Función del patólogo en el diagnóstico del cáncer colorrectal familiar/hereditario Dra Rodríguez Gil; Dra Ibarrola; Dra López Alonso; Dr Colina Ruiz-Delgado Dpto Anatomía Patológica Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid
Criterios Bethesda revisados Carcinoma colorrectal en un paciente <50 años Presencia de otros tumores asociados al síndrome de Lynch (sincrónicos o metacrónicos) Carcinoma colorrectal con histología de sospecha si < 60 a Carcinoma colorrectal en uno o más familiares 1ºg, al menos uno en menor de 50 años Carcinoma colorrectal en dos o más familiares 1ºg que además tengan otro tumor del síndorme de Lynch. Piñol V, Castells A. et al Jama, 2005. Vol 203. (16)
Posteriormente 1. Hampel MS, Frankel WL et al. Screening for the Lynch Syndrome Hereditary Nonpoliposis Colorrectal Cancer. N Engl J Med 2005;352:1851-60 2. Greenson JK, Huang SC, Herron C, Moreno V, Bonner JD, Tomsho LP, Ben-Izhak O, Cohen HI, Trougouboff P, Bejhar J, Sova Y, Pinchev M, Rennert G, Gruber SB.Pathologic predictors of microsatellite instability in colorectal cancer. Am J Surg Pathol. 2009 Jan;33(1):126-33 3. Yolanda Rodriguez-Gil, Jose Perea Garciía, Claudio Ballestín Carcavilla, Carolina Ibarrola de Andrés, Guadalupe López alonso, Ana Pérez campos, Joaquín Martínez López, Daniel Rueda Fernández, Isabel López Villar, Francisco Colina Ruiz Delgado. "Estudio preliminar de 781 casos de carcinoma colorrectal para marcadores predictivos de cáncer familiar".rev Esp Patologia. Mayo 2009 (42) Supp I: 18
Anatomía Patológica Greenson et al. Am J Surg Pathol.33 (1). 2009: 126
Anatomía Patológica Cúal es el papel del patólogo? Alarmar de la posibilidad de un cáncer familiar
Papel del patólogo Alertar de la posibilidad de un cáncer familiar (síndrome) (varias neoplasias, poliposis...) Detectar y diagnosticar: complementando con IHQ y biología molecular (síndrome de Lynch) Analizar factores que determinan respuesta a tratamiento: inestabilidad y K-ras...Además de diagnóstico y pronóstico ptnm
Anatomía Patológica: alertar Rasgos de sospecha: - Demográficos: edad; agrupación familiar - Topografía: colon derecho, intestino delgado, estómago - Forma de presentación: asociado a poliposis; sincrónicos; metacrónicos; multifocales - Síndromes con manifestaciones extraintestinales (Turcot, Gardner..etc) - Morfología
Síndromes a detectar 1. Síndromes polipósicos - Adenomas (displasia): - PAF y PAF atenuada - Poliposis asociada a MYH - Pólipos hiperplásicos: - Poliposis hiperplásica - Polipo serrado sésil - Pólipos hamartomatosos: - Peutz Jeghers - Poliposis juvenil 2. Carcinoma colorrectal FAMILIAR no asociado a poliposis: - Vía de la inestabilidad de microsatélites : - Lynch - Inestables no hereditarios - Inestables bialélicos; - Síndrome de Turcot - Síndrome de Muir Torre - Ca colorrectal familiar tipo X. Estables. Familias. Vía desconocida
Síndromes hereditarios asociados a aumento del riesgo de cáncer de colon 1. Síndromes polipósicos - Adenomas (displasia): - PAF y PAF atenuada - Poliposis asociada a MYH
1. Síndromes polipósicos - Adenomas (displasia): Poliposis asociada a mutaciones en MYH - GEN MYH (enzima reparador BER, DNA dañado por radicales de Oxígeno) - Autosómica recesiva. Riesgo 50% - Presentación: Poliposis como PAF o atenuada o carcinoma colorrectal aislado o incluso con tumores extraintestinales.
IMAGENES 1. Síndromes polipósicos - Hiperplasia / serrado:
Sin displasia
1. Síndromes polipósicos 1. Síndromes Polipos hamartomatosos polipósicos Polipos hamartomatosos Poliposis juvenil - Todo tracto gi - Desde 5-200 pólipos - Riesgo de ca colon : 50% a lo largo de la vida - GENÉTICA: mutaciones BMPR1A y MADH4/SMAD4 IMAGEN
1. Síndromes polipósicos Polipos hamartomatosos Peutz Jeghers - Todo tracto gi delgado>colon>estómago - Riesgo de ca colon : 39% a lo largo de la vida - GENÉTICA: 19p13.3 Locus STK11 supresor mutado IMAGEN
2. Carcinoma colorrectal no asociado a poliposis - Asociado a alteración de las proteínas reparadoras del ADN e inestabilidad de microsatélites: - Lynch ( aut dom) - Inestables no hereditarios - Inestables bialélicos; - Síndrome de Turcot (tumores cerebrales: Gliobastoma) - Síndrome de Muir Torre (glandulas sebáceas y queratoacantomas) - No asociado a inestabilidad - Ca colorrectal familiar tipo X.
