Recomendaciones SER sobre síndrome Antifosfolípido primario

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1 Recomendaciones SER sobre síndrome Antifosfolípido primario

2 Índice 1. Introducción 2. Metodología 3. Diagnóstico y Evaluación 3.1 Detección de anticuerpos antifosfolípidos 3.2 Anticuerpos antifosfolípidos no incluidos en los criterios de clasificación 3.3 Paciente con síndrome antifosfolípido primario anticoagulado 4. Tromboprofilaxis primaria 5. Tratamiento del síndrome antifosfolípido primario. Tromboprofilaxis secundaria 5.1 Síndrome antifosfolípido primario y trombosis venosa 5.2 Síndrome antifosfolípido primario y trombosis arterial 5.3 Síndrome antifosfolípido primario y recurrencia 5.4 Nuevos anticoagulantes orales 6. Tratamiento síndrome antifosfolípido obstétrico 6.1 Embarazo y síndrome antifosfolípido primario 6.2 Síndrome antifosfolípido obstétrico refractario 6.3 Posparto y puerperio 6.4 Reproducción asistida 6.5 Después del embarazo 7. Situaciones especiales 7.1 Trasplante de órgano solido 7.2 Anticuerpos antifosfolípidos y neoplasias 7.3 Suspensión temporal de la anticoagulación 7.4 Síndrome antifosfolípido catastrófico 8. Anexos 2

3 Resumen Objetivo: Métodos: Resultados: Conclusiones: Palabras Clave: Síndrome Antifosfolípido, diagnóstico, tratamiento,, Sociedad Española de Reumatología, recomendaciones. 3

4 Abstract Objective Methods Results Conclusions Keywords Recommendations,, treatment, Spanish Society of Rheumatology 4

5 1. Introducción El síndrome antifosfolípido (SAF) es una enfermedad autoinmune sistémica caracterizada por el desarrollo de trombosis venosa o arterial y/o morbilidad durante el embarazo, asociadas a la presencia confirmada de anticuerpos antifosfolípidos (AAF). Los AAF incluidos actualmente en los criterios de clasificación son el anticoagulante lúpico (AL), los anticuerpos anticardiolipina (acl) y los anti-β2 glicoproteina I (aβ2gpi) 1-3. (Tabla 1). El SAF puede presentarse de forma aislada, denominándose SAF primario, o estar asociado a otras enfermedades autoinmunes, principalmente al LES. De forma excepcional se puede presentar como múltiples trombosis en un corto espacio de tiempo, lo que se denomina síndrome antifosfolípido catastrófico (SAF catastrófico), situación clínica grave y con alta mortalidad 4 (Tabla 2). El SAF primario es la causa más común de trombofilia adquirida, siendo el causante del 10-15% de todos los episodios de trombosis venosa profunda (TVP), con o sin embolia pulmonar; de un tercio de accidentes cerebrovasculares nuevos en pacientes menores de 50 años y del 10-15% de los casos de pérdidas fetales recurrentes 5. En el momento actual, siguen existiendo dudas razonables sobre si las complicaciones trombóticas y la morbilidad obstétrica aislada, son manifestaciones de una sola enfermedad, o bien si son dos entidades diferenciadas que tienen en común la presencia de los AAF. Mientras que parece clara la asociación de los AAF con el desarrollo de los fenómenos trombóticos, la asociación de algunas manifestaciones obstétricas con dichos autoanticuerpos, sigue siendo objeto de debate 5. Otro de los aspectos todavía por definir con exactitud es la relevancia de la presencia de los AAF en pacientes asintomáticos o sin manifestaciones incluidas en los criterios de la enfermedad. Por una parte, en estas situaciones clínicas es clave el estratificar el riesgo de desarrollar complicaciones del SAF en el futuro, y por lo tanto de adoptar medidas de profilaxis primaria en esta población. Los principales factores de riesgo identificados en estos individuos son el perfil de AAF, la presencia de factores de riesgo cardiovascular, la presencia de otras manifestaciones asociadas al SAF (no incluidas en los criterios), y el padecer otra enfermedad autoinmune asociada, especialmente LES. Mientras que estos factores de riesgo han mostrado su posible utilidad a la hora de estratificar el riesgo de trombosis en este grupo de individuos portadores de AAF, su papel en el riesgo de desarrollar manifestaciones obstétricas no está tan claro 6. El tratamiento óptimo del SAF continúa suscitando dudas entre los expertos 7. Estas dudas surgen fundamentalmente de la falta de ensayos clínicos adecuados que nos permitan contestar a las 5

6 preguntas clave en la enfermedad: cuando iniciar la profilaxis primaria y cuanto se debe mantener, cuál es el tratamiento óptimo de los fenómenos trombóticos y de las diferentes manifestaciones obstétricas, qué hacer en caso de recurrencias, cuál es el papel de los nuevos anticoagulantes (ACOD), o cuál es el tratamiento de otras manifestaciones no trombóticas del SAF, entre otras muchas preguntas abiertas. Por todo ello, es preciso establecer unas recomendaciones, basadas en la evidencia más reciente y en la opinión de expertos de diferentes especialidades, sobre el manejo y tratamiento del SAF. El propósito de estas recomendaciones es que sirvan de apoyo al clínico en el manejo de la enfermedad, tanto a la hora de interpretar la presencia de estos AAF como en la elección de la estrategia terapéutica más adecuada. Tabla 1. Criterios revisados de clasificación del síndrome antifosfolípido 3 Criterios clínicos Trombosis vascular: uno o más episodios de trombosis arterial, venosa o de pequeño vaso en cualquier órgano o tejido del organismo, confirmado por pruebas de imagen apropiadas y/o análisis histopatológico (debiendo estar presente la trombosis sin evidencia de inflamación de pequeño vaso). Morbilidad durante el embarazo: - Una o más muertes de un feto morfológicamente normal de al menos 10 semanas de gestación, con morfología normal del feto documentada mediante ecografía o examen directo del feto. - Uno o más partos prematuros de un neonato morfológicamente normal antes de la semana 34 de gestación debido a: 1) eclampsia o preeclampsia grave, o 2) características reconocibles de insuficiencia placentaria. - Tres o más abortos espontáneos consecutivos antes de la semana 10 de gestación, habiendo descartado anomalías anatómicas y hormonales de la madre y anomalías tanto maternas como paternas. Criterios de laboratorio Se deben obtener resultados positivos en suero o plasma en dos o más ocasiones separadas al menos 12 semanas: Anticoagulante lúpico (AL) determinado de acuerdo con las recomendaciones de la International Society of Thrombosis and Hemostasis. Anticuerpos anticardiolipina (acl) tipo IgG y/o IgM medidos por ELISA a títulos medios o elevados (>40 GPL o MPL o > percentil 99). Anticuerpos anti-β2 glicoproteína I (aβ2gpi) tipo IgG y/o IgM medidos por ELISA a títulos medios o elevados (> percentil 99). 6

