NUEVOS FÁRMACOS EN EL MANEJO DE LA ESCLEROSIS TUBEROSA Dr. Héctor Salvador. Servicio de Oncología Dra. Verónica Delgadillo. Servicio de Neurología
ESCLEROSIS TUBEROSA Incidencia 1/6.000 recién nacidos (En Catalunya implicaría unos 15 nuevos casos/año) Penetrancia 100% con expresividad variable intrafamiliar Genética Autosómica dominante Origen mutación gen TSC1 (9q34) en 27% o TSC2 (16p13.3) en 73% pacientes. Mut TSC2 grte más severa. 2/3 mut de novo
CRITERIOS MAYORES Angiofibroma o placa frontal Maculas hipocrómicas (3 o más) Fibromas periungueales Shagreen patch Múltiples hamartomas retinianos Túberes corticales Nódulos subependimarios Astrocitomas subependimarios cels gigantes (SEGA) Rabdomioma cardíaco Angiomiolipoma renal Linfangiomiomatosis pulmonar
CRITERIOS MENORES Múltiples piqueteados dentales Pólipos rectales hamartomatosos Quistes óseos Sust blanca cerebral radial Fibromas gingivales Hamartomas no renales Manchas acrómicas retinianas Lesiones cutáneas tipo confetti Múltiples quistes renales
Máculas hipocrómicas
Forehead plaque Angiofibromas faciales
Shagreen patch Fibroma periungueales
Hamartomas retinianos
Túberes corticales
Nódulos subependimarios -------------------- Astrocitomas subependimarios
Angiomiolipomas renales
Initial testing Repeated testing Desarrollo neuropsicológico Al diagnóstico y preescolarización Si precisa Examen oftalmologico Al diagnóstico Si precisa EEG Al diagnóstico Si precisa EKG Al diagnóstico Si precisa Ecocardiograma Al diagnóstico Si precisa Eco renal Al diagnóstico Cada 1-3 años TAC de tórax Mujeres adultas Si precisa RMN craneal Al diagnóstico Cada 1-3 años
POR QUÉ HAY UNA PREDISPOSICIÓN A HACER TUMORES EN PACIENTES CON ESCLEROSIS TUBEROSA???
Crino PB NEJM 06 TSC1 9q34 TSC2 16p13.3
Factores de crecimiento AKT Rheb Tuberina Hamartina Nutrientes mtor RAPAMICINA
VÍA DE MTOR TUMOR
LESIONES TUMORALES DE RIESGO ASOCIADAS A ESCLEROSIS TUBEROSA Astrocitoma subependimario de células gigantes (SEGA) Angiomiolipomas renales Rabdomiomas cardíacos Linfangiomiomatosis pulmonar (LAM)
ASTROCITOMA SUBEPENDIMARIO DE CELULAS GIGANTES (SEGA)
SEN VS SEGA Los Nódulos SubEpendimarios (SEN) son hamartomas localizados típicamente en las paredes de los ventrículos laterales y III ventrículo Tienen un tamaño inferior a 1 cm Pueden aparecer ya en época fetal aunque la gran mayoría serán asintomáticos.
SEN VS SEGA La definición clásica de SEGA es aquella lesión incompletamente calcificada de más de10 mm localizada en la zona de los forámenes de Monro Otras características de los SEGAs es su Otras características de los SEGAs es su crecimiento progresivo y la captación de contraste, así como la presencia de síntomas
SEGA = Nódulos subependimarios
Túberes corticales = Nódulos subependimarios
SEGA Aparece en un 6-15% pacientes con TSC Se suelen originar de un nódulo subependimario que empieza a crecer de forma desmesurada La mayoría de localización en forámenes de Monro Aunque pueden aparecer y dar síntomas a cualquier edad, incluso recién nacidos, tienden a crecer a partir de la pubertad y hasta los 20 años.
