Hirsutismo y virilización común en ginecología endocrina

Transcripción

1 Hirsutismo y virilización común en ginecología endocrina Ariel Iván Ruiz Parra MD, MSc. Ginecólogo Endocrinólogo Profesor Titular Departamento de Obstetricia y Ginecología e Instituto de Investigaciones Clínicas Decano Facultad de Medicina Universidad Nacional de Colombia

2 Frecuencia El hirsutismo es uno de los desórdenes más frecuentes en mujeres en edad reproductiva. Prevalencia: 10% de la población. Azziz R. The evaluation and management of hirsutism. Obstet Gynecol. 2003; 101: Escobar-Morreale HF, Carmina E, Dewally D, Gambineri A, Kelestimur F, et al. Epidemiology, diagnosis and management of hirsutism: a consensus statement by the Androgen Excess and Polycystic Ovary Syndrome Society. Hum Reprod 2012; 18(2):

3 DHEA Sulfotransferasa Δ4-A DHEAS E2 E1 50% 90% 100% DHT T 2/3 Δ4-A Δ4-A DHEA DHEAS DHEAS DHEA Hidrólisis 50% 1/3 T Δ4-A DHEA 10% E2 E1

4 Origen de los andrógenos en el folículo pilosebáceo 3β-HSD 17β-HSD 5α-R

5 Modificadores de la SHBG Estrógenos Progesterona ACO Hormona tiroidea Embarazo Andrógenos Insulina Glucocorticoides Tejido adiposo en exceso Ausencia congénita Hogeveen KN, Cousin P, Pugeat M, Dew- ailly D, Soudan B, Hammond GL. Human sex hormone-binding globulin variants associated with hyperandrogenism and ovarian dysfunction. J Clin Invest 2002;109:

6 Andrógenos y ciclo del folículo pilo-sebáceo Rosenfield RJ. Hirsutism. N Engl J Med 2005; 353:

7 Célula prepucial con diferenciación temprana. Célula madurando. (M: mitocondria, LD: gotas de lípidos, SER: reticulo endoplásmico liso, RER: retículo endoplásmico Rugoso, LY: lisosomas) Deplewski D, Rosenfield RL. Role of hormones in pilosebaceous unit development. Endocr Rev 2000; 21(4):

8 Fisiología Andrógenos Papila dérmica Sebocitos Factores de crecimiento Proliferación Aumenta efectos de PPARγ Interacción posreceptor con derivados del Ac. retinoico y GH Otras Cs. del folículo piloso Diferenciación

9 Etiología de los

10 Funcional (SOP, hipertecosis) Tumoral (ginandroblastoma tecoma, Cs. de Sertoli, Leydig o hilio) Funcional (HSC, adrenarca prematura) Tumoral (adenoma, CA) Ovárico Suprarenal Periférico (constitucional, familiar, hipertricosis universal) Endocrinopatías (HiperPRL, hipotiroidismo, IR, Cushing, acromegalia) Asociado (Desnutrición, anorexia nerviosa, porfiria) Otros Exógeno Andrógenos Anabólicos DHEA Ciclosporina Glucocorticoides Fenitoina, Ac. valpróico Minoxidil

11 SOP. Criterios de Rotterdam 1. Disfunción ovulatoria 2. Evidencia clínica o de laboratorio de hiperandrogenismo

12 3. Ovarios poliquísticos

13 Acné/hirsutismo y SOP Insulina Hiperandrogenismo IGF 5αreductasa Archer JS, Chang RJ. Hirsutism and acne in polycystic ovary syndrome. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2004; 18(5): Falsetti L, Gambera A, Andrico S, et al. Acne and hirsutism in polycystic ovary syndrome: clinical, endocrine-metabolic and ultrasonographic differences. Gynecol Endocrinol 2002; 16(4):

14 Acantosis nigricans

15 Tumor androgénico

16 HSC VS (Paciente adulta)

17 Hermanos con HSC VS

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19 IMI Transexualismo. Andrógenos exógenos

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21 Puntaje de Ferriman y Galley

22 Alopecia

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24 Clasificación de Prader de los genitales ambiguos I. Completamente femeninos. II. Hipertrofia del clítoris. III. II + fusión de labios mayores y seno urogenital. IV. III + apariencia escrotal e hipospadias perineal. V. Apariencia de genitales masculinos.

