Relevancia de la evaluación patológica adecuada de la resección radical de recto

Relevancia de la evaluación patológica adecuada de la resección radical de recto ABSTRACT Background. The most important prognostic factors influencing survival of patients with rectal carcinoma are lymph node metastasis and mesorectal excision (ME). The adequate pathologic examination (EPA) of rectal specimens is a standardized protocol for pathologic work-up of rectum that differs of conventional colonic/intestinal pathologic work-up. The aim of this study was determine the impact of EPA on staging, lymph node retrieval and survival, with the hypotheses that EPA allows high lymph node retrieval and better survival. Methods. We reviewed retrospectively patients with surgery for RC from 2004 to 2011. We described the APE of radical rectal resection and we compared clinicopathological characteristics and oncologic results including survival after and before EPA. Results. A total of 185 patients were evaluated, 114 constituted the pre-ape group and 71 the APE group. The lymph node retrieval in pre-epa group versus EPA group was 13.7 vs 19.6 (p=0.007). Patients in the pre-epa era compared with those in the EPA era showed more than 12 lymph nodes in 77.5% vs 55.3%, more lymph-vascular invasion (20% vs 5%, p=0.003), more prevalence of high grade tumors (20 vs 4%, p=0.001), more patients alive free of disease (75% vs 49%, (p=0.001), more frequent use of neoadjuvant therapy (58% vs 31%, (p=0.001), less local recurrence (20% vs 34%, p=0.024) and better survival (4 yr. survival 78% vs 53%, p=0.044). 1

Conclusion. The EPA is crucial for patients with rectal carcinoma for staging and planning further treatment. An EPA added to neoadjuvant or adjuvant therapy was associated with better survival. Keywords: Rectal cancer, mesorectum, cancer, lymph node, chemotherapy, radiotherapy. RESUMEN Introducción. Los factores pronóstico más importantes asociados con supervivencia de los pacientes con carcinoma rectal son: metástasis ganglionares y escisión mesorrectal (EMR). El examen patológico adecuado (EPA) del recto es un método protocolizado de inclusión histopatológica que analiza ocológicamente el espécimen y difiere del proceso utilizado en el resto de los especímenes quirúrgicos gastrointestinales. Nuestro objetivo es determinar el impacto del EPA en estadificación, número de ganglios disecados y supervivencia global, en pacientes con adenocarcinoma rectal, con la hipótesis que el EPA mejora la supervivencia y aumenta el número de ganglios disecados. Métodos. Analizamos retrospectivamente pacientes con carcinoma rectal de 2004 a 2011. Describimos el EPA del espécimen de cirugía radical de recto y comparamos los resultados oncológicos antes y después de utilizarlo rutinariamente. Resultados. Comparamos 114 pacientes del grupo pre-epa contra 71 pacientes del grupo EPA. El promedio de ganglios disecados en el grupo pre-epa fue 13.7 vs 19.6 en el EPA (p=0.007); además en el Grupo EPA encontramos: menor recurrencia local (20% vs 34%, p=0.024), mayor invasión linfovascular (20% vs 5%, p=0.003), mayor proporción de tumores de alto grado (20% vs 4%, p=0.001), mayor proporción de pacientes libres de 2

enfermedad (75% vs 49%, p=0.001), mayor uso de tratamiento neoadyuvante (58% vs 31%, p=0.001), y mejor supervivencia a 4 años (78% vs 53%, p=0.044). Conclusión. El EPA de la resección radical del recto es crucial en pacientes con carcinoma rectal para estadificar y planear el tratamiento subsecuente. El EPA aunado a tratamiento adyuvante/neoadyuvante es asociado con mejor supervivencia. Palabras clave: Cáncer rectal, mesorrecto, cáncer, ganglios, quimioterapia, radioterapia. INTRODUCCIÓN Los dos factores pronóstico más importantes asociados con supervivencia global y predictores de uso de tratamiento adyuvante con quimioterapia en los pacientes con carcinoma rectal son el número de ganglios linfáticos positivos y la calidad de la escisión mesorrectal 1, ambos determinados por la calidad de la cirugía y del examen patológico. En la escisión mesorrectal, el recto y el mesorrecto son resecados en bloque ya que en el tejido adiposo mesorrectal hay ganglios linfáticos e implantes tumorales, los cuales al extirparse durante este procedimiento contribuyen a disminuir la recurrencia local de un 40% a un 10% 2, siendo aún más baja (alrededor del 3%) cuando el paciente recibió tratamiento neoadyuvante con quimioterapia o radioterapia 3. Así mismo, las metástasis ganglionares en el carcinoma rectal son identificadas en mayor número de manera proporcional al número de ganglios linfáticos examinados, cuyo promedio es de 12 ganglios, sin embargo en aquellos casos en que se recibió radioterapia neoadyuvante dicho número disminuye a 6 3