SÍNTOMAS Cefalea y vómitos Papiledema y pérdida de visión Empeoramiento de crisis epilépticas Hipertensión arterial, bradicardia alteración estado conciencia y muerte
CLÍNICA DEL SEGA La forma más frecuente de presentación (?) del SEGA es la hipertensión craneal: cefalea, vómitos y empeoramiento de crisis epilépticas Su presentación puede ser aguda o subaguda La presencia alteración del estado de conciencia, hipertensión arterial y bradicardia implica una situación aguda y grave La hipertensión craneal aguda debe tratarse de forma urgente porque implica un riesgo vital (hasta 25% pacientes con TSC fallecen por esta causa)
TRATAMIENTO DEL SEGA Hasta la aparición de los inhibidores de mtor para toda aquella lesión de más de 1cm en foramen de Monro estaba indicado el tratamiento quirúrgico preventivo programado, siendo un criterio de intervención urgente la presencia de síntomas. Círugía abierta con/sin colocación de válvula de derivación ventricular.
OTROS CRITERIOS PARA TRATAR UN SEGA?? Edad del paciente Evolución de las lesiones en el tiempo Localización del SEGA
ANGIOMIOLIPOMAS RENALES
ANGIOMIOLIPOMAS RENALES 70-90% TSC, sobretodo mujeres Rápido crecimiento pubertad Generalmente múltiples Origen Linfangiomiomatosis pulmonar Degeneración maligna (2%)
Angiomiolipoma = Quistes renales
POLIQUISTOSIS RENAL Y TSC 2-3% de pacientes con TSC Produce fallo renal precoz en primeros años de vida
ANGIOMIOLIPOMAS RENALES Sintomáticos cuando mayores de 4-5 cm Dolor en flanco o espalda Ruptura espontanea o antes mínimo traumatismo con hemorragia abdominal grave Hipertensión arterial y fallo renal si múltiples o asociados a poliquistosis renal Cirugía vs embolización en lesiones >4cm, sobretodo si son únicas o escasas.
LINFANGIOMIOMATOSIS PULMONAR (LAM)
LINFANGIOMIOMATOSIS PULMONAR LAM Enfermedad quística pulmonar progresiva Afecta casi exclusivamente mujeres postadolescentes (30-40%) Relacionado con la presencia de angiomiolipomas renales Produce pérdida de la capacidad pulmonar progresivamente
TRATAMIENTO LAM Soporte: Oxigenoterapia, broncodilatadores Trasplante pulmonar: Pronóstico funcional y vital malo Risgo de recidivas si angiomiolipomas renales.
RABDOMIOMAS CARDIACOS
RABDOMIOMAS CARDÍACOS 40-60% pacientes con TSC los presentan Prenatal o Neonatalmente Asintomático en la mayoría de pacientes y regresan parcial o completamente con los años Riesgo de obstrucción salida de sangre época neonatal CIRUGÍA Arritmias!!
CÓMO TRATAR?? Cirugía vs inhibidores de mtor
CIRUGÍA
PROS DE LA CIRUGÍA Rápida y eficaz Actualmente mortalidad asociada mínima excepto en trasplante pulmonar por LAM y rabdomiomas cardíacos
CONTRAS DE LA CIRUGÍA Morbilidad: De la propia cirugía: secuelas funcionales, crisis (SEGA), sangrados (Angiomiolipomas) De las derivaciones ventriculoperitoneales: infecciones, obstrucciones Recidivas
INHIBIDORES MTOR: SIROLIMUS (RAPAMICINA) Y EVEROLIMUS
ORIGEN: RAPAMICINA La rapamicina es un compuesto que fue descubierto en 1975 (Sehgal)y aislado del actinomiceto Streptomyces hygroscopicus a partir de muestras de tierra de la isla de Pascua (Rapa Nui). Aislado originalmente por sus propiedades antifúngicas, se descubrieron sus propiedades inmunosupresoras en 1977 (Marthel). Posteriormente se demostró que podría utilizarse en la prevención del rechazo de órganos, que es su principal uso actual(groth). Rapamicina inhibe potentemente la señal downstream de las proteínas mtor
Factores de crecimiento AKT Rheb Tuberina Hamartina Nutrientes mtor RAPAMICINA
Franz DN et al. Ann Neurol 2006. Vol.59, 3 Pages: 490-498 Case 2 0-5 m Tx
RAPAMICINA
Case 1: Effect and relapse
STC: RENAL ANGIOMYOLIPOMAS AT BASELINE AND AFTER 12 MONTHS OF SIROLIMUS THERAPY. BISSLER JJ ET AL. NEJM 2008; 358:140-151
PULMONARY FUNCTION IN PATIENTS WITH LYMPHANGIO- LEIOMYOMATOSIS BISSLER JJ ET AL. NEJM 2008; 358:140-151
MTOR: EPILEPSIA Y NEURODESARROLLO Cada vez hay más evidencia que los inhibidores de mtor tienen un efecto antiepiléptico, sobretodo, aunque no exclusivamente, en pacientes con TSC También hay varios estudios en modelos animales que demuestran que el inicio precoz de los inhibidores de mtor evitan la neurodegeneración y obtienen mejores resultados en los tests cognitivos que los animales que no los tomaron.
