IBANDRONATO AÑO 3/2 AGOSTO DE El Ibandronato en la prevención y tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica

Transcripción

1 El Ibandronato en la prevención y tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica Costo y consecuencias del incumplimiento con el tratamiento para la osteoporosis entre mujeres que inician la terapia. Respuesta de los marcadores de recambio óseo a tres terapias con bifosfonatos orales en la osteoporosis posmenopáusica: el estudio TRIO. IBANDRONATO AÑO 3/2 AGOSTO DE 2015 PUBLICACIÓN LATINOAMERICANA COLECCIONABLE DE CLIMATERIO, EXCLUSIVA PARA MÉDICOS ESPECIALISTAS DEL ÁREA

2 Editorial Uno de los grandes problemas de salud de la mujer mayor es el incremento del riesgo de fractura que sufre con el envejecimiento. Por ello, conocer en profundidad el tratamiento de la osteoporosis es básico para el médico que atiende a este tipo de pacientes. Por otra parte, uno de los elementos esenciales para lograr un buen efecto terapéutico en la osteoporosis es el adecuado cumplimiento de la ingesta de los medicamentos y para ello es esencial la simplicidad de los esquemas terapéuticos. En este sentido, las terapias que se administran una vez al mes, como ser la de ibandronato, han mostrado una superioridad clínica. En este número de MenopauseLink se revisa exhaustivamente al ibandronato. Primeramente en el texto, se presenta una revisión general que aporta datos claros sobre la estructura, farmococinética y mecanismos de acción de este fármaco; para posteriormente, presentarnos las dosis efectivas y los EDITOR GENERAL Dr. Juan Enrique Blümel M. COMENTARIOS CIENTÍFICOS Dra. María Soledad Vallejo M. esquemas terapéuticos más usados, concluyendo con la demostración de su eficiente eficacia antifractura mostrada en el estudio BONE. Posteriormente se presenta un gran estudio, con más de pacientes, que enfatiza en la necesidad de una buena compliance al mostrarnos que un inadecuado complimiento terapéutico se traduce en aumento del riesgo de fracturas y a la larga, en una mayor sobrecarga a los sistemas de salud. A continuación se comenta un estudio, clásico en la temática que analizamos, el cual muestra que la mejor adherencia terapéutica que se observa con el uso de ibandronato mensual comparado con el alendronato semanal, implica un menor riesgo de fractura y nos entrega evidencias de la efectividad de este fármaco en el tratamiento de la osteoporosis. Estas conclusiones se ven reforzados con un estudio de Miller que se presenta en este número del MenopauseLink y que nos señala que la terapia usada durante cinco años muestra una disminución continúa del riesgo en todo tipo de fracturas, algo que no logran todos los antireabsortivos. Otro de los estudios analizados en este número es un subanálisis del WHI que señala que el uso de bifosfonatos se asociaría a menor riesgo de cáncer de endometrio, sin embargo el comentario que acompaña a este estudio nos sugiere ser cauto con estas conclusiones y esperar otros estudios que confirmen esta observación. Finalmente, este número termina con un análisis del estudio TRIO que nos señala la utilidad de los marcadores de recambio óseo para tener una evaluación precoz de la respuesta terapéutica al uso de los antireabsortivos. Resumiendo, en este número se presenta a los clínicos un sucinto análisis de uno de los mejores fármacos disponibles para el tratamiento de la osteoporosis. Enrique Blümel M. Editor Jefe MenopauseLink Coordinador REDLINC

3 PUBLICACIÓN LATINOAMERICANA COLECCIONABLE DE CLIMATERIO, EXCLUSIVA PARA MÉDICOS ESPECIALISTAS DEL ÁREA Ibandronato Introducción El Ibandronato es un bifosfonato nitrogenado de gran potencia, disponible en dos formas de administración, oral e intravenosa. Es eficaz para el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica, osteoporosis inducida por corticosteroides, metástasis óseas y enfermedad de Paget ósea. El Ibandronato es seguro y bien tolerado; se considera como el tratamiento de primera línea para la osteoporosis postmenopáusica. Su elevada potencia in vivo, su afinidad por el hueso y su buen perfil de seguridad permiten que sea administrado