debido a que los ganglios linfáticos se atrofian y son difíciles de identificar por el patólogo. El examen patológico adecuado (EPA) es un método mediante el cual el Patólogo analiza la resección radical de recto y el cuál consiste en la calificación macroscópica de las características del mesorrecto y del tumor, cuyo proceso técnico de inclusión permite disecar el mayor número de ganglios linfáticos y evaluar el margen circunferencial; de ésta manera sólo mediante el EPA se puede estadificar al paciente de manera exacta para determinar el mejor tratamiento subsecuente y seguimiento. En nuestra institución comenzamos a realizar rutinariamente el EPA de la resección radical de recto a partir del año 2008, por lo que comparamos las características clínico patológicas y resultados oncológicos en dos periodos de tiempo, antes y después del uso rutinario del EPA. Nuestra hipótesis fue que el uso del EPA de la resección radical de recto mejora la estadificación del paciente e incide en el pronóstico, Por lo tanto, el objetivo primario de nuestro estudio fue determinar las repercusiones clínicas del EPA de la escisión radical de recto así como señalar los resultados oncológicos al identificar mayor número de parámetros asociados con mejor supervivencia. El objetivo secundario es informar al Médico relacionado con la Gastroenterología y Oncología en especial Cirujanos y Patólogos, el proceso de evaluación del producto de la escisión radical del recto. MÉTODOS Revisamos y analizamos retrospectivamente los datos de todos los pacientes ingresados a la institución consecutivamente con diagnóstico de carcinoma rectal localmente avanzado (estadios clínicos II y III) los cuales fueron tratados con cirugía radical con y sin quimioterapia y/o radioterapia neoadyuvante, en el periodo comprendido entre Enero de 4

2004 a Diciembre de 2011 en el Instituto Nacional de Cancerología. Analizamos 185 pacientes divididos en dos grupos; el primero consistió en todos los pacientes operados entre Enero de 2004 a Diciembre de 2008, los cuales fueron llamados Grupo pre-epa (dado que en este periodo de tiempo el examen del recto se realizaba de manera análoga a el examen de la escisión del colon) y consistió en 114 pacientes; el segundo grupo denominado Grupo EPA consistió en 71 pacientes operados entre Enero de 2009 a Diciembre de 2011. Para cada grupo se evaluaron las siguientes variables histopatológicas y clínicas: sexo, edad, número de ganglios linfáticos disecados, número de ganglios linfáticos positivos, metástasis, etapa tumoral, recurrencia, uso de quimioterapia o radioterapia neoadyuvante, uso de quimioterapia adyuvante, margen circunferencial, calidad de escisión mesorrectal, grado de respuesta tumoral al tratamiento neoadyuvante y supervivencia global a 4 años. Todos los datos fueron contrastados con énfasis en los resultados oncológicos entre ambos periodos y comparados mediante análisis estadístico con la prueba de Chi cuadrada con significancia estadística para p<0.05 y para el análisis de supervivencia se realizó con el método de Kaplan-Meier; mediante el programa de estadística SPSS, versión 15.0 (SPSS, Chicago, Illinois). El EPA siguió el protocolo recomendado por el American College of Surgical Pathologists 4 que analiza la calidad de la escisión mesorrectal, el margen circunferencial y la disección de ganglios linfáticos, el cual se detalla a continuación: 1. Mesorrecto. Mediante inspección visual del espécimen en fresco se califica su contorno, superficie, integridad, presencia de defectos y margen circunferencial. Se clasifica como: 5