7 SAF definitivo: es la presencia de al menos un criterio clínico y uno de laboratorio. La prueba de laboratorio debe ser positiva en dos o más ocasiones separadas 12 semanas. Tabla 2. Criterios preliminares para la clasificación del síndrome antifosfolípido catastrófico 8 Criterios diagnósticos 1. Evidencia de la afectación de tres o más órganos, sistemas o tejidos. 2. Desarrollo de las manifestaciones de forma simultánea o en menos de una semana. 3. Confirmación histopatológica de la oclusión de pequeño vaso en al menos un órgano o tejido. 4. Confirmación analítica de la presencia de anticuerpos antifosfolípidos (anticoagulante lúpico y/o anticuerpos anticardiolipina y/o antiβ2 glicoproteína I). SAF catastrófico definitivo - Los cuatros criterios. SAF catastrófico probable - Los cuatros criterios, pero solo dos áreas afectadas. - Los cuatro criterios, en ausencia de confirmación analítica. - Criterios 1,2 y 4. - Criterios 1,3 y 4 y el desarrollo de un tercer episodio entre una semana y un mes después de su presentación, a pesar de anticoagulación; pero menos de un mes, a pesar de la anticoagulación. 7

8 2. Metodología Diseño En este proyecto se ha utilizado una síntesis cualitativa de la evidencia científica y técnicas de consenso que recogen el acuerdo de expertos en base a su experiencia clínica y la evidencia científica. Fases del proceso En el desarrollo del documento de Recomendaciones se han seguido una serie de pasos que se describen a continuación: 1. Creación del grupo de trabajo. La elaboración del documento se inició con la constitución de un panel de expertos formado por 4 reumatólogos miembros de la SER, una hematóloga y una ginecóloga. Los reumatólogos fueron elegidos mediante una convocatoria abierta a todos los socios de la SER. La Comisión de Guías de Práctica Clínica (GPC) y Recomendaciones SER valoró el currículum vitae de todos los solicitantes de acuerdo a criterios objetivos de aportación al conocimiento del SAF, principalmente, por la participación en publicaciones en revistas de impacto en los últimos 5 años. La coordinación de los aspectos clínicos y metodológicos se realizó, respectivamente, por uno de estos reumatólogos, como investigador principal (IP) y una especialista en metodología, técnico de la Unidad de Investigación (UI) de la SER. 2. Identificación de las áreas claves. Todos los miembros del grupo de trabajo participaron para estructurar el documento y establecer los contenidos y aspectos claves. Primero se identificaron las preguntas clínicas de investigación que podrían tener más impacto para ofrecer información sobre el manejo del SAF. Después se fijaron cuáles de ellas precisaban responderse mediante formulación de pregunta PICO. Se definió también la metodología a seguir en el proceso de elaboración de las recomendaciones. 3. Búsqueda bibliográfica. Las preguntas clínicas se reformularon en cuatro preguntas con formato PICO. Para responder a las preguntas se diseñó una estrategia de búsqueda y se realizó una revisión de la evidencia científica de estudios publicados hasta mayo de Se utilizaron las bases de datos: PubMed (MEDLINE), EMBASE, y Cochrane Library (Wiley Online). Se completó el proceso con una búsqueda manual de referencias y pósteres y resúmenes de congresos que consideraron de interés los revisores y expertos. Las estrategias de búsquedas bibliográficas de las siete RS pueden consultarse en el material suplementario. 4. Análisis y síntesis de la evidencia científica. Varios reumatólogos, del grupo de trabajo de revisores de la evidencia de la SER, se encargaron de revisar sistemáticamente la evidencia científica disponible. Tras la lectura crítica del texto completo de los estudios seleccionados para cada revisión, elaboraron un resumen mediante el uso de un formulario homogeneizado 8

9 incluyendo tablas y texto para describir la metodología, resultados y calidad de cada estudio. Se detallaron los motivos de exclusión de los artículos no incluidos en la selección. Se evaluó el nivel global de la evidencia científica utilizando los niveles de evidencia del SIGN (Scottish Intercollegiate Guidelines Network). 5. Formulación de recomendaciones. Finalizada la lectura crítica, el IP y los componentes del grupo de expertos procedieron a la formulación de recomendaciones específicas basadas en la evidencia científica. Esta formulación se ha basado en la evaluación formal o juicio razonado, resumiendo previamente la evidencia para cada una de las preguntas clínicas. Se tuvo en cuenta también, la calidad, cantidad y consistencia de la evidencia científica, la generalidad de los resultados, su aplicabilidad y su impacto clínico. La graduación de las recomendaciones se ha realizado con el sistema de SIGN (ver anexo 1). Las recomendaciones se han dividido en cinco áreas principales: diagnóstico y evaluación, tromboprofilaxis primaria, tratamiento del síndrome antifosfolípido primario o tromboprofilaxis secundaria, tratamiento del síndrome antifosfolípido obstétrico y situaciones especiales. 6. Revisión externa. Finalizadas las fases anteriores se elaboró un borrador final del documento, enviado a profesionales seleccionados por su conocimiento sobre el SAF, para llevar a cabo una fase de revisión externa independiente. El objetivo final fue aumentar la validez externa del documento y asegurar la exactitud de las recomendaciones. 7. Exposición pública. El borrador de este documento de Recomendaciones SER fue sometido a un proceso de Exposición Pública por parte de socios miembros de la SER y de distintos grupos de interés (industria farmacéutica, otras sociedades científicas y asociaciones de pacientes), con objeto de recoger la valoración y su argumentación científica de la metodología o las recomendaciones. La información completa de este proceso se encuentra en un anexo en la página web de la SER: en el apartado de Investigación y Recomendaciones SER. Estructura El documento recoge todas las recomendaciones formuladas subdivididas en las diferentes áreas ya referidas. A partir de las recomendaciones se han elaborado algoritmos de manejo que presentan de forma resumida la aproximación al tratamiento del SAF. 9

