Consejo Genético en Cáncer Gástrico (CG) Raquel Serrano Blanch H. U. Reina Sofía (Córdoba) Málaga 23 de Febrero 2017
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- Luis Miguel Valenzuela Montoya
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1 Consejo Genético en Cáncer Gástrico (CG) Raquel Serrano Blanch H. U. Reina Sofía (Córdoba) Málaga 23 de Febrero 2017
2 Introducción CG y Cáncer Gástrico Hereditario (CGH) Genes de predisposición CGH Indicaciones de estudio genético Manejo y Medidas Nuevas tecnologías
3 CG y CG Hereditario
4 Cáncer Gástrico 6º Gástrico
5 CG Hereditario: Historia 1865: Broca describe caso de Cáncer de Mama hereditario 1964: 1º caso CGH descrito familia Maori de N. Zelanda Gen CDH1: Guiford y cols en 1998 An Overview of the role of prophylactic surgery in the manegement of individuals with a hereditary cancer predisposition. Surg Clin N Am 2008; 88:
6 Cuánto supone el CGH 90% 10% 1-3% Esporádico Agregación Familiar Hereditario
7 Características CH Varios familiares afectos Herencia AD Edad temprana Asocia neoplasias extragástricas
8 CGH Subtipos Histológicos Intestinal: Bien diferenciado, asociado gastritis crónica atrófica y metaplasia intestinal, relacionado con factores dietéticos y H Pylori. Difuso: poco diferenciado, tipo linitis plástica, dependen factores del sujeto
9 Síndromes hereditarios y Genes de predisposición al CGH
10 CGH 3 situaciones clínicas: 1. Síndromes hereditarios con mayor riesgo de CG y otros tumores 1. Síndromes hereditarios con mayor riesgo CG CGD Adenoca Gástrico asociado a poliposis proximal 3. Cáncer Gástrico Familiar Leoz ML, Sánchez A, Carballal et al. Gastroenterol Hepatol 2016; 39:
11 CG Hereditario 1. Síndromes hereditarios con mayor riesgo CG y otros tumores Síndromes Genes Riesgo CG Lynch MLH1 MSH2 MSH6 PMS % Peutz-Jeghers STK11 30% Cá Mama/Ovario Hereditario BRCA 1/2 2-5% Poliposis Adenomatosas APC MUTYH 0,5-2% Bajo, no estimado Li Fraumeni P53 2-3% Poliposis Juvenil SMAD4/BMPR1A 21% CGD Hereditario CDH1 >80%
12 CG Hereditario 1. Síndromes hereditarios con mayor riesgo CG y otros tumores Síndromes Genes Riesgo CG Lynch MLH1 MSH2 MSH6 PMS % Peutz-Jeghers STK11 30% Cá Mama/Ovario Hereditario BRCA 1/2 2-5% Poliposis Adenomatosas APC MUTYH 0,5-2% Bajo, no estimado Li Fraumeni P53 2-3% Poliposis Juvenil SMAD4/BMPR1A 21% CGD Hereditario CDH1 >80%
13 CG Difuso Hereditario Herencia AD Incidencia baja (0,1%) Alta penetrancia (>80%) pero variable Gran agresividad y mortalidad elevada El 50% desarrollarán CG entre 30 y 50 a
14 CG Difuso Hereditario Diagnóstico tardío Edad presentación años; edad media 38 años Asocia a cáncer de mama lobulillar (riesgo 40%)
15 CG Difuso Hereditario CDH1 Gen supresor localizado cromosoma 16q22.1(16 exones y 100kb) Dado que es un gen supresor, requiere inactivación del segundo alelo por: metilación, mutaciones somáticas o pérdida de heterocigosidad.
16 CG Difuso Hereditario Codifica proteína CDH1 o E-Cadherina esencial en adhesión celular. Pérdida expresión Ecad: pérdida adhesión celular y aumento de motilidad habilidad del tumorpara infiltrar/metastatizar
17 CG Difuso Hereditario Descritas en 2015 > de 150 mutaciones Con paneles se han descrito mutaciones en CDH1 sin historia familiar: cautela en la interpretación si no produce un codon de stop prematuro
18 CG Difuso Hereditario Mutación 4 Fases: 1. Iniciación: cambios en mucosa gástrica 2. Proliferación: proliferación celular ca in situ cs anillo sello 3. Transformación: carcinoma 4. Progresión: invasión >pt1n0 ó >n1 ó M1 Corso G, Marrelli D, Roviello F. E-cadherin germline missense mutations in diffuse gastric cancer. OA Cancer 2013 May 20;1(1):4.
19 CG Difuso Hereditario La inactivación del gen CDH1 causado por: Carneiro F et al. Familial gastric carcinoma. Diagnostic Histopathologic 2014 June:
20 CG Difuso Hereditario: Riesgo En portadores de mutación en CDH1 a los 80 años: CG: 70% en varones y 56% en mujeres CM en mujeres: 42% Riesgo otros tumores: colorrectal y próstata Mutaciones CDH1 raras en Corea y Japón donde altas tasas de CG Hansford S et al. JAMA Oncol 2015.
