olerancia Inmunológica El sistema inmune es instruido a fin de no responder a un antígeno no particular Central Linfocitos Periférica Linfocitos B Ruptura de la tolerancia Reconocimiento de antígenos propios Reconocimiento de antígenos foráneos Normalmente inocuos autoinmunidad hipersensibilidad
olerancia central en linfocitos imocito inmaduro (origen médula ósea) corteza célula epitelial cortical (origen ectodérmico) Región córticomedular célula epitelial medular (origen ectodérmico) médula célula dendrítica (origen médula ósea) linfocito maduro
olerancia central en linfocitos timocitos CD3 + CD4 + CD8 + timocitos CD3 - CD4 - CD8 - timocitos CD3 + CD4 + o CD3 + CD8 + L maduros CD4 + o CD8 + SELECCIÓN POSIIVA SELECCIÓN NEGAIVA
Educación tímica Precursores Selección negativa: mueren por apoptosis los timocitos cuyos CRs poseen una avidez muy alta por los complejos péptido propio- MHC propia. La célula muere ya que es considerada peligrosa CD8 Rearreglo genes CR CD4 CR CD3 Muerte por apoptosis de las células que no interaccionan con las MHC del individuo. imocitos DP expresando el CR Selección positiva: sobreviven las células cuyos CRs reconocen en forma apropiada a las MHC del individuo. Si se reconoce MHC de clase I se diferenciará a CD8+. Si se reconoce MHC de clase II se diferenciará a CD4+. Emigran del timo linfocitos SP autorestrictos y autotolerantes Linfocito CD8+ Linfocito CD4+
Las activación linfocitaria
olerancia periférica en linfocitos Linfocito activado Linfocito CD4 1 2 Receptor (CR) Péptido antigénico MHC Clase II CPA Señal específica y señal coestimulatoria
olerancia periférica en linfocitos
olerancia periférica en linfocitos Célula activada 1 Ausencia de coestimulación 2 Receptor (CR) antígeno MHC Clase II Anergia Clonal APC
Célula virgen células CD8 células CD4 células citotóxicas células h1 células h2 CCR7 Lc h1 h2 muerte activació n activació n HEV de HEV ganglio de nódulo linfático Célula efectora célula infectada por virus bacteria intracelula macrófago r célula B Ag específica toxina bacteria Lc h1 h2 Ac anti-toxina bacteriana Endotelio vascular vascular activado activado célula apoptótica fragmentos bacteria intracelular muerta célula plasmática
Inmunidad Celular CD h1 IL-2, IFNγ IL-3, GM-CSF IL-12 Inhibición L CD4 virgen + Ag Inhibición IL-4 h2 IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13 IL-3, GM-CSF NK Inmunidad Humoral
Los linfocitos citotóxicos
2 1 L CD8 vírgen CD28 Célula dendrítica infectada CD80/86 Antígenos virales o bacterianos IL2 Célula dendrítica infectada ACIVACIÓN Y DIVISIÓN CELULAR 2 a 10 días L CD8 citotóxicos L CD8 memoria
Colaboración de L CD4 en la activación de L CD8 Antígenos virales o bacterianos A 2 1 L CD8 B L CD4 Señales 1 y 2: activación CD28 CD80/86 MHC II activació n MHC I L CD8 virgen Célula dendrítica infectada CPA infectada IL2 L CD4 activado CD40L CD40L 2 1 2 1 IL2 L CD8 virgen Señales 1 y 2: activación CD40 CD80/ 86 Célula dendrítica infectada CPA infectada
adhesión no específica célula citotóxica célula blanco reconocimiento específico L CD8 citotóxico L CD8 citotóxico 1 Síntesis de perforinas y granzimas. Secreción de contenido granular liberación del contenido de gránulos Célula infectada < de 30 min Apoptosis de célula infectada
olerancia periférica en linfocitos Diferentes mecanismos tolerogénicos que actúan sobre los clones autorreactivos en la periferia: Reconocer el antígeno sin la avidez necesaria o que la célula presentadora carezca del nivel de moléculas coestimulatorias: anergia clonal Linfocito activado Linfocito CD4 Ignorancia clonal: : barreras anatómicas Células reguladoras 2 1 CPA CR Péptido antigénico MHC Clase II
Células regulatorias Inhiben activación y expansión de los clones autorreactivos Inhiben activación y expansión de células h1, h2 y CD8 + Hay identificados dos tipos: reguladoras naturales reguladoras inducibles
Células regulatorias: ontogenia reguladoras naturales (CD4 + CD25 + ): expresan el represor transcripcional FOXP3, se originan en el timo y la IL-2 2 cumple un papel esencial en el desarrollo. reguladoras inducibles: : se generan en la periferia a partir de naive,, luego de su encuentro con el antígeno. Incluyen las reguladoras de tipo 1 y las células h3.
Células reguladoras naturales Son fundamentales en el control de clones autorreactivos en la periferia Su depleción esta asociada con la inducción de autoinmunidad Ejercen su función al ser estimuladas a través de su CR, y se activan por concentraciones muy bajas de antígeno. Inhiben la activación de células que expresan una especificidad diferente. Se propusieron tres mecanismos de acción: Liberación de citoquinas supresoras, como IL-10 y GF-β Inducción de una señal inhibitoria sobre las células a través de de un mecanismo interactivo directo célula-célula Inhibición de la capacidad presentadora de antígenos por parte de las células dendríticas
Células reguladoras inducibles reguladoras de tipo 1: Producen fundamentalmente IL-10 y GF-β,, aunque no se definieron con claridad los mecanismos por los cuáles median su actividad supresora sora Su inducción es dirigida por células dendríticas semimaduras presentes en los órganos linfáticos secundarios h3: A través de la producción de GF-β: Controlan la respuesta dirigida contra componentes de la flora a comensal Inhiben la diferenciación de linfocitos naive en células efectoras Inhiben la funcionalidad de las células dendríticas
El delicado equilibrio de la respuesta inmune Respuesta Ausencia de respuesta Antígeno Órgano propio autoinmunidad tolerancia Agente infeccioso inmunidad infección crónica Sustancia inocua hipersensibilidad umor vigilancia inmunológica crecimiento tumoral y metástasis Órgano transplantado rechazo tolerancia hacia el transplante