10 Tabla 3. Recomendaciones SER sobre síndrome Antifosfolípido primario Recomendaciones G R Diagnóstico y evaluación Recomendación: En los pacientes con SAF, se recomienda la detección simultánea de los tres anticuerpos antifosfolípidos incluidos en los criterios de clasificación (AL, acl y aβ2gpi) para establecer el riesgo de trombosis o de complicaciones obstétricas. C Recomendación: El riesgo de presentar manifestaciones clínicas del SAF es mayor cuando se detecta anticoagulante lúpico (AL) o más de un anticuerpo antifosfolípido (AAF) diferente (doble y, en particular, triple positividad) en el mismo paciente. B Recomendación: En la práctica clínica habitual, en la población general con sospecha de SAF o en pacientes ya diagnosticados de la enfermedad, no se recomienda realizar la detección de los anticuerpos antifosfolípidos (AAF) no incluidos en los criterios de clasificación. D Recomendación: No se recomienda realizar la detección de anticuerpos antifosfolípidos (AAF) si el paciente está anticoagulado y diagnosticado. Recomendación: En pacientes con trombosis provocada, perfil de bajo riesgo trombótico y sin factores de riesgo cardiovascular convencionales se puede considerar la repetición de los anticuerpos para valorar la necesidad de anticoagulación indefinida. Recomendación: Se recomienda repetir la determinación de los anticuerpos antifosfolípidos (AAF) incluidos en los criterios de clasificación (excepto el anticoagulante lúpico, AL), al menos a las 12 semanas.

11 Recomendación: Si el anticoagulante lúpico (AL) hubiera sido positivo en el diagnóstico inicial y se desea confirmar, individualizando cada paciente según el riesgo de trombosis, es recomendable suspender la anticoagulación oral al menos 1 o 2 semanas antes de la determinación, utilizando heparina a dosis terapéuticas (asociada a ácido acetilsalicílico (AAS) a dosis antiagregantes en caso de trombosis arterial previa) y suspendiéndola la noche anterior para evitar interferencias en los resultados de laboratorio. Tromboprofilaxis primaria Recomendación: En pacientes portadores de anticuerpos antifosfolípidos (AAF), sin clínica asociada a SAF, se recomienda el tratamiento profiláctico puntual con heparina de bajo peso molecular (HBPM) en situaciones de alto riesgo trombótico (inmovilización prolongada, cirugía reciente, puerperio, estimulación ovárica, etc.). C Recomendación: En pacientes con perfil de riesgo bajo solo se recomienda el tratamiento profiláctico cuando hay factores de riesgo cardiovascular asociados. Debe hacerse con dosis bajas de ácido acetilsalicílico (AAS) y con la corrección o tratamiento de los factores de riesgo cardiovascular. C Recomendación: En pacientes portadores de anticuerpos antifosfolípidos (AAF) y trombopenia asociada se recomienda el tratamiento profiláctico con dosis bajas de ácido acetilsalicílico (AAS). C Recomendación: En pacientes con perfil de riesgo medio/alto se recomienda el tratamiento profiláctico con dosis bajas de ácido acetilsalicílico (AAS) de forma indefinida. C Recomendación: En pacientes portadores de anticuerpos antifosfolípidos (AAF), sin clínica asociada a SAF, con deseo concepcional se recomienda valorar el tratamiento profiláctico con dosis bajas de ácido acetilsalicílico (AAS) de acuerdo al perfil de riesgo. C 11

12 Tratamiento del síndrome Antifosfolípido primario. Tromboprofilaxis secundaria Recomendación: Los pacientes con anticuerpos antifosfolípidos y un primer episodio de trombosis venosa deben ser tratados con heparina no fraccionada o heparina de bajo peso molecular (HBPM) y posteriormente antagonistas de la vitamina K (AVK). D Recomendación: En la prevención secundaria de la trombosis venosa, se recomienda la anticoagulación a rango terapéutico para un INR 2-3. D Recomendación: En la prevención secundaria de la trombosis venosa, se recomienda que la anticoagulación se mantenga indefinidamente. D Recomendación: Los pacientes con SAF primario y eventos trombóticos arteriales previos, deben ser tratados con anticoagulación estándar (INR 2-3) para prevenir recurrencias de trombosis arteriales. B Recomendación: En el SAF trombótico refractario al tratamiento convencional se recomienda asociar a la terapia convencional dosis antiagregantes de ácido acetilsalicílico (AAS), hidroxicloroquina o estatinas. D Recomendación: Cuando hay una contraindicación formal a anticoagulantes orales se recomienda como terapia alternativa el uso de heparina de bajo peso molecular (HBPM). D Recomendación: En el caso de presentar recurrencias trombóticas arteriales recibiendo anticoagulación estándar, el tratamiento se puede optimizar asociando antiagregación o aumentando la dosis de anticoagulación (INR 3-4). D 12

13 Recomendación: En el SAF trombótico refractario al tratamiento convencional se recomienda el control estricto de los factores de riesgo cardiovascular y el evitar las situaciones predisponentes a nuevos eventos trombóticos. D Recomendación: Los anticoagulantes orales de acción directa (ACOD) podrían ser una buena alternativa en pacientes con trombosis venosa que presentan alergia a dicumarinicos y/o dificultad para mantener el INR en rango terapéutico con los antagonistas de la vitamina K (AVK). Tratamiento del SAF obstétrico Recomendación: Se sugiere el uso preconcepcional de ácido acetilsalicílico (AAS) a dosis de 100 mg/día en todas las pacientes con SAF obstétrico que quieran quedarse embarazadas y su mantenimiento durante todo el embarazo. C Recomendación: En las pacientes con SAF obstétrico se recomienda como tratamiento profiláctico secundario añadir al AAS la heparina de bajo (HBPM peso molecular en el momento que se confirme el embarazo y mantenerlo durante toda la gestación. Se debe individualizar la dosis de heparina según el riesgo de cada paciente. C Recomendación: En el SAF obstétrico refractario al tratamiento convencional se recomienda iniciar hidroxicloroquina previa al embarazo, y mantenerla durante toda la gestación, sola o asociada a prednisona o equivalente desde el inicio del embarazo ( 10 mg/día durante el primer trimestre). D Recomendación: En pacientes que desarrollan complicaciones relacionadas con insuficiencia placentaria (preeclampsia y/o retraso crecimiento intrauterino) a pesar del tratamiento convencional se recomienda asociar pravastatina (20 mg/día) desde el inicio de la complicación. C 13