completo, casi completo e incompleto (FIGURA 1). El mesorrecto completo es aquel que tiene adecuada cantidad de tejido adiposo con una superficie intacta, lisa, con defectos menores a 5 mm de profundidad y termina en el borde distal con forma de trapezoide. El mesorrecto casi completo tiene la superficie ligeramente irregular con defectos mayores a 5 mm de profundidad sin extenderse a la muscular propia, y termina en su borde distal en forma recta. El mesorrecto incompleto es aquel que tiene poco tejido adiposo, es de superficie irregular, tiene defectos que se extiende a la muscular propia y termina en el borde distal en forma de punta de lápiz ( conizado ). La silueta del mesorrecto se puede comparar en la parte inferior de la Figura 1. También se puede calificar la calidad de escisión mesorrectal con base en el plano de sección quirúrgica, en términos más descriptivos y menos subjetivos puesto que por razones diversas no siempre es posible la sección en el plano mesorrectal. Así, para el mesorrecto completo se establece que se secciono en el plano mesorrectal; para el mesorrecto casi completo se seccionó en un plano intra-mesorrectal y para el mesorrecto incompleto la sección quirúrgica es a nivel de la muscular denominándose plano de la muscular propia. Finalmente, para la resección abdomino-perineal un espécimen que contenga el musculo elevador del ano completo es considerada óptima, y si tiene defectos en la muscular propia, en el esfínter o está perforado hacia la luz se clasifica como no-óptima 5. 2. Técnica de inclusión. El primer paso consiste en documentar con fotografías el estado de la escisión mesorectal. El tejido adiposo perirrectal desprovisto de serosa es teñido con tinta india sobre toda la superficie, la cual corresponde al margen circunferencial (FIGURA 2). Posteriormente debe abrirse por el extremo proximal sobre la cara anterior hasta 2 cm antes del tumor, y de no existir tal (respuesta completa al tratamiento neoadyuvante) abrir 6

hasta los 2 cm proximales a la reflexión peritoneal anterior (FIGURA 3). Debe realizarse el mismo procedimiento a partir del extremo distal. Una vez hecho esto, debe colocarse en formol de 24 a 48 horas y transcurrido dicho tiempo debe seccionarse la porción no abierta en cortes transversales de 3-5 mm de espesor (FIGURA 4) y en cada corte resultante debe evaluarse la relación del tumor con el mesorrecto, la presencia de ganglios linfáticos, invasión vascular e implantes tumorales. La Figura 5 muestra gráficamente los componentes de la pared del recto. Finalmente se deben incluir secciones representativas de la neoplasia y su relación con el margen circunferencial e incluir los ganglios linfáticos. RESULTADOS Analizamos en total 185 pacientes operados consecutivamente por carcinoma rectal en un periodo de 2004 a 2011 en nuestro instituto, comparando los resultados oncológicos incluyendo supervivencia en dos periodos de tiempo, antes y después del EPA del recto, los datos se resumen en el Cuadro 1. El primer grupo correspondió al periodo de tiempo de 2004 a 2008 llamado pre-epa el cual consistió en 114 casos, conformados por 59 mujeres (51.8%) y 55 hombres (48.2%) con una edad media de 61.3 +12.9 años (rango 29-82). El segundo grupo se denominó EPA y consistió en 71 casos, de los cuales 37 eran hombres (52%) y 34 mujeres (48%) con una media de edad de 55.2+13.2 años (rango 31-80). Entre los grupos no hubo predominio de sexo y la edad media fue similar. El número de ganglios linfáticos disecados fue diferente, en el grupo pre-epa se disecaron en promedio 13.7 ganglios (rango 0-39), mientras que en el grupo EPA se disecaron 19.1 ganglios (rango 8-67) (p=0.007), aunque no hubo diferencia en el numero de ganglios con metástasis (2.5 vs 2.4 ganglios (p=0.541), respectivamente). Cabe resaltar que el número de ganglios 7

disecados es bueno y mientras en el grupo no-epa hasta 38.6% de los pacientes son estadificados con menos de 10 ganglios (número mínimo requerido por la American Joint Committee on Cancer (AJCC), en el grupo EPA este número se reduce a 7%. Sin embargo, utilizando como 12 como el número de ganglios linfáticos adecuado para estadificar a los pacientes según la National Comprehensive Cancer Network (NCCN), en el grupo pre-epa se obtuvieron más de 12 ganglios linfáticos en el 55.3% de los casos, mientras en el grupo EPA se alcanzó en el 77.5% de los casos. Para los casos con antecedente de tratamiento neoadyuvante está establecido que se puede estadificar con 6 ganglios, por lo que en el grupo EPA se disecaron > 6 ganglios linfáticos en 100% de los casos vs 79.6% en el grupo pre-epa. En cuanto a la estadificación patológica y evaluación del tumor hubo diferencias estadísticamente significativas, en el grupo EPA vs el grupo pre-epa fueron más frecuentes: 1) la presencia de metástasis (p=0.046) (ya presente preoperatoriamente), 2) invasión vascular linfática (20 vs 5%, p=0.003), 3) pacientes vivos sin enfermedad (75% vs 49%, p=0.001), 4) uso de tratamiento neoadyuvante (58% vs 31%, p=0.001) 5) mayor número de tumores diagnosticados como grado alto (grados 3 y 4) (20 vs 4%, p=0.001); así como menor recurrencia local y a distancia (20% vs 34%, p=0.024). En cuanto al análisis de supervivencia univariado (Cuadro 2), el grupo EPA mostró una supervivencia global a 4 años de 81% vs 66% (p=0.045) (FIGURA 6). Las variables clínico-patológicas que se asociaron como factor adverso fueron la presencia de recurrencia local (p=0.001), presencia de ganglios linfáticos positivos (p=0.001), grado de invasión 8