tanto en dosis diaria como mensual (1). Estructura fisicoquímica Los bifosfonatos son análogos del compuesto natural pirofosfato. Las alteraciones estructurales de los pirofosfatos dan lugar a una estructura fósforo-carbono-fósforo (P-C-P) estable que es común a todos los bifosfonatos (figura 1). Las modificaciones en las cadenas laterales R1 y R2 determinan las características terapéuticas de los diferentes bifosfonatos. El Ibandronato contiene en su cadena lateral R1 un grupo hidroxilo, que proporciona una elevada afinidad por el hueso. La cadena lateral R2 es el principal determinante de la potencia antirresortiva. En dicha posición el Ibandronato contiene un grupo terciario nitrogenado (figura 1), confiriendo una potencia antirresortiva 2, 10 y 50 veces mayor que la de los bifosfonatos nitrogenados risendronato, alendronato y pamidronato respectivamente y 500 veces mayor que la del bifosfonato no nitrogenado clodronato (2). Figura 1. Estructura básica de los bifosfonatos y estructura química del Ibandronato Mecanismo de acción El mecanismo de acción del Ibandronato es el característico de los bifosfonatos. Una vez que se absorben y distribuyen por el organismo los bifosfonatos se localizan y se unen en las superficies minerales óseas expuestas por los osteoclastos durante la fase de resorción del ciclo de remodelado óseo normal. Después de unirse al mineral óseo, el Ibandronato es internalizado por el osteoclasto mediante endocitosis y actúa inhibiendo la vía de señalización intracelular del mevalonato, en particular la enzima peroxisomal, farnesil pirofosfato sintetasa (FPPS). Mediante dicho mecanismo se evita la prenilación (adición de moléculas hidrofóbicas) a pequeñas proteínas señalizadoras guanosin trifosfato, necesarias para la correcta localización de éstas proteínas en la membrana celular e impidiendo por lo tanto su función como proteínas señalizadoras. La acumulación de estas proteínas en el osteoclasto condiciona alteraciones en la integridad del citoesqueleto y en la función de los osteoclastos. También se produce inducción de la apoptosis, pero no se considera un elemento imprescindible para la acción antirresortiva del Ibandronato (3). Farmacocinética y administración Como todos los bifosfonatos, el Ibandronato se absorbe rápidamente tras su administración oral, principalmente en la parte alta del tubo digestivo, alcanzando concentraciones plasmáticas máximas al cabo de una hora. La absorción oral es muy pobre, siendo su biodisponibilidad de 0,63% y se ve muy alterada por la administración conjunta con alimentos, disminuyendo las concentraciones plasmáticas hasta en un 90%. Por tal motivo es necesario un intervalo de 60 minutos desde la ingesta para evitar la disminución de su biodisponibilidad. Tras su absorción, el 40-50% se distribuye y se une al hueso; el resto se une a proteínas plasmáticas (4) El Ibandronato no se metaboliza en hígado. Es excretado inalterado en la orina, siendo su vida media entre 10 a 72 horas luego de su administración oral. El aclaramiento plasmático es de ml/min y el aclaramiento renal de ml/min (5). La dosis oral recomendada para el tratamiento de la osteoporosis es de 2,5 mg diarios o 150 mg mensual Se aconseja que el paciente deba permanecer erguido éste tiempo para evitar la posible toxicidad gastrointestinal. También se puede administrar en forma endovenosa en dosis de 2 mg en inyección cada 3 meses. 3

4 El Ibandronato en la prevención y tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica Dosis efectivas La dosis diaria óptima de Ibandronato se determinó en un ensayo fase II de búsqueda de dosis de un año de duración controlado con placebo, doble ciego aleatorizado. 