14 Recomendación: No se recomienda el uso inicial de inmunoglobulina intravenosa (IGIV) y plasmaféresis, si bien podría considerarse en ausencia de respuesta a otros tratamientos. Recomendación: En pacientes con SAF trombótico previamente anticoaguladas se debe reintroducir los antagonistas de la vitamina K (AVK) en el posparto inmediato. Recomendación: En mujeres con SAF obstétrico se recomienda después del parto realizar tromboprofilaxis con heparina de bajo peso molecular (HBPM) a dosis profilácticas al menos durante 6 semanas. Recomendación: En pacientes con SAF trombótico, que por algún motivo no están no anticoaguladas a largo plazo, se recomienda tromboprofilaxis con heparina de bajo peso molecular (HBPM), a dosis intermedias e individualizando por riesgo durante al menos 6 a 12 semanas después del parto. D Recomendación: En las pacientes con SAF que van a realizar técnicas de reproducción asistida, se recomienda individualizar el riesgo para asociar, como anticoagulante de elección, heparina de bajo peso molecular (HBPM), en dosis profilácticas o terapéuticas. D Recomendación: Las pacientes con SAF y anticoagulación oral cambiarán a heparina de bajo peso molecular (HBPM), a dosis terapéuticas, antes de la estimulación ovárica y lo continuarán durante todo el embarazo. D Recomendación: Para las pacientes con SAF sin anticoagulación crónica se aconseja que realicen tratamiento con ácido acetilsalicílico (AAS) a dosis antiagregantes y heparina de bajo peso molecular (HBPM), a dosis individualizadas, desde el inicio de la estimulación ovárica y lo mantengan durante toda la gestación. D 14

15 Recomendación: En mujeres con anticuerpos antifosfolípidos (AAF) con triple positividad o altos niveles de AAF, tanto por riesgo de trombosis como por aparición de complicaciones obstétricas, se recomienda utilizar heparina de bajo peso molecular (HBPM) más ácido acetilsalicílico (AAS). D Recomendación: Se recomienda evitar el síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO), que es un factor de riesgo de trombosis secundario a las técnicas de reproducción asistida (TRA), mediante el uso de protocolos hormonales de bajo riesgo de esta complicación. D Recomendación: En las pacientes con SAF obstétrico aislado se recomienda realizar seguimiento después del embarazo y puerperio debido a que tienen un riesgo trombótico más elevado que la población general. C Recomendación: En dicho seguimiento se recomienda individualizar el riesgo cardiovascular (identificar la presencia de hipertensión arterial, diabetes mellitus, sedentarismo, obesidad, hábito tabáquico, dislipemias, etc.) e informar, eliminar o controlar los factores de riesgo cardiovascular existentes. B Recomendación: Durante el seguimiento conviene individualizar el consejo sobre el uso de ácido acetilsalicílico (AAS) a dosis bajas como profilaxis antitrombótica primaria. No hay pruebas concluyentes sobre si debe administrarse solo a las pacientes de mayor riesgo trombótico (aquellas con positividad del anticoagulante lúpico o pacientes con triple positividad de anticuerpos). B Recomendación: Se recomienda el uso de heparina de bajo peso molecular (HBPM) subcutánea en situaciones de alto riesgo de trombosis venosa. 15

16 Situaciones especiales Recomendación: Se recomienda un control riguroso de la anticoagulación antes y después de un trasplante de órgano sólido, especialmente en caso de trasplante renal. Recomendación: Se recomienda el despistaje rutinario de anticuerpos antifosfolípidos antes del trasplante de órgano sólido en todos los pacientes con antecedentes de eventos tromboembólicos. Recomendación: Se recomienda realizar tromboprofilaxis con heparina de bajo peso molecular (HBPM) en pacientes con perfil serológico de alto riesgo y neoplasias, especialmente en aquellas situaciones de aumento de riesgo tromboembólico (cirugía, implantación de catéter, inicio de quimioterapia). Recomendación: Se recomienda suspender la anticoagulación en caso de procedimientos invasivos con moderado o alto riesgo hemorrágico y realizar terapia puente. D Recomendación: Como terapia puente se recomienda utilizar heparina de bajo peso molecular (HBPM) a dosis individualizadas ajustadas por peso y función renal y suspenderla al menos 24 horas antes del procedimiento invasivo. D Recomendación: En pacientes embarazadas con SAF que utilizan heparina de bajo peso molecular (HBPM) a dosis terapéuticas o intermedias, se recomienda suspenderla al menos 24 horas antes del parto u otros procedimientos. Durante el parto, no es necesario suspender el tratamiento en las pacientes que están utilizando ácido acetilsalicílico (AAS) a dosis de 100 mg. D 16

17 Recomendación: En un paciente con SAF catastrófico el tratamiento inicial debe incluir la denominada triple terapia, que comprende: anticoagulación, preferentemente con heparina no fraccionada i.v., asociada a glucocorticoides a dosis altas, plasmaféresis y/o gammaglobulinas intravenosas. D Recomendación: En los casos refractarios a la triple terapia se puede considerar asociar rituximab o eculizumab. D Abreviaturas. SAF: síndrome antifosfolípido; AL: anticoagulante lúpico; acl: anticuerpos anticardiolipina; aβ2gpi: anti-b2-glicoproteína I; AAF: anticuerpos antifosfolípido, AAS: ácido acetilsalicílico; HBPM: heparina de bajo peso molecular; ACOD: anticoagulantes orales de acción direct; TRA: técnicas de reproducción asistida; IGIV: inmunoglobulina intravenosa; GR: grado de recomendación (ver anexo 1). 17

18 Resultados El total de recomendaciones formuladas sobre síndrome antifosfolípido primario es de 46 (Tabla 3). 3. Diagnóstico y Evaluación 3.1 Detección de anticuerpos antifosfolípidos De los anticuerpos antifosfolípidos, incluidos en los criterios de clasificación (AL, acl y aβ2gpi), cuáles son los que tienen mayor riesgo de desarrollar trombosis venosas y/o arteriales y complicaciones obstétricas? Recomendación: En los pacientes con SAF, se recomienda la detección simultánea de los tres anticuerpos antifosfolípidos incluidos en los criterios de clasificación (AL, acl y aβ2gpi) para establecer el riesgo de trombosis o de complicaciones obstétricas (Recomendación de grado C). Recomendación: El riesgo de presentar manifestaciones clínicas del SAF es mayor cuando se detecta anticoagulante lúpico (AL) o más de un anticuerpo antifosfolípido (AAF) diferente (doble y, en particular, triple positividad) en el mismo paciente (Recomendación de grado B). Las manifestaciones clínicas de SAF se asocian con la detección de AAF. Los AAF pueden ser detectados a través de la prolongación de pruebas de coagulación dependiente de fosfolípidos, lo que se denomina anticoagulante lúpico (AL) o mediante ensayos en fase sólida como los ELISA para los anticuerpos anticardiolipina (acl) Ig G y/o Ig M o anti-β2 glicoproteina I (aβ2gpi), Ig y/o Ig M. Actualmente, los criterios de clasificación del SAF solo incluyen la detección de estos AAF. Un paciente cumple el criterio de laboratorio cuando se detecta al menos uno de estos AAF en suero o plasma, en dos o más ocasiones separadas al menos 12 semanas. No obstante, el riesgo de trombosis o de complicaciones obstétricas puede ser diferente según se detecte uno solo de estos anticuerpos o sus combinaciones. Los abortos recurrentes son más frecuentes en los pacientes con anticuerpos anticardiolipina de clase IgG y/o IgM 9, 10 (NE 2++) o AL 11, 12 (NE 2-). Los anticuerpos aβ2gpi de clase IgG y/o IgM se asocian con una mayor tasa de pérdidas fetales 10, 13, 14 en comparación con acl y AL 15, en especial

