OSTEOPOROSIS: Falla de tratamiento, definición y factores de riesgo.

OSTEOPOROSIS: Falla de tratamiento, definición y factores de riesgo. Prof. Dra. Carla A. Gobbi Prof. Adj. De la Cátedra de Medicina II. Hospital Córdoba. Reumatóloga del Sanatorio Allende

OSTEOPOROSIS: Concepto e importancia La osteoporosis es una enfermedad crónica y progresiva caracterizada por la por la disminución de la masa ósea y el deterioro de la microarquitectura, conduciendo a un incremento en la fragilidad ósea y como consecuencia un aumento en el riesgo de fracturas. Bone Health and Osteoporosis: A Report of the Surgeon General. US Department of Health and Human Services, Washington DC, 2004. NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis Prevention, Diagnosis, and Therapy. Osteoporosis prevention, diagnosis, and therapy. JAMA. 2001;285:785 795.

Se estima que se produjeron en el mundo 9 millones de nuevas fracturas relacionadas a osteoporosis en el año 2000 y que tanto como 75 millones de personas en Estados Unidos, Europa y Japón están afectados por osteoporosis. Johnell O, Kanis JA. An estimate of the worldwide prevalence and disability associated with osteoporotic fractures. Osteoporos Int. 2006;17:1726 1733.

Osteoporosis: Valoración de la eficacia del tratamiento La respuesta al tratamiento es el objetivo para cualquier enfermedad y tratamiento Evento clínico en osteoporosis: Fractura El éxito del tratamiento sería evitar la fractura cuando el tratamiento comenzó. Pero

Existe la falla terapéutica en osteoporosis? Cuáles son los factores de riesgo? Cómo medimos la eficacia del tratamiento? Cómo podemos mejorar el tratamiento de nuestros pacientes si determinamos que sufren una falla terapéutica?

La medicación solo reduce el riesgo de fractura en un 70% para fracturas vertebrales, 20% para fracturas no vertebrales, y 40% para fracturas de cadera, dependiendo de la droga. Ettinger B. JAMA. 1999;282(7):637 45. Levis S, FIT Research Group. J Am Geriatr Soc. 2002;50(3):409 15. Watts NB J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(2):542 9. Mackey J Bone Miner Res. 2011;26(10): 2411 8. Silverman SL, J Bone Miner Res. 2008;23(12): 1923 34. Black DM. N Engl J Med. 2007;356(18):1809 22. Cummings SR, N Engl J Med. 2009;361(8):756 65.

Respuesta inadecuada: Concepto 1. Respuesta inadecuada Incidente de Fractura y disminución de la DMO más del 2%. 2. Posible respuesta inadecuada incidente de fractura o disminución en la DMO mayor al 2%. 3. Respuesta adecuada: no fractura y no disminución de la DMO mayor a un 2%. Todas estas consideraciones están basadas en pacientes con buena compliance quienes estén bajo tratamiento por un mínimo de un año.

Falla de tratamiento Si se producen dos o más fracturas durante el tratamiento. Si en las determinaciones seriales de los marcadores de remodelación no son suprimidos por los anti reabsortivos Si la DMO continua en disminución.

Hipótesis: en caso de enfermedad avanzada, con severo daño estructural, los antiresortivos no podrían restaurar el hueso de manera de que tenga competencia mecánica completa en un período de tiempo suficiente para transformarlo en resistente a la fractura. Estudio de corte transversal Mujeres en tratamiento 1-5 años

Factores asociados a inadecuada respuesta al tratamiento. Historia de fracturas previas Dos o más caídas en el año previo Baja densidad mineral ósea 25 OH vitamina D Díez Pérez. Journal of Bone and Mineral Research, Vol. 27, No. 4, April 2012, pp 817 824

Valoración clínica de la respuesta al tratamiento. DMO Laboratorio Clínica: Fracturas

Laboratorio: Marcadores de reabsorción y de formación El tratamiento con drogas antireabsortivas está asociado con una disminución temprana en los marcadores de reabsorción y tardía en los de formación. Para teriparatide el principal indicador de respuesta es el índice de formación ósea. A mayor disminución de los marcadores de turnover mayor reducción en el riesgo de fracturas. La no respuesta de los marcadores podría ser considerada como falla a la respuesta del tratamiento.