RAPAMICINA TÓPICA Primeros artículos 2010 Diferentes posologías
RAPAMICINA TÓPICA En nuestro centro, junto con H. Reina Sofía de Córdoba, administración de pomada de rapamicina 0,4% 3 veces a la semana
NUESTROS RESULTADOS
RESULTADOS HSJD De 2007 a 2010 Iniciaron tratamiento con inhibidores de mtor un total de 10 pacientes. Un paciente lo abandonó por problemas sociales. En un paciente se suspendió el tratamiento por toxicidad grado 3 consistente en vasculitis cutánea e intestinal que mejoró tras la retirada de rapamicina. Todos los pacientes con lesiones renales de más de 2 cm (3 pacientes) mostraron reducción significativa (>25%) en el volumen total de las lesiones (fig. 1, 2 y 4). Las de menor tamaño, en general, no presentan cambios en número ni tamaño. Una vez iniciado el tratamiento no han aparecido nuevas lesiones renales.
RESULTADOS (II) Tres pacientes presentaban astrocitomas de células gigantes subependimarios (SEGA), aunque los tres fueron intervenidos antes de iniciar tratamiento con sirolimus En un paciente no existía tumoración macroscópica residual. En los otros dos, la lesión residual postquirúrgica se redujo con el tratamiento. No se han observado cambios significativos ni en el tamaño ni en el número de los nódulos subependimarios o los túberes corticales. Tampoco han aparecido nuevas lesiones
RESULTADOS (III) Un paciente mejoró las lesiones retinianas. Tres pacientes presentaron mejoría clínica de las crisis comiciales sin que se realizaran cambios en la medicación antiepiléptica de base. También existe mejoría subjetiva de los También existe mejoría subjetiva de los angiofibromas faciales en la mayoría de pacientes.
EVEROLIMUS VS SIROLIMUS
EVEROLIMUS VS SIROLIMUS Aunque no hay estudios comparativos de eficacia se les presupone exactamente el mismo efecto. Sí que se conoce que el perfil de efectos secundarios es el mismo Sólo cambia la compañía farmacéutica que lo produce Sirolimus (Rapamicina) Pfizer Everolimus (Votubia) Novartis Aprobación por la Agencia Española del Medicamento en breve de Everolimus para pacientes con SEGA
EVEROLIMUS Eficacia en prácticamente el 100% de SEGAs, previniendo su posible aparición o crecimiento Otras lesiones asociadas sugestivas de responder al tratamiento y potencialmente graves: angiomiolipomas, rabdomiomas cardíacos, lingangiomatosis pulmonar Otras manifestaciones de la TSC que pueden mejorar con el tratamiento y que impliquen una mejora de la calidad de vida: angiofibromas faciales epilepsia desarrollo cognitivo
EVEROLIMUS Más lento que la cirugía Efectos secundarios relativamente frecuentes: Aftas, aumento de infecciones respiratorias, hipercolesterolemia Tratamiento crónico, con muy probable rebrote en caso de suspensión del tratamiento Restricción de medicamentos que se pueden dar concomitantemente Precio