19 un mayor riesgo de pérdidas fetales tardías 11 (2-). La mayoría de los estudios encuentran que la 9, 12, detección de más de un AAF en la misma paciente, aumenta el riego de abortos recurrentes (NE 2++, 2+, 2-, 3). Las trombosis venosas y/o arteriales recurrentes son más frecuentes en los pacientes con AL (NE 2++, 2+, 2-), anticuerpos acl 15, 20, 21, 25, , 21, (NE 2++, 2+, 2-, 3) o anticuerpos aβ2gpi 23, 26, 27, 32, (NE 2++, 2+, 2-). La detección de más de un AAF en el mismo paciente aumenta el riesgo de trombosis venosas y/o arteriales recurrentes 23, 24, 36, 38 en particular la triple positividad AL, acl y aβ2gpi 15, 22, 23 (NE 2++, 2+). A la vista de estos estudios, el grupo elaborador considera que en los pacientes con SAF, el riesgo de abortos y trombosis venosas y/o arteriales recurrentes es mayor cuando se detectan diferentes AAF en el mismo paciente. Los resultados de los diferentes estudios son consistentes y la mayoría sugieren la detección conjunta de los AAF incluidos en los criterios de clasificación (AL, acl y aβ2gpi). El grupo elaborador entiende también que los resultados de los estudios evaluados son de aplicación directa a nuestro sistema sanitario ya que la detección de los AAF incluidos en los criterios de clasificación (AL, acl y aβ2gpi) está al alcance de todos los hospitales y centros de especialidades. La detección de más de un AAF permite seleccionar al subgrupo de pacientes con SAF y mayor riesgo de abortos recurrentes y trombosis venosas y/o arteriales recurrentes, con las consiguientes implicaciones en el pronóstico y tratamiento de los pacientes. 3.2 Anticuerpos antifosfolípidos no incluidos en los criterios de clasificación Cuándo es necesario realizar la detección de los anticuerpos antifosfolípidos (AAF) no incluidos en los actuales criterios de clasificación del SAF? Recomendación: En la práctica clínica habitual, en la población general con sospecha de SAF o en pacientes ya diagnosticados de la enfermedad, no se recomienda realizar la detección de los anticuerpos antifosfolípidos (AAF) no incluidos en los criterios de clasificación (Recomendación de grado D). 19

20 Los criterios de clasificación de Sídney solo incluyen tres de los AAF conocidos: AL, los acl (IgM e IgG) y los aβ2gpi (IgM e IgG). La detección del resto de los AAF aún no está indicada en la práctica asistencial. No hay suficiente información sobre cuál es su significado clínico, pero muchos de los nuevos AAF descritos son potencialmente importantes en la fisiopatología del SAF y en el momento actual no se sabe si deben incluirse en el algoritmo diagnóstico y estudio rutinario de los pacientes con SAF. Entre los nuevos AAF se describen a continuación los más relevantes en cuanto a su implicación en trombosis o problemas obstétricos. Dominio 1 de los anticuerpos aβ2gpi Estudios recientes han descrito una mayor prevalencia y mayores títulos del dominio 1 de los anticuerpos aβ2gpi en pacientes con múltiples AAF y varios estudios multicéntricos los asocian a trombosis, sobre todo venosa. Se ha postulado su detección para evaluar el riesgo trombótico de los pacientes con AAF, pero se necesitan estudios para validarlo (NE 3, 4). Isotipo IgA acl y aβ2gpi Los isotipos Ig A de los acl y aβ2gpi podrían ser útiles en el diagnóstico de SAF seronegativo, definido como manifestaciones clínicas de SAF en ausencia repetida de AAF detectados con las técnicas rutinarias. Por ello, aunque hay controversia, algunos expertos internacionales aconsejan solicitarlos en su estudio en pacientes con sospecha de SAF seronegativo 42 (NE 4). Anticuerpos anti-protrombina y anti-complejo fosfatidilserina/protrombina La detección de los anticuerpos anti-protrombina se realiza directamente en placa, bien contra la protrombina, bien contra el complejo fosfatidilserina-protrombina (aps-pt). Aunque pueden coexistir en el mismo paciente son anticuerpos diferentes. La detección de anticuerpos aps-pt se asocia con más riesgo de trombosis y, en especial, con un mayor riesgo de complicaciones obstétricas, pero no se ha definido aún su papel en el diagnóstico del SAF 43, 44. Datos recientes de un estudio multicéntrico han demostrado que los anticuerpos frente al complejo fosfatidilserina-protrombina IgG son uno de los candidatos para en un futuro ser incluido en los criterios de clasificación del SAF 45. Anticuerpos anti-fosfatidiletanolamida (ape) La presencia de ape se ha encontrado asociada tanto a manifestaciones trombóticas como con morbilidad obstétrica. En un estudio multicéntrico donde se evaluó tanto la prevalencia como el significado clínico y biológico de los ape en 270 pacientes con eventos tromboembólicos. Se analizó su asociación con aquellos pacientes que presentaban los AAF incluidos en los criterios y cumplían los criterios de clasificación de SAF. El 15 % de los pacientes con trombosis 20

