HBPM en la insuficiencia renal

HBPM en la insuficiencia renal Conxita Falgà Tirado S. Medicina Interna. Hospital de Mataró. Barcelona. III Jornada Novedades en Tratamiento Anticoagulante Madrid 30 de Noviembre 2012

HBPM en la I.Renal -Ventajas de las HBPM -HBPM en IR grave -Diferencias de las HBPM. Ajustes en IR Cómo y cuánto? -Guías ACCP 2008 y 2012 -Experiencia clínica diaria (RIETE)

Las HBPM son tan eficaces, seguras y más efectivas que la HNF en profilaxis y tratamiento de la ETV, SCA y en situaciones especiales como los pacientes con cáncer. Ventajas: HBPM excelente biodisponibilidad ( >85%) vs HNF (15-40%) via SC. Mayor duración de acción anticoagulante por menor unión a macrófagos y cel. endoteliales. Administración 1-2 veces/día. La R anticoagulante (anti Xa) está muy relacionada con el peso. Dosis fija. Existe poca correlación entre anti Xa y la clínica (sangrado). La monitorización (anti- Xa) no es necesaria en la mayoría de los casos. Menor incidencia de trombocitopenia inmune y osteoporosis vs HNF HBPM hacen posible el tratamiento domiciliario. Limitaciones: Ajustes de dosis IR grave (ClCr <30 ml/min) Pesos extremos HBPM han reemplazado a la HNF en la mayoría de los casos.

HBPM vs HNF En el tratamiento de ETV: la HBPM administrada vía SC a dosis fijas es MAS EFECTIVA que la HNF en reducción de recidiva de ETV, hemorragia grave y mortalidad global. Cochrane reviews

HBPM con I.Renal grave: Riesgo de hemorragia vs eficacia antitrombótica. Incidencia de IR moderada/grave en el paciente ingresado: 25% y 10% Los pacientes anticoagulados con IR grave son excluídos de los ensayos clínicos y no se dispone de experiencia en el tto. La IR grave comporta riesgo de sangrado: 1.Bioacumulación HBPM: se eliminan vía renal 2.Otros factores: edad avanzada, fármacos, co-morbilidades, intervencionismo, cirugía.. Debe evaluarse la f. renal antes de tratar con HBPM: Cuantificar la f. renal con el ClCr según la fórmula de Cockcroft-Gault. Si uso HBPM en IR grave: ajustar la dosis según la ficha técnica de cada preparado y no generalizarlo a todas las HBPM.

Diferencias de las HBPM. Ajustes de dosis Las HBPM tienen distinta farmacocinética y perfil anticoagulante. No son intercambiables. Después de la administración SC, su biodisponibilidad es del 90% y el pico anti-xa 3-5 h. Los niveles anti-xa son distintos y no siempre se correlacionan con la clínica. La eliminación depende del tamaño de la HBPM: Las de más longitud (tinzaparina,dalteparina) son menos dependientes de la f.renal.

HBPM USA: enoxaparina, dalteparina y tinzaparina Europa y otros paises: además nadroparina, reviparina, bemiparina y certoparina

Agent Dosing in CKD Comment UFH No adjustment Low antithrombin activity may affect dosing requirements Dalteparin Enoxaparin Tinzaparin No adjustment CrCl 20 CrCl>60: =doses CrCl 30-60: R 25% CrCl 20-30: R 50% No adjustment CrCl 20 ml/min Dosing adjustment CrCl <20 unclear Dosing adjustment CrCl <20 unclear Adjustment for CrCl <20 unclear Suggested Dosing Adjustments of parenteral anticoagulants in CKD for VTE treatment. Dager and Kiser. Advances in Chronic Kidney Disease.2010

META-ANALISIS: HBPM y sangrado en IR grave. Riesgo de sangrado y anti-xa en pacientes con IR grave vs ClCr >30. 18 estudios: 15 enoxaparina, 2 tinzaparina y 1 dalteparina. 15 enoxaparina: 10 estudios con niveles anti-xa:. Dosis terapéuticas (4). Dosis profilácticas(3). Dosis con reducción empírica (3): -Collet et al (2001) SCA. 0.65 mg/ Kg/ 12 h 3 dosis y post según anti-xa -Collet et al (2003) SCA 0.70 mg/kg/12 h. -Kruse and Lee (2004) SCA, FA, ETV. Una dosi de 1 mg/kg y post 0.5 mg/12 h. Lim W et al. Meta-analysis: Low-molecular- weigth heparin and bleeding in patients with severe renal insufficiency. Ann Intern Med 2006;144:673-84.