180 mujeres con una masa ósea baja densidad mineral ósea (DMO) con T-score < 1,5 en la zona distal del antebrazo) fueron asignadas aleatoriamente a recibir 0,25, 0,5mg, 1 mg, 2,5 mg o 5 mg de Ibandronato o placebo. Todas las pacientes recibieron mg de calcio diariamente (7). Se encontró un aumento estadísticamente significativo de masa ósea en columna lumbar dosis-dependiente después de un año comparado con placebo, con excepción de la menor dosis probada (0,25 mg). El máximo de respuesta fue objetivado con la dosis de 2,5 mg, no demostrando la dosis de 5 mg beneficios adicionales. Se observaron aumentos en la DMO con la dosis de 2,5 mg respecto la línea basal de 4,6% en la columna lumbar, 1,9% en fémur proximal, 3,1% en el trocánter y 2,5% en el cuello femoral. Asimismo se observó, con una dosis de 2.5 mg una reducción en los marcadores bioquímicos de recambio óseo, el telopéptido-c urinario de la cadena alfa del colágeno tipo I (CTX) se redujo en un 74% y la osteocalcina en un 33%. Con estas observaciones se determinó que la dosis óptima diaria de Ibandronato era 2,5 mg. Desarrollo de esquemas terapéuticos intermitentes Reginster et al, llevaron a cabo un estudio doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo (Estudio MOPS) para evaluar la dosis mensual, (7). Un total de 144 mujeres fueron aleatorizadas a recibir 3 ciclos de 50 mg, 100 mg y 150 mg de Ibandronato o placebo. Se evaluó el cambio en los marcadores CTX sérico (sctx) y CTX urinario (uctx), observándose una reducción significativa de los mismos respecto a la línea basal y placebo para todas las dosis excepto la de 50 mg. No hubo diferencias significativas en cuanto a la aparición de efectos adversos entre los diferentes grupos. Un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado comparó la equivalencia del esquema diario y una pauta intermitente con intervalos superiores a 2 meses, demostrando incrementos equivalentes en la DMO de columna lumbar y cadera con ambos esquemas, siendo éstos de 5,6% (intermitente) y 5,5 % (diaria) en columna lumbar y 3,4% y 3,3% en la cadera, respectivamente (8). Posteriormente el estudio MOBILE confirmó la eficacia de la pauta intermitente y su equivalencia con la pauta diaria (9). El estudio MOBILE fue un estudio aleatorizado, doble ciego, fase III que comparaba esquema diario de Ibandronato con el intermitente. Un total de mujeres fueron asignadas a recibir 2,5 mg diarios de Ibandronato o placebo mensual, 100 mg mensuales, 100 mg divididos en 2 dosis de 50 mg en dos días consecutivos (50/50 mg) y 150 mg mensuales, comparadas estas 3 últimas pautas con placebo diario, y administrándose en todas las pacientes suplementos de calcio y Vitamina D. Se objetivó un aumento significativo en la DMO de la columna lumbar con todas las pautas de tratamiento y la dosis de 150 mg resultó ser significativamente superior a la pauta diaria. Estos resultados se mantuvieron en el análisis a los 2 años (Tabla 1). Además, con la dosis mensual se consiguieron incrementos mayores en la DMO en todas las localizaciones estudiadas en la zona proximal del fémur, comparado con la pauta diaria (figura 2).

5 PUBLICACIÓN LATINOAMERICANA COLECCIONABLE DE CLIMATERIO, EXCLUSIVA PARA MÉDICOS ESPECIALISTAS DEL ÁREA Tabla 1. Densidad Mineral ósea en columna lumbar observada en los diferentes regímenes de tratamiento analizados en el estudio MOBILE % incremento 2,5mg/día 50mg/mes 100mg/mes 150 mg/mes Primer año 3,9% 4,3% 4,1% 4,9%* Segundo año 5% 5,3% 5,6% 6,6%** * p = 0,002 al compararlo con dosis diaria, ** p < 0,001 al compararlo con dosis diaria Se ha comprobado que la DMO predice el riesgo de fractura. Aumentos de 6% de la DMO reduce el riesgo de fractura no vertebral en un 39% e incrementos en la DMO de la cadera de un 3% reducen el riesgo de fractura en un 46%. En el estudio MOBILE el análisis de respondedores demostró una superioridad de la pauta de 150 mg. El 54,3% de los pacientes respondió con aumentos de la DMO superiores al 6% en columna lumbar y un 65% con aumentos de DMO de cadera total superiores al 3%. a los 2 años (Tabla 1). Además, con la dosis mensual se consiguieron incrementos mayores en la DMO en todas las localizaciones estudiadas en la zona proximal del fémur, comparado con la pauta diaria (figura 2). Figura 2. Incremento de la densidad mineral ósea en las localizaciones estudiadas en fémur tras el tratamiento con Ibandronato Administración intravenosa de Ibandronato La administración oral de Ibandronato puede estar contraindicada en algunos pacientes, como aquellos con intolerancia gastrointestinal