tumoral (T patológico) (p=0.023), y el grado de respuesta tumoral en los pacientes que recibieron tratamiento con radioterapia y/o quimioterapia neoadyuvante (p=0.048). En el análisis multivariado (tabla 2) únicamente la presencia de recurrencia y la presencia de metástasis ganglionares se asociaron con menor supervivencia. DISCUSIÓN Evaluamos los resultados de 185 pacientes con resección radical de recto por carcinoma, comparando los resultados entre dos grupos: el primero en un periodo de tiempo en que no se realizaba el EPA de los especímenes (grupo pre-epa) que constó de 114 pacientes; el segundo correspondió al periodo de tiempo en que se realizó el EPA de los especímenes (71 pacientes). Es bien sabido que la escisión mesorrectal mejora significativamente el pronóstico y disminuye la recurrencia local de un 40% a un 10% 2. El EPA de este tipo de escisión es relevante pues provee datos muy importantes al médico tratante que han demostrado ser indicaciones absolutas para otorgar tratamiento con quimioterapia adyuvante (por ejemplo, la invasión vascular linfática y venosa, la invasión perineural y el estado del margen circunferencial) 6,16. En nuestro estudio encontramos que el EPA del recto aumentó la detección de grado tumoral alto (grados 3 y 4) de un 4% a un 20%, explicable por el mayor muestreo de la neoplasia porque el número promedio de laminillas analizado fue 8 laminillas en EPA vs 3 laminillas en pre-epa lo que permitió evaluar mayor superficie tumoral. También el EPA aumentó la detección de invasión vascular linfática de un 5 a un 20%, la invasión venosa de 7% a 13%, la invasión perineural de 4 a 12% y el número de ganglios disecados aumentó de 13.7 a 19.1 ganglios linfáticos, independientemente del antecedente de tratamiento neoadyuvante. La NCCN establece que 9

para una adecuada estadificación del carcinoma rectal se requieren evaluar 12 ganglios linfáticos 6, mientras que la AJCC recomienda evaluar de 10 a 14 ganglios linfáticos. 7 La disminución del umbral mínimo requerido para estadificar a los pacientes no tiene sustento anatómico, pues si bien ganglios se atrofian por el uso de radioterapia y son difíciles de disecar e identificar; si la escisión mesorrectal es adecuada y se realiza un buen EPA es factible disecar al menos 12 ganglios 8, incluso mediante el uso de técnicas adicionales como el azul patente 9,10. En nuestro estudio se obtuvieron al menos 12 ganglios en 77.5% de los casos con un EPA, mientras que en el grupo pre-epa se obtuvieron más de 12 ganglios sólo en el 55.3%. En 1982 Heald introdujo el término de Escisión Mesorrectal (EMR) basado en el hecho de que el carcinoma rectal disemina en focos pequeños de manera lateral a través del tejido adiposo perirrectal (el cual no es removido en una resección anterior baja clásica) y esto predispone a recurrencia local posquirúrgica 1. En la escisión mesorrectal el recto y el mesorrecto son resecados en bloque por una disección precisa guiada por visión directa a través de un plano de separación avascular entre la fascia pélvica parietal y visceral la cual separa el tejido adiposo perirrectal de las estructuras pélvicas 2. En este tejido adiposo hay ganglios linfáticos e implantes tumorales, los cuales son removidos durante este procedimiento. Ésta técnica reduce la recurrencia local del 20-40% a un 10%, siendo aún más baja (alrededor del 3%) cuando el paciente recibió tratamiento neoadyuvante con quimioterapia o radioterapia 3. El advenimiento de la EMR condujo a la evaluación del margen circunferencial el cual comprende la circunferencia entera no peritonealizada de el espécimen, al que se le describen dos caras, la anterior es corta extendiéndose 2 a 5 cm 10