21 Consejo Genético
22 Objetivo Reducir la mortalidad por cáncer
23 Oncólogos Médico de familia Digestivos Patólogos Cirujanos Psicólogos Genetistas Endocrinos Radiólogos
24 Estudio Genético
25 Criterios diagnósticos 40% Mutaciones Van der Post RS et al. Hereditary diffuse gastric cancer: updated clinical guideliness with an emphasis on germline CDH1 mutation carriers. J Med Genet 2015; 52:
26 A quien hacer estudio genético? Actualización Guías 2015 (se añade a los criterios clásicos 2010) CM Lobulillar bilateral ó historia 2 ó mas casos CM Lobulillar < 50 a Historia personal o familiar de paladar hendido en paciente con CGD Células anillo de sello y/o crecimiento pagetoide de cs anillo sello en biopsia gástrica 10-18% Mutaciones
27 A quien hacer estudio genético? Esencial informe de AP Patólogo experto en CG Los casos de CG tipo intestinal no forman parte del CGHD: no indicado CDH1
28 CG Difuso Hereditario Frecuencia de mutaciones germinalesen CDH1: 50% Fitzgerald RC et al. J Med Genet % Hansford A et al. JAMA Oncol 2015
29 Cuándo hacer estudio genético? Depende: edad, estado físico, psicología Realizar estudio genético a los años.
30 A quien hacer estudio genético? Tenemos que modificar los criterios de selección para el estudio genético?
31 Tendencia a no criterios de selección En paneles: No hª familiar
32 Negativo/VSI Manejo clínico Control endoscópico Biopsia negativa Criterios sospecha CGH Estudio germinal CDH1 incluido MLPA (4%) Biopsia Positiva Mutación Manejo Multidisciplinar Si rehúsa ó retrasa cirugía Gastrectomía Profiláctica Manejo multidisciplinar: Oncólogo Genetista Cirujano Digestivo Patólogo Nutricionista Psicólogos Postgastrectomía 1. Cribado CML (30a) 2. Cribado de CCR si Hª familiar (40a) 3. Nutricional
33 Vigilancia/Seguimiento EDA: Alta definición Inspección cuidadosa (30 ) Maniobras tensión/distensión Uso mucolíticos Biopsia: de anomalías mucosas y seriadas 30 biopsias (6/región: antro, incisura, cuerpo,fundus y cardias)
34 Vigilancia/Seguimiento EDA: Inicio 20 a (ó 5ª antes del caso + jóven) anual Si VSI ó no se encuentra mutación: inicio 40a Si mutación y rechazo de cirugía: realizar 6-12 m Focos de cs anillo de sello mezcladas concs atípicas en lámina propia: lesiones específicas de CGHD Ayudaa decisiones de gastrectomía Fitzgerald RCet al. Hereditary diffuse gastric cancer: updated clinical guideliness for clinical management and directions for future research. J Med Genet 2010; 47:
35 Cirugía Profiláctica Gastrectomía: Justificación y momento La alta penetrancia (>80%) del gen CDH1 justifica Gastrectomía profiláctica El riesgo de muerte por CG > que mortalidad por gastrectomía años (riesgo de padecer CGD <1%): cribaje anual endoscopia. 30 años (riesgo 4%)
36 Cirugía Profiláctica Gastrectomía: Unica opción que elimina riesgo Programas de vigilancia no eficacia probada Considerar en portadores independientemente de hallazgos en EDA Casi el 100% múltiples focos de carcinoma cs anillo de sello submucosos (T1N0) Oseni T et al. An overview of the role of prophylactic surgery in the management of individuals with a hereditary cancer predisposition. Surg Clin N Am 2008;
37 Cirugía Profiláctica Gastrectomía: técnica Gastrectomía con reconstrucción Y de Roux+D1 No justificado D2 por las complicaciones. Gastrectomía total y ganglio centinela (ideal?) CG presente en >95%. Metástasis en >7% Gastrectomía laparoscópica
38 Cirugía Profiláctica Gastrectomía: Indicaciones Pacientes con : 1. Mutación CDH1+ (germinal) 2. Mutación CDH1- con fuerte hª familiar No datos supervivencia, patología reciente: 15 años)
39 Cirugía Profiláctica Gastrectomía: complicaciones Mortalidad <4% Fístulas (defecto cicatrización en portadores de CDH1) Disminución absorción: vitaminas, proteínas, hierro, calcio
40 Vigilancia/Seguimiento Otras neoplasias en portadoras de mut CDH1 Cáncer de mama: lobulillar, riesgo 40% RNM inicio a los 30a (mamo < sensibilidad) Mastectomía profiláctica no de rutina; opción en mujeres con hª familiar de CML Cáncer colorrectal: no evidenciade aumento de riesgo colono a partir 40a si hª familiar y cada 3-5 a
41 Vigilancia/Seguimiento Adenoca Gástrico y poliposis proximal AD y penetrancia incompleta Edad 33-75a Riesgo elevado de CG intestinal Póliposis en glándulas fúndicas (no en duodeno ni colon)
42 Vigilancia/Seguimiento Otros síndromes Gastroscopia
43 Nuevas Tecnologías en los estudios genéticos
44 Secuenciación Masiva NGS (Next Generation Sequencing)
45 Conclusiones CGHD síndrome autosómico dominante con alta penetrancia La prevención es posible: cirugía Determinante la búsqueda de mutaciones en CDH1 en familias afectas Necesaria investigación para su detección, manejo y tratamiento Cribado CM Equipo multidisciplinar
46 Estudios con Calidad ª Adecuada tecnología en el tiempo ª Laboratorios certificados ª Profesionales expertos: interpretación Los resultados tienen repercusión: en medidas de seguimiento/profilácticas Y posibilidades terapéuticas
47 Expertos en todo, pero contar con la colaboración de un amplio grupo de expertos, marca la diferencia (Dr. James)
48 Gracias
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