Esclerosis lateral amiotrófica (ELA) Aspectos genéticos y asesoramiento genético

Transcripción

1 Esclerosis lateral amiotrófica (ELA) Aspectos genéticos y asesoramiento genético Patricia Muñoz Asesora genética Unidad de Genética Clínica, Hospital del Mar

2 Introducción a la genética Avances genéticos en ELA Asesoramiento genético Seguimiento multidisciplinar

3 Breve introducción a la genética Durante la primera mitad del s.xx se determinó que el ADN conforma el material genético responsable de la herencia. El año 1953,JamesWatson yfrancis Crick, proponen el modelo dela molécula del ADN( dos cadenas de nucleótidos complementarias y antiparalelas que forman una doble hélice ) ElProyectoGenomaHumanoempezóen1990.Enelaño2000sepublicóelprimer borrador del genoma humano (3000 millones $)-es el conjunto del material genético,situado en todasycada unadelascélulasdenuestro cuerpo-.seorganiza en: Genoma nuclear (~99%) Genoma mitocondrial(~1%) -Contiene la información necesaria para el desarrollo del organismo y la reproducción.

4 Genoma nuclear < 4% ADN codificante ~ 24,000 genes ~ genes/cromosoma (Greenwood Genetic Center. Genetic Counseling Aids, Greenville SC, 2002)

5 Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA) Enfermedad neurodegenerativa de inicio en la edad adulta con afectación de motoneuronas superiores e inferiores Prevalencia 4-8/ Clínica inicial variable Tropiezos, dificultad en habilidades manipulativas, disartria, disfagia Diagnóstico Clínico Electrodiagnóstico(EMG) Exclusión de otras enfermedades con clínica solapante Mayoría casos esporádicos (sals),~5-10% tienen historia familiar (fals) Clínicamente son similares Edad media de aparición síntomas ~46 años fals, ~56 años en sals Estudio genético Base genética Ofrecer un adecuado asesoramiento genético y pronóstico (Amyotrophic Lateral Sclerosis Overview 2015, GeneReviews)

6 Avances genéticos en ELA Históricamente,alamayoríadepacientes(consALS)selesaseguróquenadiemásen la familia estaría riesgo; fals, aunque se les comunicaba que sus hijos estaban a riesgo, el estudio se limitaba al único gen conocido(sod1, 20%de los casos familiares). En los últimos años, el panorama ha cambiado gracias a la tecnología NGS (Next Generation Sequencing) Secuenciación masiva: permite el análisis simultáneo de varios -incluso todosgenes

7 Genes asociados a ELA hasta la actualidad

8 7% 1-2% 40% 12% Frecuencias varían según etnia/origen geográfico (J. Roggenbuck et al Genetic testing and genetic counseling for amyotrophic lateral sclerosis: an updateforclinicians,geneticsin Medicine)

9 Estrategia estudio genético ELA

10 Información sobre estudio genético Descubrimiento de nuevos genes (~36 43 genes) asociados a ELA. Esto ha permitidoestablecer lasbasesgenéticasde70%defalsy10%desals. Mayoría de estos genes siguen una herencia autosómica dominante, pero también herencia recesiva y ligada al cromosoma X.

11 Información sobre estudio genético Heterogeneidad alélica Diferentes mutaciones en el mismo gen, causan el mismo fenotipo Pleiotropia genética Misma mutación, produce diferentes fenotipos. Ej. expansión gen C9orf72 asociado a ELA o demencia frontotemporal, entre otros. Correlación genotipo-fenotipo Penetrancia variable, edad y gen dependiente Porcentaje de portadores de la mutación que presentan fenotipo. Ej. C9orf72(0% a los 35 años, 50%a los 58 años y 100%a los 80 años) // SOD1 (50% a los 60 años, 88% a los 80 años) Expresividad Variable Variabilidaden cuanto a la edad de inicio de los síntomas, progresión de la enfermedad Inter(diferentes mutaciones) e Intra-familiar (influencia de otros factores) Tener en cuenta, que un estudio genético negativo no necesariamente descarta el diagnóstico clínico ni el riesgo a otros familiares (genes por descubrir )

12 Asesoramiento genético - terminología Asesoramiento o consejo genético? Genetic counselling Counselling = asesoramiento; consejo = advice Información más que consejo Respeto al principio de autonomía, evitar paternalismo (no dirigido) Incertidumbre, no decisiones buenas o malas

13 Asesoramiento genético - definición Proceso por el que pacientes o familiares en riesgo de padecer una anomalía o enfermedad hereditaria son asesorados sobre sus consecuencias, sobre la probabilidad de desarrollarla o transmitirla, y sobre la forma en que esta se puede prevenir, evitar o mejorar (Peter Harper, 1993) (Harper PS. Practical Genetic Counselling. 7th ed. Hodder Arnold: London 2010)

14 Asesoramiento genético Consulta de genética clínica No vemos pacientes, sino familias

15 Asesoramiento genético en ELA Asesoramiento riesgo genético Asesoramiento genético pre test Asesoramiento genético post test Estudios genéticos presintomáticos

16 Recoger historia personal Elaboración de árbol familiarde tres generaciones. Permite identificar el modo de herencia Riesgo de recurrencia Orienta el estudio genético concreto Consulta

17 Consulta Asesoramiento pre test Riesgo de recurrencia en función de historia familiar Complejidad pruebas genéticas Heterogeneidad génica y alélica Penetrancia variable edad y gen dependiente Expresividad variable (intra e inter familiar) Consentimiento informado Posibles resultados estudio genético: Negativo No informativo Positivo En el caso de identificar la alteración genética, permite plantear opciones reproductivas: diagnóstico prenatal y/o preimplantacional Resolver dudas Plazo de resultados

18 Consulta Asesoramiento post test En el caso de identificar la causa genética en un paciente es necesario: Proporcionar información al paciente sobre el gen, mutación, correlación genotipo-fenotipo (si existe ) Patrón de herencia Implicaciones a otros familiares Resolver dudas Realizar informe de consulta para el paciente Deber de informar a los familiares a riesgo En el caso de no identificar la causa genética: Informar al paciente Reevaluar el caso. Estudios genéticos adicionales (ampliar panel de genes? investigación?)

19 Consulta de asesoramiento genético Estudios genéticos presintomáticos Al identificar la alteración genética en una familia, es posible extender el estudio genético a otros familiares adultos a riesgo asintomáticos en la actualidad Motivaciones Reducir incertidumbre, hacer planes de futuro, tomar decisiones en cuanto a la planificación familiar Protocolo adecuado

20 Seguimiento multidisciplinar Alcanzar el diagnóstico etiológico nosuele ser el fin, sino más bien el comienzo del proceso Oferta de esta misma atención médica a otros familiares en riesgo Mayor relevancia en condiciones de expresividad variable y manifestaciones de aparición progresiva y relacionadas con la edad Necesidad de abordaje multidisciplinar (equipo de especialistas motivados y familiarizados con las complicaciones de la enfermedad; incluyendo apoyo psicológico)

21 Seguimiento multidisciplinar Equipo integrado por diversos especialistas: Neurólogo Enfermera Neumólogo Terapeuta del habla Fisioterapeuta Terapeuta ocupacional Terapeuta respiratorio Nutricionista Psicólogo Asistente social Genetista clínico/asesor genético

22 Muchísimas gracias por vuestra atención!