o dificultad para cumplir los requisitos necesarios para la administración oral (posición erguida y evitar alimentos). En éste grupo de pacientes, la vía endovenosa puede ser una buena opción. El Ibandronato intravenoso (iv) ha demostrado ser seguro y produce aumentos de la DMO a nivel lumbar y fémur. El estudio DIVA (10) incluyó pacientes postmenopáusicas que fueron randomizadas a la administración de Ibandronato 3 mg iv cada 3 meses o 2mg iv cada 2 meses y placebo diario oral, Ibandronato 2,5 mg vía oral y placebo iv cada 3 meses. Se observó un aumento estadísticamente significativo en la DMO en columna lumbar y fémur en la rama de Ibandronato intravenoso con respecto a la oral al primer y segundo año de tratamiento. También se observaron reducciones similares en el marcador bioquímico de resorción ósea sctx en las diferentes ramas de tratamiento. 5

6 Eficacia antifractura: Fracturas vertebrales El estudio BONE incluyó pacientes randomizadas a la administración de placebo e Ibandronato 2,5 mg oral y una pauta intermitente de 12 dosis 20 mg día por medio cada tres meses, junto con 500 mg de calcio y 400 UI de vitamina D. Como criterio de inclusión se exigía una T-score < de 2,0 en al menos una vértebra en columna lumbar y una fractura vertebral prevalente. La pauta diaria demostró que disminuía la incidencia de nuevas fracturas vertebrales de 9,6% en el grupo placebo a 4,7% en el grupo de tratamiento proporcionando una baja del riesgo relativo de 58% a 1 año, 61% a los 2 años y 62% a los 3 años. También demostró una disminución en el riesgo relativo de fracturas moderadas y graves del 59% al primer, segundo y tercer año. Se observó un descenso en el riesgo relativo de nuevas fracturas vertebrales y empeoramiento de las previas del 62% así como del 49% en las fracturas vertebrales clínicas. La pauta intermitente demostró una reducción en la incidencia de fracturas vertebrales de 4,9% comparado con placebo, lo que se traduce en una reducción del riesgo relativo del 50%. La diferencia entre el riesgo relativo de fractura en el grupo de administración oral e intermitente no fue estadísticamente significativa. También la administración intermitente redujo el riesgo de forma estadísticamente significativa de nuevas fracturas vertebrales un 50% y de fracturas vertebrales clínicas un 48%. Paralelamente en ambos grupos de tratamiento se observaron aumentos estadísticamente significativos en la DMO de columna ósea y fémur respecto a placebo y descenso en los marcadores de resorción ósea. Bibliografía 1. Castelo-Branco C, Palazuelos JH. En Osteoporosis y Menopausia Ed Médica Panamericana, 2009, ISBN , páginas. 2. Bell NH, Johnson RH. Biphosphonates in the treatment of osteoporosis. Endocrine 1997; 6: Russell RG, Watts NB, Ebetino FH. Mechanisms of action of bisphosphonates: similarities and differences and their potencial influence on clinical efficacy. Osteoporos Int 2008; 19: ) 4. Frampton JE, Perry CM Ibandronate A review of its use in the management of postmenopausal osteoporosis Drugs2008,68(18): Ravn P, Clemmensen B, Riis BJ, Christiansen C. The effect on bone mass and bone markers of different doses of ibandronate: a new bisphosphonate for prevention and treatment of postmenopausal osteoporosis: a 1 year, randomized, double blind, placebo-controlled dose-finding study. Bone 1996; 19: ). 6. Reginster JY, Wilson KM, Dumont E et al. Monthly oral ibandronate is well tolerated and efficacious in postmenopausal women: results from the Monthly Oral Pilot Study. J Clin Endocrinol Metab 2005: 90: ). 7. Riis BJ, Ise J, Von Stein T et al. Ibandronate: a comparison of oral daily dosing versus intermittent dosing in postmenopausal osteoporosis. J Bone miner Res 2001; 16: Millar P, Mc Clung MR, Macovei L et al. Monthly oral ibandronate therapy in postmenopausal osteoporosis: 1 year results from the MOBILE study. J Bone Miner Res 2005; 20: Eisman JS, Civitelli R, Adami S et al. Efficacy and tolerability of intravenous ibandronate injections in postmenopausal osteoporosis: 2-year results from DIVA study. J Rheumatol 2008; 35(3): Chesnut CH, Skag A, Christiansen C et al. Effects of oral ibandronate administered daily o intermittently on fracture risk in postmenopausal osteoporosis. J Bone Miner Res 2004; 19:

7 PUBLICACIÓN LATINOAMERICANA COLECCIONABLE DE CLIMATERIO, EXCLUSIVA PARA MÉDICOS ESPECIALISTAS DEL ÁREA Curr Med Research&Opinion 2015; 31(4): Costo y consecuencias del incumplimiento con el tratamiento para la osteoporosis entre mujeres que inician la terapia. Modi A, Siris ES, Tang J, Sen Shuvayu Objetivo El objetivo fue evaluar el cumplimiento de los tratamientos para la osteoporosis (OP) y determinar la prevalencia de fractura y la sobrecarga asistencial asociada con el incumplimiento terapéutico. Métodos: Este análisis retrospectivo de una base de datos de Estados Unidos identificó mujeres que iniciaron la terapia para OP desde 1 enero de 2002 al 30 de junio de En promedio, tenían a lo menos 55 años y una orden de farmacia para un bisfosfonato o un no bisfosfonato (raloxifeno, calcitonina, teriparatida); el dato inicial fue la primera orden de farmacia. Había tres períodos de estudio: basal (12 meses pre-orden); período de cumplimiento (0-12 meses post-orden); y período de seguimiento (12-24 meses post-orden). El porcentaje de posesión del medicamento (RPM) fue calculado durante el período de cumplimiento, diferenciando dos cohortes: cumplidores (80% RPM) y no cumplidores (< 80% RPM). Los resultados fueron modelados por regresión logística (presencia de fractura), regresión de Poisson (tasa de incidencia de utilización de servicios de salud) y regresión gamma (costos de atenciones de salud), todos ajustados por las características demográficas y clínicas de las pacientes. Resultados: En total, mujeres que inician la terapia para OP fueron identificadas y (8,4%) cumplieron los criterios de inclusión: Sólo (40,5%) eran cumplidoras y (59,5%) no cumplieron el tratamiento. La edad media fue de 64 años. El incumplimiento se asoció con un 20% más de riesgo de cualquier fractura (odds ratio: 1,20; IC 95% 1,07-1,35), una proporción más alta de tasa de incidencia (TIR) para la utilización de pacientes hospitalizados (IRR: 1.26, IC 95% 1,19-1,34) y una menor tasa de utilización ambulatoria (TIR: 0,97; IC del 95%: 0,95 a 0,98). Las pacientes que no cumplen tuvieron un costo médico del 13% más alto (Relación costo: 1,13, CI 95% 1.06 a 1.21) que las pacientes que cumplen. Limitaciones: La inclusión en este estudio requirió 36 meses de cobertura de atención médica continua. Por lo tanto, los resultados son principalmente aplicables a una población de atención estable de un sistema de salud y pueden no ser generalizables a otras poblaciones. Conclusión: El incumplimiento de la terapia para OP se asocia a un mayor riesgo de fractura, costos médicos más altos y una mayor frecuencia de utilización de los servicios para pacientes hospitalizados. Se necesita investigación adicional para identificar los obstáculos para el cumplimiento de la terapia para osteoporosis. Comentario La relevancia de este estudio es que prueba algo que se sospecha, pero no siempre existen evidencias tan fuertes como el presente estudio para afirmarlo. Esta investigación se basa en una gran de base de datos de EE.UU donde se demuestra que el incumplimiento de la terapia antiosteoporótica es altamente frecuente y que se asocia a mayor riesgo de fractura. De igual forma, otro estudio que analizó casi mujeres en EE.UU mostró niveles de cumplimiento terapéutico similares (39.2% a 42.9%) 1,2. Sin embargo, en la práctica general el incumplimiento podría ser mayor ya que éste se relaciona con los sistemas de atención de salud como mostró el último estudio mencionado previamente que señaló que personas con seguro médico tenían mayor seguimiento de terapias antiosteoporóticas (45.5%) que los pacientes del Medicare (34.5) 2. Otro factor que influye en la compliance es el esquema terapéutico; los pacientes que reciben bifosfonato semanal tienen mejor cumplimiento que pacientes que reciben terapias diarias 3. Un segundo aspecto que debe mencionarse en el estudio que analizamos es que el no cumplimiento de las terapias tiene un costo en fracturas; el riesgo de fractura 20% fue