Conclusiones: -Pacientes con IR grave ( vs ClCr >30) con dosis standard de enox tienen niveles anti-xa elevados y más riesgo de sangrado x 2-3 (8.3% vs 2.4%). -Una reducción empírica de la dosis de enox puede reducir el riesgo de sangrado (0.9% vs 1.9%). -Datos limitados para concluir sobre las otras HBPM. Lim W et al. Meta-analysis: Low-molecular- weigth heparin and bleeding in patients with severe renal insufficiency. Ann Intern Med 2006;144:673-84.

Fox KA et al: El impacto de la I.R en ExTRACT- TIMI 25 trial - 20,479 pacientes con SCA randomizados a HNF o enox. - Se administró dosis reducida de enox: edad >75 a y/o ClCr<30 ml/min ( 0.75 mg/12h o 1 mg/dia ) Fox KA et al. The impact of renal dysfunction on outcomes in the Ex-TRACT-TIMI 25 trial. J Am Coll Cardio 2007;49:2249-55.

Conclusiones: Enox fue superior ( mortalitad, re-iam no mortal o hemorragia mayor) vs HNF en los pacientes con ClCr >60 ml/min ( 80% del estudio) A más grado de I.Renal: el beneficio neto entre enoxa y HNF no difieren mientras que aumentan los efectos adversos (sangrado mayor y hemorragia intracraneal) en los 2 grupos. Faltan estudios para concluir datos en la dosificación del tratamiento en estos pacientes.

87 p -Edad media 83 a -Niveles anti Xa -Cl Cr 40 ml/min. IR grave 24% -Tto medio TZ 8d. Resultados: -No acumulación anti Xa -Hemorragias:8p.No correlación anti-xa. -Anti- Xa no se relacionan con la clinica, edad, peso o Cl Cr. Conclusión: No es necesario su determinación

Dalteparina: Bioacumulación a dosis terapéuticas 100 UI/Kg/12 h a 6 d de seguimiento en IR grave. No acumulación en dosis profilácticas 5000 UI/d (estudio DIRECT) Bemiparina: No es necesario ajustes en profilaxis o tratamiento en IR levemoderada. No hay estudios en IR grave. Certoparina: No acumulación en dosis profilácticas 3000 UI/d No estudios de tratamiento en IR grave.

Garcia et al.; CHEST 2012;141:e24S

Guías ACCP 2008 I.Renal grave Guías ACCP 2012 I.Renal grave Recomiendan HNF (grado 2C) Si se utiliza HBPM se recomienda monitorización anti-xa y/o reducción de la dosis. El cut-off exacto de ClCr para estas recomendaciones probablemente varia para las diferentes HBPM, un valor aprox ClCr 30 ml/min. En el caso de enoxaparina: administrar 50% de la dosis terapeutica (1mg/Kg/dia) No se dan recomendaciones específicas para otras HBPM. HNF (no recomiendan) Si se utiliza HBPM se recomienda monitorización anti-xa y/o reducción de la dosis. El cut-off exacto de ClCr para estas recomendaciones probablemente varia para las diferentes HBPM, un valor aprox ClCr 30 ml/min. En el caso de enoxaparina: administrar 50% de la dosis terapeutica (1mg/Kg/dia) SCA / ETV No se dan recomendaciones específicas para otras HBPM.

Experiencia clínica diaria (RIETE)

HBPM o HNF en el tratamiento inicial de ETV con IR? RIETE METODOS: 38,531 p RIETE (2001-2011) con ETV tto con HNF o HBPM 15 d Comparar los pacientes tratados con HBPM vs HNF según el grado de IR. Propensity score-matching (variables equivalentes) ClCr >60 ml/min (1598 parejas) ClCr 30-60 ml/min (277 parejas) ClCr<30 ml/min (210 parejas). OBJETIVOS: Principales: Incidencia de ETV mortal y hemorragia mortal durante los primeros 15 días. Secundarios: Mortalidad global, recidiva ETV, hemorragia grave.