distales a la reflexión peritoneal anterior y en la cara posterior es amplio, con forma de triángulo cuya punta culmina en el inicio del mesocolon del sigmoides 11. Dicho margen en la actualidad es considerado como uno de los factores claves e importantes en el pronóstico (especialmente predice recurrencia local) basado, entre otros, en el meta-análisis de Nagtegaal 12 donde demostró que un margen circunferencial menor a 1 mm es un poderoso predictor de recurrencia local, recurrencia a distancia y supervivencia. Además, es el margen más importante puesto que tiene células neoplásicas hasta en 20% de los casos, mientras que el distal es positivo en 2% y el proximal en < 1% de los casos 13. Aunque los primeros estudios quirúrgicos del mesorrecto se desarrollaron en la década de los años 1980 los primeros trabajos en patología referentes a la evaluación de los especímenes de cirugías radicales de recto se publicaron a principios del año 2000 13-15, de tal manera que en el año 2008 comenzamos a evaluar dichos especímenes con el EPA en nuestra institución. En resumen, las ventajas que observamos a través del EPA son la correcta evaluación del margen circunferencial, identificación de un mayor porcentaje de invasión vascular linfática, sanguínea, perineural y casos de grado histológico alto. Esto es explicable porque al evaluar cortes transversales es más fácil encontrar invasión a estructuras venosas macroscópicamente visibles en el mesorrecto y se revisan un mayor número de laminillas (ocho versus tres) por lo que la probabilidad de encontrar estos parámetros es mayor. De la misma manera, al evaluar más superficie tumoral y aplicar con mayor apego el sistema de gradificación de la Organización Mundial de la Salud de los adenocarcinomas, encontramos menos cantidad de tumores moderadamente diferenciados. 11

La supervivencia fue mejor en el grupo EPA (81% vs 66% a 4 años, p=0.045). Este hecho no puede explicarse por el EPA, dado que que la técnica quirúrgica y escisión mesorrectal ha sido la misma en este periodo de tiempo, aunque quizá la experiencia del cirujano así como el uso de la laparoscopía e instrumental más especializado para la cirugía también contribuyan a incrementar la supervivencia. El aumento en la supervivencia lo podemos explicar por la mayor frecuencia de tratamiento neoadyuvante en el grupo EPA, porque dados los avances en el conocimiento del carcinoma rectal y la estadificación clínica la mayor proporción de casos son tratados con quimioterapia y/o radioterapia previos a la cirugía. A éste hecho se debe sumar que realizar un EPA se obtiene una mejor estadificación del paciente y permite identificar mayor cantidad de características de riesgo alto o factores pronóstico adversos 15 que son indicaciones de uso de quimioterapia adyuvante. En resumen, sumados el uso de terapia neoadyuvante, terapia adyuvante, mejoras en la técnica y tecnología quirúrgica más el EPA explican la mejora en la supervivencia. Sin embargo, en el análisis multivariado, los únicos parámetros asociados independientemente a una disminución en la supervivencia son la presencia de recurrencia local (RR 5.5 [IC 4.58-6.25], p=0.032) y de ganglios positivos (RR 4.5 [IC 2.2-4.7], p=0.043). CONCLUSIONES Un EPA es crucial para la estadificación, tratamiento adyuvante y seguimiento de los pacientes con carcinoma rectal. Un examen patológico adecuado aunado al tratamiento 12

neoadyuvante y/o adyuvante basados en quimioterapia y/o radioterapia redunda en una mejor supervivencia para el paciente. AGRADECIMIENTOS A mi maestro y mentor Dr. Edgardo Reyes Gutiérrez por su guía y total apoyo. 13