25 HSC Prader II de genitales externos

26 HSC Prader III de genitales externos

27 HSC Prader III de genitales externos Clitoromegalia Fusión en la línea media

28 HSC Prader IV de genitales externos

29 HSC Prader V de genitales externos

30 Testosterona Androstendiona 17-OH-P 4 DHEA-S Ovárico Supra- renal Periférico: glucorónido de 3alfaandrostanediol, HC. Endocrinopatías HC, PRL, TSH, PTOG, lípidos, F libre en orina 24 horas, somatomedina C, HOMA? Asociado: HC Otros Exógeno HC

31 Un abordaje práctico Analice los marcadores de los cuatro compatimentos Historia clínica y examen físico Testosterona total 17-OH-P 4 DHEA-S

32 Un abordaje práctico (2) Historia clínica y examen físico Positiva para medicamentos Antecedentes familiares, ciclos regulares/ovulatorios, laboratorios normales Sugestivos de S. de Cushing Cortisol libre en orina de 24 hs >90 ug/dl Cortisol en saliva 11 a 12 pm >0.13 ug/dl Cortisol sérico despierto a media noche >7.5 ug/dl Andrógenos exógenos Hirsutismo periférico Probable S. de Cushing

33 Un abordaje práctico (3) Testosterona total <200 ng/dl (ensayo directo) >200 ng/dl (ensayo directo) Ovárico funcional (SOP, HAIR-AN, hipertecosis ovárica) Tumoral: Ovárico (DHEAS normal) o Suprarrenal (DHEAS > 600 ug/dl)

34 Un abordaje práctico (4) 17-OH-P 4 (fase folicular temprana) <2 ng/ml >8 ng/ml Prueba de ACTH Negativa <1000 ng/dl Positiva >1000 ng/dl Descarta HSC (SOP) HSC-NC

35 Un abordaje práctico (5) DHEA-S <600 ug/dl >600 ug/dl Descarta origen suprarrenal (Hipertecosis, IR, Tumor ovárico)

36 Pruebas dinámicas Supresión: ACO GnRHa Dexametasona en dosis bajas Estimulación: ACTH GnRHa para 17α-OH-P 4 CRH/Desmopresina

37 Pruebas de supresión ACO o GnRHa Dexametasona Dosis bajas Suprimen No suprimen Suprime No suprime Hiperandrogenismo LH-dependiente (SOP, HAIR-AN, hipertecosis ovárica) Hiperandrogenismo LH-independiente (Tumoral, HSC) Descarta S. de Cushing S. de Cushing (obesidad, depresión, supresión alcohólica)

38 Pruebas de estimulación ACTH GnRHa Para 17-OH-P 4 Positiva Negativa Positiva Negativa HSC-NC Descarta HSC-NC SOP Hiperandrogenismo no ovárico

39 Pruebas de estimulación (2) CRH/Desmopresina Para S. de Cushing con ACTH normal o elevada Positiva Negativa Enfermedad de Cushing Tumor hipofisiario productor de ACTH o Producción ectópica de ACTH/CRH

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41 Funcional: ACO, espironolactona, otros antiandrógenos, GnRHa Tumoral: Cirugía Funcional: corticoides, ACO, antiandrógenos Tumoral: cirugía + antiandrógenos Ovárico Suprarenal Periférico: ACO, antiandrógenos Endocrinopatías: tratar la causa (HiperPRL, hipotiroidismo, IR, Cushing, acromegalia) Asociado: tratar la causa (Desnutrición, anorexia nerviosa, porfiria) Otros Exógeno Suspensión del medicamento si es posible +/- Tratamientos cosméticos temporales o definitivos

42 Fundamentos del manejo farmacológico 2. Fracción libre de T circulante 1. Producción de andrógenos Mejoría clínica de acné vulgaris e hirsutismo 3. Limitar la bioactividad en la unidad pilosebácea Chuan S, Chang RJ. Polycystic Ovary Syndrome and Acne. Skin Therapy Leter

43 LH Inhibición de 5-α-reductasa ACO SHBG Inhibición competitiva del receptor androgénico Rabe T, Kowald A, Ortmann J, et al. Inhibition of skin 5 alpha-reductase by oral contraceptive progestins in vitro. Gynecol Endocrinol 2000; 14(4): Olutunmbi Y, et al. Adolescent Female Acne: Etiology and Management. BAJ Pediatr Adolesc Gynecol, 2008;21: ,

44 Progestinas antiandrogénicas Acetato de ciproterona Drospirenona Clormadinona

45 Actividad antiandrogénica de las progestinas Muhn P, Kattenmacher M, Beier S, Elger W, Shillinger E. Drospirenone: a novel progestogen with antimineralocorticoid and antiandrogenic activity. Pharmacological characterization in animal models. Contraception 1995; 51(2):

46 Metformina vs. ACO para hirsutismo (puntaje) Costello MF, Shrestha B, Eden J, Johnson N, Moran LJ. Insulin-sensitising drugs versus the combined oral contraceptive pill for hirsutism, acne and risk of diabetes, cardiovascular disease, and endometrial cancer in polycystic ovary syndrome. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 7, 2015 Art. No. CD DOI: / CD pub1