Cl Cr RIETE: 38,531 p (2001-2011) Cl Cr > 60 ml/min 31,561 (82%) Cl Cr 30-60 ml/min 4,727 (12%) ClCr <30 ml/min 2,243 (5.8%) TRATAMIENTO INICIAL: HBPM 34,665 (90%) HNF 2,167 (5.6%) Fondaparinux 501 ( 1.3%) Trombolíticos 459 (1.2%) Otros 739

VARIABLES ClCr >60 ClCr 30-60 ClCr <30 SEXO (HOMBRES) 50% 50% 34% EDAD >70 A 45% 81% 89% Peso < 70 Kg 34% 40% 68% INSUFICIENCIA CARDÍACA 4.6% 11% 18% EPOC 10% 15% 11% SANGRADO RECIENTE 2% 2.6% 3.2% ANEMIA 31% 43% 56% CANCER 21% 27% 24% CIRUGIA 12% 7.9% 6% INMOVILIZACIÓN 4 23% 27% 39% EP SINTOMÁTICA 49% 59% 53% EP +PAs <100 mmhg 6.5% 9.6% 15% TVP-TVP PROXIMAL 73% 79% 83%

TRATAMIENTO INICIAL ETV TRATAMIENTO INICIAL: ClCr >60 30-60 <30 HBPM 90% 90% 86% HBPM UI/Kg 180±36 178±39 174± 45 HNF 5.3% 6.3% 9.5% Fondaparinux 1.4% 0.9% 0.5% Trombolíticos 1.2% 1.5% 0.9% Filtro 2.3% 2.3% 2.7%

COMPLICACIONES DE LA ETV COMPLICACIONES ClCr >60 30-60 <30 HEMORRAGIA GRAVE HEMORRAGIA MORTAL 0.9% 2.2% 3.7% 0.2% 0.4% 0.9% RECIDIVA EP 0.4% 0.6% 0.7% RECIDIVA TVP 0.3% 0.1% 0.2% EP MORTAL 0.8% 1.8% 4.5% MORTALIDAD GLOBAL 2.1% 4.9% 12%

RESULTADOS: Pacientes tratados con HNF en los 3 grupos con más frecuencia: más jóvenes, mayor peso, ICC, sangrado reciente o anemia. Los pacientes con EP y tratados con HNF con más frecuencia: PAs <100 Subgrupo ClCr >60 ml/min: Score matching : 1,598 parejas en cada grupo (HNF/HBPM). Todas las variables equitativas excepto la proporción de PE con PAs<100 (8.8% vs 6.3%) HNF vs HBPM: Más mortalidad por EP: 2.8% vs 1.2% ( p=0.001) Más mortalidad global: 4.5 % vs 2.4 % No diferencias en mortalidad por sangrado: 0.3% vs 0.3%

RESULTADOS: Subgrupo ClCr 30-60 ml/min: Score matching : 277 parejas en cada grupo (HNF/HBPM). Todas las variables equitativas excepto la proporción de PE con PAs<100 (16% vs 6.3%). HNF vs HBPM: Más mortalidad por EP : 3.2% vs 2.5%(p=NS) Más mortalidad global: 5.4 % vs 5.8 % (p=ns) No diferencias en sangrado mortal: 0.7% vs 0.7% Subgrupo ClCr < 30 ml/min: Score matching : 210 parejas en cada grupo (HNF/HBPM). Todas las variables equitativas. HNF vs HBPM: Más mortalidad por EP : 5.7% vs 2.4% (p=0.023) Más mortalidad global: 15% vs 8.1% No diferencias en sangrado mortal: 0.5% vs 0% Estudio multivariado de los 3 grupos ClCr: HNF se asociaba a un aumento de mortalidad por EP y global ( x2) vs HBPM

HBPM son superiores a la HNF en general Las guías ACCP: HNF, enoxa 50%, HBPManti Xa En IR grave no se ha demostrado por el riesgo de acumulación y sangrado RIETE en la práctica clínica diaria: -Baja adherencia a las guías :90% de los pacientes con IR reciben tto inicial con HBPM y la dosis HBPM >150 UI/Kg/d. -Los pacientes HNF (vs HBPM) con y sin IR tienen más mortalidad por EP y global ( x2) sin diferencias en la mortalidad por hemorragia. -Podria deberse a más gravedad de las co-morbilidades.este factor parece poco probable en el presente estudio debido al propensity score matching

HBPM con IRenal grave: evaluar la función renal (ClCr): inicio de tratamiento y seguimiento. Evaluar el riesgo de sangrado: HC, enfermedad actual, fármacos concomitantes, próximas intervenciones Q. Preferencia de HBPM vs HNF: más eficacia. Preferencia de HNF a HBPM si: -Paciente inestable -Paciente con necesidad de Q urgente. -Elevado riesgo de sangrado. Por que? Stop rápido, vida media corta y reversión completa HBPM: usar las dosis recomendadas por cada HBPM Evitar infradosificaciones. Faltan estudios para evaluar HBPM a largo plazo y los nuevos anticoagulantes.

Gracias por vuestra atención