mayor para pacientes que no cumplieron adecuadamente el tratamiento. Esto es compatible con los resultados de un estudio belga que reportó que los pacientes cumplidores tenían 14% menos riesgo de fractura que las no cumplidoras 4. Este aumento del riesgo de fractura de las pacientes no cumplidoras se refleja en que ellas tienen 37% mayor riesgo de hospitalización y sus costos de salud son casi el doble que las pacientes cumplidoras de la terapia 5. Estos estudios nos obligan a comunicar sus resultados a las pacientes con el objeto de tener un mejor cumplimiento de las terapias antiosteoporóticas. Se necesitan estrategias para mejorar el cumplimiento de las pacientes a través de su educación, seguimiento clínico y monitoreo. La educación debería ser una de las principales armas para mejorar el cumplimiento de las terapias antiosteoporóticas. Bibliografía. 1.- Wade SW, Curtis JR, Yu J, et al. Medication adherence and fracture risk among patients on bisphosphonate therapy in a large United States health plan. Bone 2012; 50: Briesacher BA, Andrade SE, Yood RA, Kahler KH. Consequences of poor compliance with bisphosphonates. Bone 2007; 41: Cramer JA, Amonkar MM, Kebbom A, Atman R. Compliance and persistence with bisphosphonate dosing regimens among women with postmenopausal osteoporosis. Curr Med Res Opin 2005; 21: Mertens R, Fabri V, et al. Adherence to bisphosphonate therapy and hip fracture risk in osteeoporotic women. Osteoporos Int 2008; 19: Huybrechts KF, Ishak KJ, Caro JJ. Assessment of compliance with osteoporosis treatment and its consequences in a managed care population. Bone 2006; 38:

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9 PUBLICACIÓN LATINOAMERICANA COLECCIONABLE DE CLIMATERIO, EXCLUSIVA PARA MÉDICOS ESPECIALISTAS DEL ÁREA Clin Ther Jul; 31(7): Ibandronato oral mensual en la osteoporosis posmenopáusica: revisión actualizada. Rossini M1, Viapiana O, Gatti D, Adami S. Antecedentes: Como resultado de la eficacia de los bisfosfonatos orales en reducir fracturas, aumentar la densidad mineral ósea (BMD) y reducir el recambio óseo, estos agentes son recomendados como fármacos de primera línea para el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica. Sin embargo, en la práctica clínica, las pacientes podrían no ser diagnosticadas ni tampoco recibir un tratamiento adecuado. Incluso, cuando se prescriben bisfosfonatos su beneficio terapéutico puede verse afectado por la falta de cumplimiento y / o fracaso para continuar con el tratamiento prescrito. Son necesarios nuevos fármacos o regímenes de tratamiento que reduzcan el riesgo de fracturas osteoporóticas y que sean más convenientes y adecuados para los pacientes. Objetivos: La presente revisión discutirá la eficacia del ibandronato mensual en el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica y la adherencia al tratamiento con este fármaco. Métodos: Se utilizó una búsqueda en MEDLINE (1996-diciembre 2008; términos clave: ácido ibandrónico e ibandronato) para identificar los estudios sobre la eficacia y la adherencia de ibandronato en el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica Se realizaron pesquisas adicionales para identificar publicaciones pertinentes para el cumplimiento con los términos bifosfonato y cumplimiento. Resultados: Un total de 15 artículos fueron incluidos en la presente revisión. Un análisis de los resultados de 2 estudios de Estados Unidos mostró que el ibandronato una vez al mes se asoció con una mejor adherencia terapéutica al año de iniciado el tratamiento en relación con los bifosfonatos semanales. En el estudio BONE (Oral Ibandronate Osteoporosis Vertebral Fracture Trial in North America and Europe) el riesgo de nuevas fracturas vertebrales se redujo en un 62% con ibandronato oral de 2,5 mg/día frente a placebo (p <0,001) a los 3 años. En los 2 años del estudio MOBILE (Monthly Oral Ibandronate in Ladies) el ibandronato oral 150 mg una vez al mes se asoció con un mayor aumento de la DMO de la columna lumbar (p <0,001) y una disminución de los marcadores de recambio óseo en comparación con el régimen diario. Un meta-análisis informó un