47 Metformina vs. ACO para acné Costello MF, Shrestha B, Eden J, Johnson N, Moran LJ. Insulin-sensitising drugs versus the combined oral contraceptive pill for hirsutism, acne and risk of diabetes, cardiovascular disease, and endometrial cancer in polycystic ovary syndrome. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 7, 2015 Art. No. CD DOI: / CD pub1

48 Metformina vs. ACO para testosterona total sérica Costello MF, Shrestha B, Eden J, Johnson N, Moran LJ. Insulin-sensitising drugs versus the combined oral contraceptive pill for hirsutism, acne and risk of diabetes, cardiovascular disease, and endometrial cancer in polycystic ovary syndrome. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 7, 2015 Art. No. CD DOI: / CD pub1

49 Metformina vs. ACO para índice de testosterona libre Costello MF, Shrestha B, Eden J, Johnson N, Moran LJ. Insulin-sensitising drugs versus the combined oral contraceptive pill for hirsutism, acne and risk of diabetes, cardiovascular disease, and endometrial cancer in polycystic ovary syndrome. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 7, 2015 Art. No. CD DOI: / CD pub1

50 EE 20 ug/lng 100 ug vs placebo Recuento de lesiones de acné Arowojolu AO, Gallo MF, Lopez LM, Grimes DA, Garner SE. Píldoras anticonceptivas combinadas orales para el tratamiento del acné. Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

51 Inhibición de la P 450 y esteroidogénesis Hirsutismo: mg/d Acné: mg/d Espironolactona Inhibición de 5-α-reductasa Inhibición competitiva del receptor androgénico Farquhar C, Lee O, Toomath R, et al. Spironolactone versus placebo or in combination with steroids for hirsutism and/or acne. Cochrane Database Syst Rev (4):CD (2003).

52 Flutamida Antagonista del receptor androgénico Aumenta inactivación de As mg/d Thiboutot D, Chen W. Update and future of hormonal therapy in acne. Dermatology 2003; 206(1): Cusan L, Dupont A, Gomez JL, et al. Comparison of flutamide and spironolactone in the treatment of hirsutism: a randomized controlled trial. Fertil Steril 1994; 61(2): Moghetti P, Tosi F, Tosti A, et al. Comparison of spironolactone, flutamide, and finasteride efficacy in the treatment of hirsutism: a randomized, double blind, placebo-controlled trial. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85(1): Muderris, II, Bayram F, Guven M. Treatment of hirsutism with lowest-dose flutamide (62.5 mg/day). Gynecol Endocrinol 2000; 14(1):38-41.

53 Inhibición de la 5 α-reductasa 2 [menor inhibición de la isoenzima 1 (gl. Sebácea)] Finasteride 1-5 mg/d Carmina E, Lobo RA. A comparison of the relative efficacy of antiandrogens for the treatment of acne in hyperandrogenic women. Clin Endocrinol (Oxf) 2002; 57(2):231-4.

54 Conclusiones El hiperandrogenismo es un motivo de consulta ginecológica frecuente. La mayoría de las veces la causa es funcional (ovárica o suprarrenal) o idiopática, pero deben descartarse causas tumorales. Una aproximación diagnóstica práctica se basa en la HC, el EF y unas pocas determinaciones hormonales (T, 19-OH-P 4, DHEA-S). El examen mas confiables es la Testosterona total. Si hay estandarización y confiabilidad medir TL o FTI.

55 Conclusiones En ambigüedad genital siempre se deben medir los andrógenos. En hirsutismo medir andrógenos si es moderado a severo (FG > 15) o es de cualquier grado pero de comienzo súbito o de progresión rápida o si se asocia con otros hallazgos. En acné se debe sospechar hiperandrogenismo cuando comienza temprana (<8 años) o tardíamente (tercera década) o cuando persiste mas allá de 10 años. También cuando es resistente a la terapia apropiada. O aumenta severamente con el ciclo menstrual o se acompaña de hirsutismo u oligomenorrea.

56 Conclusiones En ocasiones el acné leve o moderado pueden ser la única manifestación de hiperandrogenemia. El tratamiento del hiperandrogenismo depende de la causa; en ocasiones se requiere el tratamiento quirúrgico de tumores, suspender medicamentos androgénicos, tratar la hiperprl, el hipertiroidismo, la anorexia nervosa). Generalmente el manejo es multimodal e interdisciplinario (ACO, antiandrógenos, sensibilizantes a la insulina, corticoides, tratamientos locales y terapias cosméticas).

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