21 presentaban ape en comparación con 3% de los controles (p<0.01). En el 63 % de los pacientes con ape y trombosis, los test para determinación de AAF fueron negativos. Los autores de este trabajo concluyeron la fuerte asociación de ape con riesgo de trombosis, sugiriendo la posible utilidad de la determinación de este anticuerpo en pacientes con trombosis en los que los AAF son negativos Sin embargo, y como ocurre con los demás anticuerpos no incluidos en los criterios de clasificación, aún no se ha definido claramente su papel en el diagnóstico del SAF Anticuerpos anti vimentina Estos anticuerpos activan las plaquetas y leucocitos, aumentan la P-selectina y son capaces de unirse a la cardiolipina 50, 51. Los pacientes con anticuerpos contra el complejo cardiolipina/antivimentina pueden presentar manifestaciones clínicas de SAF, pero también se detectan en pacientes con otras enfermedades autoinmunes. Anticuerpos anti-anexina A5 y anti anexina 2. Los anticuerpos anti-anexina A5 se han relacionado con complicaciones obstétricas y, en algunos estudios, con trombosis, pero no se ha establecido su papel en el SAF 53. La anexina 2 es un cofactor de la generación de plasmina y tiene actividad fibrinolítica Se han detectado anticuerpos anti-anexina 2 en pacientes con SAF y pueden tener un papel patogénico Anticuerpos anti-proteína S. Alteran la función de la proteína S, y hay estudios que los relacionan con un mayor riesgo de trombosis venosa, pero no se han realizado estudios de calidad en pacientes con SAF 58. La evidencia actual existente con respecto a los AAF no incluidos en los criterios de clasificación está basada en estudios observacionales o de cohortes con pocos pacientes y por ello es difícil establecer recomendaciones sobre su detección para incluirlos de forma definitiva en el panel de los AAF. Para conocer su aplicabilidad clínica se deberá estandarizar su determinación a nivel de laboratorio. A nivel clínico, se necesitan estudios con mayor evidencia clínica para establecer si deben ser incluidos en los criterios diagnósticos de SAF 58,

22 3.3 Paciente con síndrome antifosfolípido primario anticoagulado Cuáles son los anticuerpos antifosfolípidos que se pueden realizar y cuándo para el diagnóstico y el seguimiento de un paciente con SAF anticoagulado? Recomendación: No se recomienda realizar la detección de anticuerpos antifosfolípidos (AAF) si el paciente está anticoagulado y diagnosticado (Recomendación de grado ). Recomendación: En pacientes con trombosis provocada, perfil de bajo riesgo trombótico y sin factores de riesgo cardiovascular convencionales se puede considerar la repetición de los anticuerpos para valorar la necesidad de anticoagulación indefinida (Recomendación de grado ). Recomendación: Se recomienda repetir la determinación de los anticuerpos antifosfolípidos (AAF) incluidos en los criterios de clasificación (excepto el anticoagulante lúpico, AL), al menos a las 12 semanas (Recomendación de grado ). Recomendación 4: Si el anticoagulante lúpico (AL) hubiera sido positivo en el diagnóstico inicial y se desea confirmar, individualizando cada paciente según el riesgo de trombosis, es recomendable suspender la anticoagulación oral al menos 1 o 2 semanas antes de la determinación, utilizando heparina a dosis terapéuticas (asociada a ácido acetilsalicílico (AAS) a dosis antiagregantes en caso de trombosis arterial previa) y suspendiéndola la noche anterior para evitar interferencias en los resultados de laboratorio (Recomendación de grado ). En la mayoría de los pacientes que hacen trombosis se realiza, al menos, una determinación de los AAF, pero una vez anticoagulados los expertos coinciden en la necesidad de realizar una nueva determinación a las 12 semanas, para cumplir los criterios Sídney y que el diagnostico de SAF sea correcto. Para los anticuerpos acl y aβ2gpi no existen interferencias con los anticoagulantes y es posible su repetición estando bajo anticoagulación. Pero en el caso de AL si hay interferencias a nivel de medición en el laboratorio, y por ello su interpretación puede ser errónea en presencia de anticoagulantes. De ahí que los consensos internacionales recomienden realizar la determinación de AL sin la presencia de anticoagulantes por lo que en pacientes con AVK se debería suspender la anticoagulación entre 1 y 2 semanas, pasándose durante este periodo a HBPM a dosis terapéutica y suspendiéndola 12 horas antes de realizar la prueba 60,

23 Hay también dos estudios, realizados para validar pruebas de detección del AL en pacientes anticoagulados, que concluyen que en la situación clínica en la que el paciente anticoagulado con riesgo elevado de trombosis precise de la confirmación de la positividad del AL, se podría considerar realizar el tiempo de veneno de víbora de Taipan con tiempo de Ecarina para confirmar su positividad y así poder evitar la suspensión de la coagulación. Sin embargo, a pesar de su alta especificidad, su sensibilidad es baja, y no está disponible en todos los laboratorios de coagulación para su determinación rutinaria. En cualquier caso, el criterio clínico debe prevalecer, y ante un paciente con elevado riesgo de trombosis, el panel considera que no es imprescindible la confirmación del AL para el diagnóstico de la enfermedad 62, 63. La monitorización de los antagonistas de la vitamina K (AVK) en pacientes con SAF también es un punto importante, ya que diferentes estudios muestran que en los pacientes con SAF existe un fenómeno de resistencia a la warfarina y que dadas las interferencias a nivel de detección del INR, se considera importante en el manejo del paciente que ya recibe anticoagulación mantener un INR 3. La determinación de este parámetro debe realizarse utilizando un tubo citratado en el laboratorio. En caso de recurrencias de eventos trombóticos, los estudios concluyen que se debe realizar la determinación de un anti-xa para valorar los niveles reales de anticoagulación. Además, los controles por punción digital, a día de hoy, no son tan fiables como la punción venosa 60, En cuanto al significado clínico de la determinación de los AAF, en seguimiento del SAF en pacientes anticoagulados, la evidencia es escasa En un estudio prospectivo de pacientes anticoagulados por enfermedad arterial se comparan warfarina y aspirina en la prevención de recidiva de ictus, con seguimiento de dos años 68. No hay diferencias significativas entre los pacientes con AAF positivo o no, pero los pacientes con AAF tienen una mayor tasa de eventos (31,7%) frente a los que no los tienen (24%). Los autores concluyen que una detección de AAF sin una confirmación posterior no identifica pacientes de alto riesgo, pero la doble positividad identifica a estos pacientes de alto riesgo. Concluyen también que en jóvenes con ictus deben estudiarse los AAF 68. La relevancia de estos estudios se basa en mejorar el conocimiento de la complejidad de la monitorización de la anticoagulación en pacientes con SAF. No está indicado realizar las pruebas de AAF en pacientes anticoagulados de manera indefinida para el seguimiento, ni durante tratamiento anticoagulante. No existen datos de que ello suponga un cambio en la actitud terapéutica; tan sólo identifica los pacientes de alto riesgo de recidiva

