Agonistas receptor GLP-1: cómo actúan? Evidencias en protección CV y renal en estudios recientes Juan José Gorgojo Martínez Unidad de Endocrinología y Nutrición
Agenda Fisiología de GLP-1 AR GLP-1 son todos iguales? Resultados CV y renales en estudios de seguridad CV con AR GLP-1 AR GLP-1 en pacientes con enfermedad renal crónica Conclusiones
Baggio. Gastroenterology 2007;132:2131 57 Secreción de péptidos intestinales por la célula L Célula L intestinal Genes Proglucagón PYY GLP-1 [7 37] GLP-1 [7 36 NH 2 ] Oxintomodulina GLP-2 PYY
Efectos pleiotrópicos de GLP-1 Inflamación, proteinuria, fibrosis Natriuresis Neuroprotección Apetito Corazón Riñón Cerebro Vaciamiento gástrico Estómago Cardioprotección Gasto cardiaco GLP-1 Hígado Sensibilidad a la insulina Músculo Producción de glucosa Esteatosis hepática Meier JJ et al. Nat Rev Endocrinol 2012;8:728 742 Tracto GI Piel, pulmón Biosíntesis insulina Proliferación célula beta Apoptosis célula beta Secreción de insulina Secreción de glucagón Inflamación
Mecanismos potenciales de protección CV con AR GLP-1 Nauck MA,et al. Circulation. 2017 Aug 29;136(9):849-870.
JJ Gorgojo. Hipertens Riesgo Vasc. 2014;31(2):45-57. Clasificación AR GLP1 por su vida media Prolongada exe LAR albiglutida dulaglutida semaglutida ITCA 650 (bomba exenatida) Intermedia liraglutida Corta exenatida lixisenatida
Cambio en HbA1c (%) JJ Gorgojo-Martínez. Endocrinol Diabetes Nutr Supl. 2017;1(1):19-28 Estudios comparativos de liraglutida con otros AR GLP-1. Efecto sobre HbA1c. A1c basal 0 LEAD 6 DURATION 6 HARMONY 7 AWARD 6 8.2 8.1 8.4 8.5 8.15 8.18 8.1 8.1 LIRA-LIXI 8.4 8.4 liraglutida 1.8 mg/d exenatida 10 ug bid -0,2-0,4 exenatida LAR 2 mg/s -0,6 albiglutida 50 mg/s dulaglutida 1.5 mg/s lixisenatida 20 ug/d -0,8-1 -1,2-1,4-1,6-1,8-2 -1,12 p <0.0001-0,79-1,48 p 0.02-0,78-0,99 NI no alcanzada IC95% 0.08-0.34% -1,28-1,36 p NS -1,42-1,83-1,21 p <0.0001
Cambio en peso (kg) Estudios comparativos de liraglutida con otros AR GLP-1. Efecto sobre el peso. peso basal 0 LEAD 6 DURATION 6 HARMONY 7 AWARD 6 LIRA-LIXI 93.1 93.0 91.1 90.9 92.8 91.7 94.4 93.8 101.9 100.6 liraglutida 1.8 mg/d exenatida 10 ug bid exenatida LAR 2 mg/s albiglutida 50 mg/s dulaglutida 1.5 mg/s lixisenatida 20 ug/d -0,5-1 -1,5-2 -2,5-3 -3,5-4 -4,5-3,24 p NS -2,87-3,57-2,68 p 0.0005-2,19-0,64 p<0.001-3,61-2,9 p 0.01-4,26-3,67 p NS JJ Gorgojo-Martínez. Endocrinol Diabetes Nutr Supl. 2017;1(1):19-28
Estudios de seguridad CV con fármacos antidiabéticos en DM2 desde 2008
Pfeffer MA et al. N Engl J Med 2015;373:2247 2257. ELIXA (lixisenatida): Objetivo primario (MACE4) Time to first occurrence of the primary CV event: CV death, non-fatal MI, non-fatal stroke or hospitalisation for unstable angina MACE 4 (+0.2%) CV, cardiovascular; MI, myocardial infarction.
Estudio EXSCEL (exenatida LAR): Objetivo primario (MACE3) MACE 3 (-9%) p NS HR (95% CI) 0.91 (0.83, 1.00) P value (non-inferiority) <.001 P value (superiority) 0.061 Holman RR et al. N Engl J Med. 2017 Sep 28;377(13):1228-1239.
LEADER (liraglutida) Resultados principales (1) MACE 3 (-13%) Muerte CV (-22%) IAM no mortal (-12%) p NS Ictus no mortal (-11%) p NS Marso SP et al. N Engl J Med. 2016 Jul 28;375(4):311-22.
LEADER (liraglutida) Resultados principales (2) Mortalidad total (-15%) Hospitalización por IC (-13%) p NS Marso SP et al. N Engl J Med. 2016 Jul 28;375(4):311-22.
LEADER (liraglutida) Objetivo compuesto renal (macroalbuminuria, duplicación de Cr, IR terminal, muerte de causa renal) Objetivo renal -22% Mann JFE, et al. N Engl J Med. 2017 Aug 31;377(9):839-848.
Marso SP, et al. N Engl J Med. 2016 Nov 10;375(19):1834-1844. SUSTAIN 6 (semaglutida) Resultados principales (1) MACE 3 (-26%) IAM (-26%) NS Ictus (-39%) Mortalidad CV (-2%) NS
SUSTAIN 6 (semaglutida) Resultados principales (2) Mortalidad total (+0.5%) Hospitalización por IC (+11%) p NS Marso SP, et al. N Engl J Med. 2016 Nov 10;375(19):1834-1844.
Marso SP, et al. N Engl J Med. 2016 Nov 10;375(19):1834-1844. SUSTAIN6 (semaglutida) Objetivo compuesto renal (macroalbuminuria, duplicación de Cr, IR terminal, muerte de causa renal) Objetivo renal -36%
AWARD-7: dulaglutida vs glargina en pacientes con ERC moderada-grave Tuttle KR et al. EASD, 2017
AWARD-7: efecto sobre HbA1c, peso e hipoglucemias Tuttle KR et al. EASD, 2017
AWARD-7: efecto sobre la proteinuria y el egfr Tuttle KR et al. EASD, 2017
Control glucémico en la DM2: un cambio de paradigma Modificado de JJ Gorgojo. Med Clin (Barc). 2016;147(Supl 1):8-16 ESTRATEGIA GLUCOCÉNTRICA/ MICROVASCULAR ESTRATEGIA ADIPOCÉNTRICA/ CARDIOCÉNTRICA SU, TZD, glinidas,insulina IDPP4, i. aglucosidasas, colesevelam, bromocriptina metformina, AR GLP1, ISGLT2,orlistat, lorcaserina, topiramato/fentermina, bupropion/naltrexona, cirugía metabólica hipoglucemias ganancia de peso deterioro comorbilidades obesidad pérdida de peso no hipoglucemias mejoría de otros FRCV mejoría comorbilidades obesidad Reducción complicaciones microvasculares Disminución de HbA1c Reducción complicaciones macrovasculares