Se recomiendan el Telopéptido C del colágeno tipo I (BCTX) y el propéptido amino terminal del procolágeno tipo 1 sérico (PINP) como marcadores de referencia. El cambio mínimo significativo debería ser un 25% Vasikaran S, Eastell R, Bruyere O, for the IOF-IFCC Bone Marker StandardsWorking Group et al (2011) Markers of bone turnover for the prediction of fracture risk and monitoring of osteoporosis treatment: a need for international reference standards. Osteoporos Int 22:391 420

VALORACIÓN CLÍNICA DE LA RESPUESTA AL TRATAMIENTO En un paciente que recibe tratamiento en quién no se ha detectado nuevas fracturas, la DMO se ha incrementado y los marcadores óseos han disminuído con el tratamiento anti reabsortivo, se atenua el riesgo de fractura y el tratamiento debería continuarse. Si estos objetivos no se logran en un año de tratamiento, la modificación del mismo debería considerarse. Debe realizarse una revisión de la adherencia, la cual es la razón más probable de pobre respuesta y la búsqueda de causas ocultas de ostoporosis secundaria. Adami S, Isaia G, Luisetto G et al (2006) Fracture incidence and characterization in patients on osteoporosis treatment: the ICARO study. J Bone Miner Res 21:1565 1570 Díez-Pérez A, Olmos JM, Nogués X et al (2012) Risk factors for prediction of inadequate response to antiresorptives. J Bone Miner Res 27:817 824

Si no hay mala adherencia ni osteoporosis secundaria, entonces Se debería cambiar el tratamiento si: (1) Se producen dos o más fracturas por fragilidad. (2) Se produce una fractura y elevado valor sérico de βctx o PINP basal que no se reduce significativamente con el tratamiento, una significativa disminución de la DMO o ambos. (3) Ambos disminuciones no significativas en el βctx or PINP y una significativa disminución en la DMO

DENOSUMAB: MECANISMO DE ACCIÓN.

La disminución de estrógeno aumenta el Ligando RANK: aumento de la resorción ósea Precursores de osteoclastos Osteoclasto diferenciado Ligando RANK RANK OPG Disminución de estrógeno Osteoclastos activados Osteoblastos 1. Boyle WJ et al. Nature 2003;423:337 342. 2. Kostenuik PJ et al. Curr Pharm Des 2001;7:613 635. 30

DENOSUMAB se une al Ligando RANK e inhibe formación, función y supervivencia de OC 2 Denosumab previene la unión RANKL/RANK Precursor Osteoclasto 3 Denosumab inhibe la formación de OC RANK Ligand RANK OPG Denosumab 1 Denosumab se une a RANKL y lo inhibe Osteoclasto diferenciado 4 Denosumab inhibe la función y sobrevida de OC Osteoblastos Osteoclasto activado Prolia (denosumab) prescribing information,. 2012 Amgen Inc. All rights reserved.

Bisfosfonatos se unen al hueso e inhiben a los OC en la superficie Precursores de OC RANK Ligand RANK OC diferenciados OPG Bisphosphonate 1 Bisfosfonatos se unen al hueso y son captados por OC maduros Osteoclastos Activados 2012 Amgen Inc. All rights reserved. Osteoblastos 2 BPs inhiben la resorción mediada por osteoclastos Owens G, et al. Am J Manag Care. 2007;13(Suppl 11):S290-S308 Jung A, et al. Calcif Tissue Res. 1973;11:269-280 Russell RG, et al. Ann NY Acad Sci. 2007;1117:209-257

Evolución de los Anticuerpos Terapéuticos 1 Murino Quimérico 100% Proteína ratón Humanizado Denosumab 34% Proteína ratón Completamente Humana 5 10% Proteína ratón Alto Potencial inmunogenicidad 2 Bajo 100% Proteína humana 1. Yang X-D, et al. Crit Rev Oncol Hematol 2001;38:17 23. 2. Ternant D, Paintaud G. Expert Opin Biol Ther 2005;5(suppl 1):S37 S47.

