex n (%) 750 (78) Age (yrs) median (IQR) 44 (41 48) HIV-acquired by IDU n (%) 773 (80) CDC category C n (%) 375 (39%) cart n (%) 839 (87) HIV-RNA <50 copies/ml n (%) 703 (73) CD4+ cells/mm 3 median (IQR) 430 ( ) HCV Genotype 1 n (%) 584 (61) Liver stiffness, kpa median (IQR) 6 (8 12) 15th European AIDS Conference Abstract: A kdensity 0,05,1,15 No Eventos Con Eventos kdensity 0,2,4,6,8 No Eventos Con Eventos Rigidez hepática (ET) Kpa Rigidez hepática (ET) log(kpa)

21 N=887 (92%) N=76 (8%) Characteristic Estimation cohort (N=638) Validation cohort (N=325) Total (N=963) Male sex n (%) 486 (73) 264 (81) 750 (78) Age (yrs) median (IQR) 44 (41 48) 44 (40 48) 44 (41 48) HIV-acquired by IDU n (%) 510 (80) 263 (81) 773 (80) CDC category C n (%) 242 (38) 133 (41) 375 (39%) cart n (%) 553 (87) 286 (88) 839 (87) HIV-RNA <50 copies/ml n (%) 459 (72) 244 (75) 703 (73) CD4+ cells/mm 3 median (IQR) 430 ( ) 429 ( ) 430 ( ) HCV Genotype 1 n (%) 389 (61) 195 (60) 584 (61) Liver stiffness, kpa median (IQR) 6 (8 11) 6 (8 14) 6 (8 12)

22 Sensitivity 0,00 0,25 0,50 0,75 1,00 p=.47 0 ROC area: 0.85 Estimación 1 ROC area: 0.88 Validación 0,00 0,25 0,50 0,75 1,00 1-Specificity Likelihood Predictive Values Ratios for SAMPLE Prevalence Youden CUT-OFF Se(%) Sp(%) Eff(%) J(%) LR+ 1/LR- PV+(%) PV-(%) >= 0 100,0 0,0 7,7 0,0 1,00. 7,68. >= 2 98,0 0,5 8,0-1,5 0,98 0,25 7,57 75,00 >= 3 98,0 0,7 8,2-1,4 0,99 0,33 7,58 80,00 >= 4 98,0 2,0 9,4-0,0 1,00 1,00 7,68 92,31 >= 5 98,0 12,6 19,1 10,5 1,12 6,16 8,53 98,67 >= 6 93,9 25,0 30,3 18,8 1,25 4,08 9,43 98,00 >= 7 89,8 41,3 45,0 31,1 1,53 4,04 11,28 97,98 >= 8 89,8 52,8 55,6 42,6 1,90 5,17 13,66 98,42 >= 9 85,7 64,9 66,5 50,6 2,44 4,54 16,87 98,20 >= 10 85,7 73,0 74,0 58,7 3,18 5,11 20,90 98,40 >= 11 83,7 77,8 78,2 61,4 3,76 4,76 23,84 98,28 >= 12 81,6 80,6 80,7 62,3 4,22 4,39 25,97 98,14 >= 13 77,6 84,4 83,9 61,9 4,96 3,76 29,23 97,83 >= 14 73,5 85,7 84,8 59,2 5,15 3,23 30,00 97,49 >= 15 73,5 87,4 86,4 60,9 5,85 3,30 32,73 97,54 >= 16 73,5 88,5 87,3 61,9 6,36 3,33 34,62 97,57 >= 17 71,4 89,5 88,1 60,9 6,79 3,13 36,08 97,41 >= 18 65,3 91,2 89,2 56,5 7,40 2,63 38,10 96,93 >= 19 63,3 92,7 90,4 56,0 8,67 2,52 41,89 96,81 >= 20 63,3 92,9 90,6 56,1 8,87 2,53 42,47 96,81 >= 21 61,2 93,5 91,1 54,8 9,49 2,41 44,12 96,67 >= 22 61,2 94,2 91,7 55,5 10,61 2,43 46,87 96,69 >= 23 55,1 94,4 91,4 49,5 9,83 2,10 45,00 96,19 >= 24 55,1 94,6 91,5 49,7 10,14 2,11 45,76 96,20 >= 26 55,1 95,1 92,0 50,2 11,19 2,12 48,21 96,22 >= 27 46,9 95,8 92,0 42,7 11,06 1,80 47,92 95,59 >= 28 40,8 96,1 91,8 36,9 10,45 1,62 46,51 95,13 >= 29 38,8 96,4 92,0 35,2 10,88 1,58 47,50 94,98 >= 30 38,8 96,9 92,5 35,7 12,69 1,58 51,35 95,01 >= 31 36,7 96,9 92,3 33,7 12,02 1,53 50,00 94,85 >= 32 34,7 97,1 92,3 31,8 12,02 1,49 50,00 94,70 >= 33 32,7 97,3 92,3 29,9 12,02 1,44 50,00 94,55 >= 34 30,6 97,3 92,2 27,9 11,27 1,40 48,39 94,40 Estimation Cohort Validation Cohort Liver-related event Liver-related event LS kpa No Yes Total LS kpa No Yes Total < < Total Total Value (95%CI) Value (95%CI) SEN 81.6% (78.6% %) SEN 85.2% (81.3% %) SPE 80.6% (77.6% %) SPE 74.2% (69.4% %) PPV 25.97% (22.6% %) PPV 23.0% (18.42% %) NPV 98.14% (97.1% %) NPV 98.2% (96.8% %) LR ( ) LR+ 3.3 ( ) LR 0.23 ( ) LR 0.2 ( ) ORD 18.5 ( ) ORD 16.5 ( )

23 Estimated ROC(t) at t=36 months LRE Time-depent AUC Plot Liver-Related Event False Positive TE FIB4 AUC TE FIB True Positive Time (months) AUC-TE: AUC-FIB4: 0.713