24 Tampoco existen datos en cuanto a su utilidad en determinar los AAF en pacientes con trombosis provocada, pero dado el riesgo hemorrágico asociado a los AVK, en algunos casos se puede individualizar el seguimiento para determinar si precisan tratamiento anticoagulante indefinido o no 70, 71. En resumen, hay estudios que muestran la dificultad de medir el AL en presencia de anticoagulantes, tanto para el diagnóstico como para el seguimiento. Se pueden medir los otros AAF (IgM e IgG y IgM e IgG), pero no existe evidencia consistente en cuanto a su utilidad en el seguimiento a largo plazo, ni que ello suponga un mayor riesgo ni un cambio de actitud terapéutica. 4. Tromboprofilaxis primaria En pacientes con AAF que no cumplen los criterios SAF, cuál es la profilaxis más eficaz? Recomendación: En pacientes portadores de anticuerpos antifosfolípidos (AAF), sin clínica asociada a SAF, se recomienda el tratamiento profiláctico puntual con heparina de bajo peso molecular (HBPM) en situaciones de alto riesgo trombótico (inmovilización prolongada, cirugía reciente, puerperio, estimulación ovárica, etc.) (Recomendación de grado C). Recomendación: En pacientes con perfil de riesgo bajo solo se recomienda el tratamiento profiláctico cuando hay factores de riesgo cardiovascular asociados. Debe hacerse con dosis bajas de ácido acetilsalicílico (AAS) y con la corrección o tratamiento de los factores de riesgo cardiovascular (Recomendación de grado C). Recomendación: En pacientes portadores de anticuerpos antifosfolípidos (AAF) y trombopenia asociada se recomienda el tratamiento profiláctico con dosis bajas de ácido acetilsalicílico (AAS) (Recomendación de grado C). Recomendación: En pacientes con perfil de riesgo medio/alto se recomienda el tratamiento profiláctico con dosis bajas de ácido acetilsalicílico (AAS) de forma indefinida (Recomendación de grado C). Recomendación: En pacientes portadores de anticuerpos antifosfolípidos (AAF), sin clínica asociada a SAF, con deseo concepcional se recomienda valorar el tratamiento profiláctico con dosis bajas de ácido acetilsalicílico (AAS) de acuerdo al perfil de riesgo (Recomendación de grado C). 24

25 En el momento actual, el riesgo trombótico en individuos portadores de AAF (cumpliendo los criterios serológicos), sin clínica asociada, no está bien establecido. Los datos obtenidos de series de pacientes con características muy heterogéneas oscilan en incidencias anuales que van desde un 0% hasta un 7,4% 6, 72. Los AAF son frecuentes en la población general, y no todos los portadores presentan el mismo riesgo de desarrollar manifestaciones de la enfermedad en el futuro 73. De entre todos los factores de riesgo para desarrollar clínica de SAF los expertos coinciden en que 4 de ellos son fundamentales, y son los que deben guiar la estratificación de los individuos portadores de AAF a la hora de decidir la necesidad o no de profilaxis primaria 33, Estos cuatro factores son el perfil de AAF, la presencia de factores de riesgo cardiovascular, la presencia de otras manifestaciones asociadas al SAF (no incluidas en los criterios), y el padecer otra enfermedad autoinmune asociada, especialmente LES. (Ver tabla 4). Mientras que estos factores de riesgo han mostrado su posible utilidad a la hora de estratificar el riesgo de trombosis en este grupo de individuos portadores de AAF, su papel en el riesgo de desarrollar manifestaciones obstétricas no está tan claro 6. Tabla 4. Factores de riesgo clínicos y serológicos para desarrollar manifestaciones clínicas en pacientes portadores de anticuerpos antifosfolípidos*. Factores de riesgo Clínicos Serológicos Factores de riesgo cardiovascular clásicos: - Tabaquismo - HTA - Dislipemia Enfermedad autoinmune asociada: - LES Manifestaciones asociadas al SAF: - Trombopenia Perfil de alto riesgo: - AL positivo - Triple positividad (AL + acl + aβ2gpi) - acl positivo de forma persistente a título medio-alto Perfil de bajo riesgo: - acl o aβ2gpi positivo de forma intermitente a títulos medio-bajo *Elaboración propia. Factores serológicos modificado de Ruiz-Irastorza G 73 HTA: hipertensión arterial, LES: lupus eritomatoso sistémico; AL: anticoagulante lúpico; acl: anticuerpos anticardiolipina; aβ2gpi: anti-β2 glicoproteina I. 25

26 Aunque existe una clara controversia sobre qué pacientes con AAF positivos deben recibir profilaxis primaria, la mayoría de los expertos coinciden en que se debe administrar profilaxis a todos estos pacientes durante situaciones de alto riesgo protrombótico (inmovilización prolongada, cirugía reciente, embarazo y puerperio, estimulación ovárica, síndrome nefrótico, etc.) 6, 73. Esta recomendación, está basada en los datos de dos estudios observacionales en los que los pacientes con AAF positivos sin clínica asociada, presentaron una reducción significativa de los eventos trombóticos durante el seguimiento, cuando se les administró profilaxis únicamente durante las situaciones de riesgo (cirugía o inmovilización) 24, 77 (NE 2+). En el momento actual, sólo existe un ensayo clínico que aborda la profilaxis primaria en pacientes portadores de AAF. El ensayo clínico de Erkan et al. 78, incluyó 98 pacientes con AAF positivos, con o sin enfermedad sistémica autoinmune, que fueron aleatorizados a recibir AAS (81 mg/día) o placebo y fueron seguidos durante 3 años. Este ensayo no encontró un resultado favorable para la profilaxis primaria con AAS. Tres de los 48 pacientes con AAS presentaron trombosis (2,75 casos por 100 pacientes años) frente a ninguno de los 50 controles, lo que se traduce en un HR de 1,04 (IC95% 0,69 a 1,56; p=0,830) (NE 1+). Sin embargo, este estudio ha sido ampliamente criticado por los expertos, y presenta numerosas limitaciones. El número reducido de pacientes incluidos, el seguimiento escaso de los mismos, el perfil de AAF de los pacientes, y la elevada proporción de pacientes con LES, hacen que los resultados de este trabajo se deban interpretar con suma cautela 6. A pesar de sus limitaciones, la mayoría de los expertos consideran que en individuos portadores de AAF y con un perfil de bajo riesgo el tratamiento con dosis profilácticas de AAS de forma crónica no está justificado 6, 73. Arnaud et al. 79 llevaron a cabo un metaanálisis de estudios observacionales, solicitando a los autores de los estudios datos de pacientes individuales, para determinar si la AAS tiene un efecto protector sobre el riesgo de primera trombosis en pacientes con AAF positivos sin criterios clínicos de SAF. Se incluyeron 5 estudios de cohortes internacionales que sumaban 497 sujetos y 79 primeras trombosis (3.469 pacientes-años de seguimiento). Tras ajustar por factores de riesgo cardiovascular, perfiles de AAF y por el tratamiento con HCQ, el HR para una primera trombosis de cualquier tipo en personas tratadas con AAS a dosis bajas frente a las no tratadas fue de 0,43 (IC95% 0,25 a 0,75). El análisis por subgrupos según el tipo de trombosis, mostró un efecto protector de la AAS frente a trombosis arterial (HR: 0,43; IC95%: 0,20 a 0,93) pero no venosa (HR: 0,49; IC95%: 0,22 a 1,11). El análisis por subgrupos según la enfermedad subyacente reveló un efecto protector de la AAS frente a la trombosis arterial en pacientes con LES (HR: 0,43; IC95%: 0,20 a 0,94) y en portadores asintomáticos (HR: 0,43; IC95% 0,20 a 0,93) (NE 2++). En un estudio observacional prospectivo 80 que incluía individuos portadores asintomáticos de 26