Estudios de Transición STAND Phase III Transition study Study of Transitioning from AleNdronate to Denosumab

STAND (Estudio de transición de denosumab luego de alendronato)

STAND: Diseño A L N 6 M E S E S S C R E E N I N G 1 mes fase de run-in: ALN 70 mg/sem + 1000 mg calcio + Al menos 400 IU vitamin a D R A N D O M I Z A T I O N Denosumab SC 60 mg c/6m N = 253 Calcio y vitamina D Alendronate V. O 70 mg/sem N = 251 F i N E S T U D i O 1 3 6 9 12 Población 504 mujeres postmenopáusicas previamente trat. con alendronate 70 mg/sem por 6 meses T-score 2.0 and 4.0 en columna lumbar o cadera total. Endpoint primario Cambio en DMO en cadera total a los 12 m Endpoint secundarios Cambio en DMO en columna lumbar total a los 12 m Day 1 Study Month Cambios en CTX-I séricos a los 3 meses. ALN = alendronate; QW = once weekly; SC = subcutaneously; Q6M = once every 6 months; PO = orally Kendler DL, et al. J Bone Miner Res 2010;25:72 81.

CTX-I (ng/ml) sérico P1NP (μg/l sérco) El cambio a Denosumab reduce los marcadores de Turnover óseo vs. seguir el tratamiento con Alendronate Alendronate 70 mg/sem (N = 249) Denosumab 60 mg c/6m (N = 253) 0.32 CTX-I 32 P1NP 0.28 28 0.24 0.20 0.16 0.12 * * 24 20 16 * * 0.08 0.04 * * * 0 1 3 6 9 12 Meses 12 8 * * * 0 1 3 6 9 12 Meses Dotted line is lower limit of premenopausal reference range Values are medians; error bars represent the interquartile range; analysis carried out in the observed data set; missing values were not imputed *P < 0.0001 Kendler DL, et al. J Bone Miner Res 2010;25:72 81.

STAND: Prolia mayores incrementos en la DMO en pacientes previamente tratados con alendronato oral 1 3,03 1,85 1,9 1,05 1,9 Cambiar a Prolia desde el alendronato permite a los pacientes obtener mayores incrementos en la DMO en todos los sitios medidos, independientemente de su composición trabecular / cortical 1 Graphs adapted from Kendler DL et al. 2010. 1 44 1. Kendler DL et al. J Bone Miner Res 2010;25:72 81.

STAND: Resumen Denosumab aumentó significativamente la DMO en todos los sitios (cadera, col. Lumbar, cuello femoral y tercio distal del radio) y redujo marcadores de resorcion ósea vs. alendronato La incidencia de eventos adversos fue balanceada entre ambos grupos

Estudio comparativo cabeza a cabeza DECIDE - Estudio de inicio de tratamiento Determining Efficacy: Comparison of Initiating Denosumab vs AlEndronate

DECIDE: Multicéntrico, doble ciego, estudio con control act Diseño del estudio S C R E E N I N G R A N D O M I Z A T I O N Denosumab 60 mg SC Q6M + placebo oral 1 vez/sem N = 594 Calcio y vitamin D alendronate 70 mg / sem + placebo SC injection c/6m N = 595 F i N E S T U D i O Población 1189 mujeres postmenopáusicas T-score -2.0 en columna lumbar y cadera total. Endpoint primario Cambios en DMO en Cadera Total a los 12 meses de trat. Endpoint secundario Día1 1 3 6 9 12 meses Cambios en DMO en columna lumbar, cuello femoral, trocanter y 1/3 distal radio a los 12 meses de tratamiento SC = subcutaneo Brown JP, et al. J Bone Miner Res 2009;24:153 161.