2. Carcinoma colorrectal hereditario no asociado a poliposis Lynch ( aut dom) (tumores ginecológicos, urotelial, pancreatobiliar..) Inestables bialélicos (manchas café con leche,nf, primera década, neoplasias hematologicas, tumores cerebrales) Síndrome de Turcot (tumores cerebrales: Gliobastoma) Síndrome de Muir Torre (glandulas sebáceas y queratoacantomas) IMAGEN
Morfología Greenson et al. Am J Surg Pathol.33 (1). 2009: 126
Rasgos a considerar De la historia clínica y del estudio macroscópico Del estudio histológico PREDICT (S:92%) Linfocitosis intratumoral Bien/mal diferenciado Necrosis Diferenciación mucinosa Inflamación Crohn like
Linfocitosis intratumoral Linfocitosis intratumoral (>2 Linfocitos/campo gran aumento)
Grado de diferenciación Bien diferenciado 19 (38%) Moderadamente diferenciado 16 (32%) Pobremente diferenciado 13 (26%)
Necrosis
Inflamación Crohn like
Diferenciación mucinosa
MLH-1 - PMS-2 - De 781 casos/ 56 inestables MLH-1 no expresada 38 casos (67%) IMAGEN MSH-2 + MSH-6 +
Utilidad de IHQ Reunión de Jerusalén 2010: Hacer a todos los carcinomas colorrectales en menores de 70 años Propuestas: hacer a todos, al menos a los que tengan sospecha morfológica Coste/beneficio
Ventajas Años de vida añadidos (detección precoz otros tumores, familiares) Ahorro económico por cada paciente al que se evita un carcinoma colorrectal compensa el gasto de screening Beneficio/coste: rentable* * S M Teustsch, L A. Bradley, G E Paomaki et al. Genetics in Medicine Vol11, (1) 2009
Biología Molecular MLH1 negativo: inestables pero...hereditario? Extracción ADN en tejido parafinado PCR BrafV600 Fenotipo metilador Mut Braf Inestables pero no hereditario
Hospital Universitario 12 de Octubre Periodo 2004-2009 MSH-2, MSH-6 y MLH-1: Valorado 781 casos PMS-2: valorado en 195 casos (25%) N= 781 Estables (las cuatro proteínas se expresan): 725 casos Total de inestables (no expresan alguna ): 56 casos (7%) de los carcinomas colorrectales operados
RESUMEN Mujeres 60,7 % Media edad 62 años (33-90) Colon derecho 47,5% Grado tumoral: bien-pobremente Mucinosos 12%; focal 52%; anillo sello 10% Heterogeneidad patrones 48 % Inflamación tipo Crohn 42% Linfocitosis intratumoral 67 %
Papel del patólogo: predecir respuesta tratamiento Biología molecular K-RAS Bevatucimax PCR A TIEMPO REAL Las mutaciones son activadoras y hacen a los tumores resistentes a terapias anti-egfr
Perspectivas de futuro Proliferación EGFR Supervivencia PI3K Ras Raf MEK MAPK PTEN AKT MTOR Núcleo Factores de transcripción
Algoritmo de manejo cáncer colorrectal BIOPSIA Pieza quirúrgica No Tiene metástasis? Sí IHQ Wild K-ras Mut Inestable MLH-1 Estable Mut Metilador Tratamiento con inh EGFR Resistencia inh EGFR Braf No mut Diagnóstico de S. de Lynch
Determinación de mutaciones en K-ras Desde principios del año 2009 hasta final de 2010 Análisis con PCR de 81 casos de carcinoma colorrecal metastásico: n=81 Casos con mutación en k-ras: 40 (48%) Casos sin mutación: 36 (44%) Casos no valorables: 5 (6%) - 34 casos en el codón 12(41%) - 6 casos en el codón 13 (7%)
Papel del patólogo Alertar de la posibilidad de un cáncer familiar (síndrome) (varias neoplasias, poliposis...) Detectar y diagnosticar: complementando con IHQ y biología molecular (síndrome de Lynch) Detectar factores que determinan respuesta a tratamiento: inestabilidad y K-ras...Además de diagnóstico y pronóstico ptnm
REFERENCIAS 1. Samowitz WS, Curtin K, Lin HH et al. The colon cancer burden of genetically defined hereditary nonpolyposis colon cancer. Gastroenterology. 2001 Oct;121(4):830-8 2. Jo WS, Carethers JM. Chemotherapy implications in microsatellite unstable colorectal cancer. Cancer Biomark. 2006,2.51-60 3. De las Alas MM, Aebi S, Fink d, et al. Loss of DNA mismatch repair: effects on the rate of mutation drug resistance. J Nat Cancer Inst. 1997,89:1537-1541 4. Hampel MS, Frankel WL et al. Screening for the Lynch Syndrome (Hereditary Nonpoliposis Colorrectal Cancer9. N Engl J Med 2005;352:1851-60 5. Greenson JK, Huang SC, Herron C, Moreno V, Bonner JD, Tomsho LP, Ben-Izhak O, Cohen HI, Trougouboff P, Bejhar J, Sova Y, Pinchev M, Rennert G, Gruber SB.Pathologic predictors of microsatellite instability in colorectal cancer. Am JSurg Pathol. 2009 Jan;33(1):126-33
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