RAPAMICINA Y EVEROLIMUS Metabolismo hepático Qué medicamentos pueden interferir? Medicamentos para las convulsiones; carbamazepina (Tegretol), fenobarbital (Luminal, Solfoton), fenitoína (Dilantin); Antifúngicos: anfotericina B, clotrimazol, fluconazol, itraconazol, ketoconazol Bromocriptina Medicamentos para procesos digestivos: Cimetidina, cisaprida, metoclopramida Antibióticos y antituberculosos: Claritromicina, Eritromicina, troleandomicina, rifampicina, rifapentina, rifabutina Antivíricos: medicaciones para el SIDA: indinavir, ritonavir Medicamentos para procesos cardíacos y vasculares: Diltiazem, nicardipino, verapamilo Hormonas y derivados: Danazol Preparados vegetales/ de herboristería: Hierba de san juan ( St. John's wort)
PROTOCOLO DE TRATAMIENTO EVEROLIMUS EN ESCLEROSIS TUBEROSA Dosis dependiente de peso (2.5/5/7.5 mg) Se toma una vez al día, siempre a la misma hora, evitando cítricos. En caso de administrarse con alimento o en ayunas, que sea siempre de la misma forma, para evitar oscilación en los niveles respecto a la dosis. Comprimidos, aunque son fácilmente dispersables en agua
EVEROLIMUS Monitorización. Determinaciones en valle, a partir de las 3 semanas de iniciado el tratamiento y cada vez que haya un cambio en medicación que pueda interactuar con everolimus Niveles terapéuticos: entre 5 y 10 ng/ml
EFECTOS SECUNDARIOS EVEROLIMUS EVEROLIMUS PLACEBO % %grado3-4 % %grado3-4 Estomatitis 78 6 23 0 Vómitos 15 0 5 0 Diarrea 14 0 5 0 Dolor abdominal 11 0 8 3 Infecciones respiratorias vías superiores 11 0 5 0 Cefalea 22 0 21 3 Acne 22 0 5 0
ALTERACIONES ANALÍTICAS EVEROLIMUS EVEROLIMUS PLACEBO % %grado3-4 % %grado3-4 Anemia 61 0 49 0 Leucopenia 37 0 21 0 Neutropenia 25 1 26 0 Linfopenia 20 1 8 0 Hipercolesterolemia 85 1 46 0 Hipertrigliceridemia 52 0 10 0 Elevación transaminasas 20 1 15 0
EFECTOS SECUNDARIOS EVEROLIMUS Aftas: aparecen en la mayoría de pacientes y aunque duran pocos días, pueden llegar a ser molestas Hipercolesterolemia: muy frecuente aunque generalmente leve. Aumento riesgo infecciones respiratorias: sobretodo en niños. Varios casos de sobreinfecciones en nuestra serie (neumonías, sinusitis, bronquitis)
EFECTOS COLATERALES En nuestra serie, de un total de 12 pacientes 1 abandono por causas sociales 1 abandono por vasculitis cutánea e intestinal graves 1 abandono temporal por infecciones respiratorias continuas
CONCLUSIONES Los inhibidores de mtor en nuestra experiencia son relativamente bien tolerados y causan una disminución del volumen tumoral de los angiomiolipomas renales y de las lesiones en SNC. Parece mejorar además, entre otros, las crisis convulsivas y los angiofibromas faciales, con una notable mejora en la calidad de vida de estos pacientes. Queda pendiente valorar la posible mejoría neurocognitiva con el tratamiento
REFLEXIONES
REFLEXIONES Los inhibidores de mtor cambian radicalmente la evolución natural de los tumores asociados a esclerosis tuberosa, y es muy posible que también otros aspectos como la epilepsia y el neurodesarrolo. Aún y así, dado que no son fármacos inocuos deben prescribirse de forma racional No todos los pacientes con TSC son candidatos a tratamiento con inhibidores de mtor orales El control y seguimiento debe ser llevado desde una unidad multidisciplinar con conocimiento del manejo tanto de la enfermedad como de los efectos secundarios del tratamiento