Porcentaje de cambio (%) en DMO Least Squares Mean (95% CI) Denosumab aumentó DMO Vs. Alendronate en todos los sitios medidos DECIDE 6 5 1.0%* 4 1.1%* 1.0%* Alendronate 70 mg /sem Denosumab 60 mg c/6m 3 0.6%* 2 0.6%* 1 0 Cadera Total Columna Lumbar Trocanter Cuello femoral 1/3 Radio *P 0.0001 Brown JP, et al. J Bone Miner Res 2009;24:153 161.

Cambios medios desde el basal (%) Cambios medios desde el basal (% Mayor descenso en Marcadores de Turnover óseo con Denosumab vs Alendronate DECIDE 20 Alendronate 70 mg/sem sctx-i 20 Denosumab 60 mg Q6M sp1np 0 0-20 -40-20 -40 * -60-60 -80 * * * * -100 0 1 3 6 9 12 Meses -80 * * * * -100 0 1 3 6 9 12 Meses *P 0.0001 Brown JP, et al. J Bone Miner Res 2009;24:153 161.

DECIDE Resumen En el estudio DECIDE, denosumab 60 mg SC cada 6 meses se comparó con alendronate 70 mg/sem por 1 año Denosumab aumentó DMO vs alendronate en todos los sitios Denosumab mostró mayor reducción en marcadores de turnover La incidencia de eventos adversos fue balanceada entre ambos grupos

Transition Studies TTI Phase III Transition Study Transition To Ibandronate

Estudio TTI Diseño S C R E E N I N G R A N D O M I Z A T I O N Multicéntrico, randomizado, abierto, de grupos paralelos Denosumab SC 60 mg c/6m N = 417 Calcio y Vitamina D Ibandronate VO 150 mg/ mes N = 416 F i N E S T U D i O 0 6 12 Población 833 mujeres postmenopáusicas Tratamiento con BF 1 mes Suspendieron BF por 1 mes o adherencia insuficiente (OS-MMAS 6) T-score 2.0 y 4.0 Cadera y Columna lumbar Endpoint primario Cambio DMO cadera total mes 12 Endpoint secundario Cambio DMO cuello femoral y columna lumbar mes 12 Cambios en CTXs en mes 1 y 6 Segirdad y Tolerabilidad. OS-MMAS = Osteoporosis Specific Morisky Medication Adherence Scale; SC = subcutaneo; sctx = serum C-telopeptide Recknor C, et al. Obstet Gynecol 2013;121:1291 1299.

Percentage Change from Baseline* Cambio a Denosumab mayor aumento de DMO vs. Ibandronato en todos los sitios medidos TTI Study 5 Denosumab (n = 411) Ibandronate (n = 410) 4 2.1% 3 1.1% 1.0% 2 1 0 1.1 2.3 0.7 1.7 2.0 4.1 Cadera Total Cuello Femoral Columna Lumbar *Data are least-squares means and 95% confidence intervals from ANCOVA; P < 0.001 vs ibandronate. ANCOVA = analysis of covariance Recknor C, et al. Obstet Gynecol 2013;121:1291 1299.

CTXs (ng/ml)* Cambio a Denosumab Redujo significativamente niveles de CTX s TTI 0,6 0,4 Denosumab Ibandronate 0,2 0 Ibandronate, n Denosumab, n 0 1 Meses 6 119 142 123 138 123 141 * P < 0.0001 vs ibandronate. Recknor C, et al. Obstet Gynecol 2013;121:1291 1299.

Estudio TTI: Resumen Denosumab aumentó significativamente DMO en todos los sitios medidos y redujo niveles CTXs vs. Ibandronate No se identificaron nuevos riesgos de seguridad Los eventos adversos que implicaron infección y malignancies fueron similares en ambos grupos sctx = serum C-telopeptide Recknor C, et al. Obstet Gynecol 2013;121:1291 1299.