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PIES DE FIGURA FIGURA 1. Tipos de escisión mesorrectal. En la figura a se observa un mesorecto completo a la izquierda, casi completo al centro e incompleto a la derecha. Nótese para cada caso que la fotografía a la izquierda corresponde a la cara anterior y la colocada a la izquierda, la posterior. FIGURA 2. La manera adecuada de fijar el espécimen es identificar en la cara anterior la reflexión peritoneal anterior (línea punteada roja) y la reflexión peritoneal posterior, que tiene forma de triángulo (línea verde) cuyo ápice corresponde a la arteria mesentérica. Toda el área desprovista de serosas corresponde al margen circunferencial y debe entintarse.. Figura 3. Después de entintado, se corta el espécimen a partir del borde proximal por la cara anterior hasta 2 cm proximales al tumor o a la reflexión anterior en caso de no identificarse. FIGURA 4. Cortes transversales del recto que permiten una adecuada visualización del mesorrecto. FIGURA 5. Cortes tranversales del recto, mesorrecto y margen circunferencial. Las flechas negras señalan tumor en contacto con el margen circunferencial y las blancas ganglios linfáticos. Nótese además la presencia de neoplasia (áreas blancas) y los vasos sanguíneos. FIGURA 6. Supervivencia global a 4 años (línea vertical) comparando el grupo con examen patológico adecuado (EPA) contra un examen patológico no adecuado (pre-epa). Método de Kaplan-Meier. 17

Cuadro 1. Características clínico patológicas de los pacientes Características Grupo pre-epae Grupo EPA Valor de p* (N=114)(%) (N=71) (%) Edad 63.8 + 12.9 55.2 + 13.2 0.425 Género Hombres 55 (48.2) 37 (52.1) 0.359 Mujeres 59 (51.8) 34 (47.9) Numero de ganglios disecados 13.7 + 10.12 19.1 + 11.6 0.007 Número de ganglios positivos 2.5 + 6.8 2.4 + 7.4 0.541 Porcentaje de casos con menos de 10 38.6% 7% 0.030 ganglios Etapa patológica ptis pt1 pt2 pt3 pt4a pt4b 1 (1) 6 (5) 26 (23) 74 (65) 6 (5) 1 (1) 1 (1.5) 5 (7) 11(16) 48 (67) 5 (7) 1 (1.5) 0.847 Etapa ganglionar pn0 pn1a pn1b pn2a pn2b Metástasis No Si Grado histológico G1 G2 G3 G4 Invasión linfovascular Si No Invasión vascular venosa Si No Invasión perineural Si No Resección R0 R1 R2 Estatus + Vivo sin enfermedad Muerto por enfermedad Vivo sin enfermedad Muerto sin enfermedad Terapia neoadyuvante No Si Terapia adyuvante No Si Recurrencia No Si Calidad de mesorrecto Completo Casi completo Incompleto * Chi cuadrada + 48 meses de seguimiento EPA = Examen patológico adecuado. 65 (57) 15 (13) 15 (13) 9 (8) 10 (9) 110 (97) 4 (3) 20 (13) 89 (83) 4 (3) 1 (1) 6 (5) 108 (95) 8 (7) 106 (93) 6 (4) 108 (96) 96 (84) 17 (15) 1(1) 56 (49) 41 (36) 14 (12) 3 (3) 66 (58) 48 (42) 42 (37) 72 (63) 75 (66) 39 (34) No aplica No aplica No aplica 40 (56) 9 (13) 6 (9) 9 (13) 7 (10) 64 (90) 7 (10) 14 (20) 42 (60) 12 (17) 3 (3) 13 (20) 58 (80) 10 (13) 61 (87) 8 (12) 63 (88) 62 (87) 9 (13) 0 53 (75) 7 (10) 10 (14) 1 (1) 23 (31) 48 (69) 21 (30) 50 (70) 57 (80) 14 (20) 16 (22.5) 17 (24) 38 (53.5) 0.791 0.046 0.001 0.003 0.069 0.134 0.652 0.001 <0.001 0.197 0.024 0.001 18

Cuadro 2. Análisis univariado de supervivencia UNIVARIADO MULTIVARIADO VARIABLE Chi-cuadrada p RR (IC 95%) p Recurrencia 53.818 0.001 5.5 (4.58-6.25) 0.032 Ganglios positivos 27.372 0.001 4.5 (2.2-4.7) 0.043 Etapa tumoral patológica (pt) 13.012 0.023 - - Grado de respuesta tumoral 7.911 0.048 - - Evaluación patológica adecuada 5.826 0.045 - - Grado histológico 5.789 0.122 - - Resección completa 3.504 0.173 - - Calidad del mesorrecto 2.723 0.256 - - Tratamiento adyuvante 1.322 0.724 - - Invasión linfática 1.031 0.310 - - Uso de neoadyuvancia 0.755 0.686 - - Presencia de metástasis 0.417 0.518 - - Invasión vascular venosa 0.081 0.776 - - Invasión perineural 0.023 0.878 - - 19