27 AAF, y tras un seguimiento de 9 años, se identificaron como principales factores asociados al desarrollo de trombosis la doble/triple positividad de los AAF, la presencia de factores de riesgo cardiovascular clásicos (tabaquismo), y la presencia concomitante de otras enfermedades autoinmunes. En este estudio, también la profilaxis durante las situaciones de riesgo se asoció con un menor desarrollo de trombosis 80 (NE 3). Así pues, y aunque no se puede recomendar profilaxis primaria en todos los individuos portadores de AAF, de acuerdo a la escasa evidencia disponible, todos los expertos coinciden en la necesidad de estratificar el riesgo trombótico de acuerdo a los parámetros antes definidos, en la corrección y tratamiento de los factores de riesgo cardiovascular clásicos, y en la necesidad de profilaxis primaria indefinida con dosis antiagregantes de AAS en aquellos individuos considerados de riesgo 6, 73. En este grupo de riesgo deben incluirse los pacientes que presenten una enfermedad autoinmune asociada, especialmente el LES 73. De las diversas manifestaciones clínicas asociadas al SAF pero que no están incluidas en los criterios de clasificación de la enfermedad, la trombopenia es la única que ha demostrado de manera más concluyente su asociación con un mayor riesgo trombótico 74, En otras manifestaciones como la afectación cardiaca o cutánea, no se ha podido comprobar de forma concluyente una asociación tan clara con el desarrollo de trombosis o clínica obstétrica. En el momento actual, no existe ningún estudio bien diseñado que evalúe la eficacia de la anticoagulación en pacientes con AAF sin clínica asociada. Únicamente, un estudio realizado en una población diferente (SAF obstétrico puro y pacientes con LES) ha comparado el tratamiento con AAS asociado a anticoagulación de baja intensidad (INR de 1,5) frente a dosis antiagregantes de AAS para la profilaxis primaria de fenómenos trombóticos 72. A pesar de las limitaciones del estudio, no se encontraron diferencias significativas en cuanto a la prevención de eventos trombóticos entre ambos grupos de tratamiento, pero sí que el grupo que incluía la anticoagulación de baja intensidad presentó un mayor número de episodios de sangrado. Mientras que la información sobre tromboprofilaxis primaria en individuos portadores de AAF es reducida, los estudios publicados hasta la fecha respecto a la profilaxis de complicaciones obstétricas en esta población son todavía, si cabe, más escasos. En el momento actual, se considera que las mujeres con SAF obstétrico presentan un mayor riesgo de desarrollar trombosis en el futuro 84. Mientras que el tratamiento con heparina asociado a AAS parece eficaz en la prevención de pérdidas fetales tempranas 85, 86, dicha combinación no ha demostrado su eficacia en la prevención de complicaciones tardías de la enfermedad La situación clínica que nos ocupa, profilaxis primaria en mujeres portadoras de AAF, es difícil de contestar en el momento actual debido a la falta de estudios en esta población. Por un lado, la solicitud de AAF 27

28 no suele realizarse en mujeres que no hayan presentado previamente clínica obstétrica, y por otro, en los escasos estudios disponibles, se incluye una población de estudio sumamente heterogénea, y en varios de ellos se incluyen pacientes con LES u otras enfermedades autoinmunes 88 (NE 1+). El estudio de Amengual et al. 88, una revisión sistemática reciente, donde se analizan 154 embarazos (92 con tratamiento profiláctico y 62 sin tratamiento) concluyó que no hay evidencia actualmente que demuestre que el uso de AAS a dosis profilácticas sea superior a placebo o a la atención habitual para prevenir resultados obstétricos desfavorables durante el primer embarazo en mujeres sanas portadoras de AAF En un estudio reciente publicado únicamente en forma de abstract 92, se realizó una revisión de 70 embarazos en 62 mujeres portadoras de AAF. Los factores asociados con un peor pronóstico obstétrico fueron la triple positividad para AAF, la presencia de factores de riesgo adquiridos (fundamentalmente factores de riesgo cardiovascular), la presencia de manifestaciones asociadas al SAF, y de manifestaciones lupuslike. Curiosamente, las pacientes con peor pronóstico obstétrico, también recibieron con mayor frecuencia terapia combinada con dosis bajas de AAS y heparina. 5.Tratamiento del síndrome antifosfolípido primario. Trombofilaxis secundaria. 5.1 SAF primario y trombosis venosa Cuál es el tratamiento de la enfermedad tromboembólica venosa? Recomendación: Los pacientes con anticuerpos antifosfolípidos y un primer episodio de trombosis venosa deben ser tratados con heparina no fraccionada o heparina de bajo peso molecular (HBPM) y posteriormente antagonistas de la vitamina K (AVK) (Recomendación de grado D). Recomendación: En la prevención secundaria de la trombosis venosa, se recomienda la anticoagulación a rango terapéutico para un INR 2-3 (Recomendación de grado D). Recomendación: En la prevención secundaria de la trombosis venosa, se recomienda que la anticoagulación se mantenga indefinidamente (Recomendación de grado D). 28