riesgo 38% menor de sufrir fracturas no vertebrales con altas dosis combinadas de ibandronato (incluyendo ibandronato oral 150mg mensual más ibandronato 3 mg IV cada 3 meses) en comparación con ibandronato oral de 2,5 mg/día. Conclusiones: Basados en los hallazgos de los estudios incluidos en esta revisión, el tratamiento con ibandronato oral de 150 mg una vez al mes mostró ser tan eficaz como el régimen diario y se asoció con un aumento de la adherencia. El ibandronato mensual podría ser una opción para el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica. Comentario La osteoporosis es la principal causa de fracturas en mujeres postmenopáusicas debido a la pérdida ósea por la mayor resorción mediada por el déficit de estrógenos 1. Se estima que más del 50% de adultos mayores tienen osteoporosis y de éstos el 70% son mujeres postmenopáusicas 2. Desde el punto de vista terapéutico, los bifosfonatos son el tratamiento estándar de primera línea y el más empleado para la osteoporosis postmenopáusica. Rossini realiza una revisión para analizar qué forma de presentación del bifosfonato es la más eficiente en cuanto a resultados y a adherencia a la terapia, concluyendo que las pacientes tienen un mejor cumplimiento con la dosis mensual. Esta conclusión es muy importante porque una menor adherencia se asocia con una menor disminución del recambio óseo y bajo incremento en la densidad mineral ósea (DMO) y por consiguiente con mayor riesgo de fractura 3. Actualmente se acepta que la principal limitación a la efectividad de la terapia a largo plazo con los bifosfonatos es la poca adherencia al tratamiento prolongado 4. Otra revisión sistémica y meta-análisis para determinar la eficacia y seguridad del tratamiento con 150mg de ibandronato mensual, 70mg de alendronato semanal y 2,5mg de ibandronato oral y placebo se concluye que la terapia con 150mg de ibandronato mensual es comparable con el alendronato mensual y los pacientes prefieren mayoritariamente el uso del ibandronato mensual sobre el alendronato semanal, también el ibandronato mensual fue superior así como bien tolerado que la dosis diaria 5. El régimen mensual de ibandronato oral fue aprobado en el año 2005 basado en el estudio MOBILE a 2 años plazo 6. Se observó mayor aumento en la DMO de la columna y cadera con la dosis mensual que con la oral. Como conclusión podemos decir que la terapia con ibandronato mensual fue clínicamente comparable con la dosis semanal de alendronato y que la mayoría de los pacientes prefieren el uso del ibandronato mensual que el alendronato semanal. El ibandronato mensual es bien tolerado, mejorando la satisfacción del paciente y la adherencia al tratamiento para la osteoporosis, lo que mejora la efectividad de la terapia. Bibliografía. 1.- Johnell O, Kanis JA. An estimate of the worldwide prevalence and disability associated with osteoporotic fractures. Osteoporos Int 2006; 17: Simonelli C, Burke MS. Less frecuent dosing of bisphosphonates in osteoporosis: focus in ibandronate. Curr Med Res Opin 2006; 22: Yood RA, Emani S, Reed Jl, et al Compliance with pharmacologic therapy for osteoporosis. Osteoporos Int 2003; 14: Mc Combs JS, Thiebaud P, McLaughlin M. Compliance with drug therapies for the treatment and prevention of osteoporosis. Maturitas 2004; 48: Ho Lee Y, Gyu Song G. Efficacy and safety of monthly 150mg oral ibandronate in women with postmenopausal osteoporosis: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Korean J Int Med 2011; 26: Reginster JY, Adami S, LakatosP, et al. Efficacy and tolerability of once-monthly oral ibandronate in postmenopausal osteoporosis: 2 year results from the MOBILE study. Ann Rheum Dis 2006; 65:

10 Osteoporos Int Jan; 25(1): Tasas de fractura a largo plazo observadas con el tratamiento continuo de ibandronato: Un análisis combinado de los estudios DIVA y MOBILE a largo plazo. Miller PD, Recker RR, Harris S, Silverman S, Felsenberg D, Reginster J, Day BM, Barr C, Masanauskaite D. El ibandronato reduce el riesgo de fracturas vertebrales y no vertebrales en comparación con placebo en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis. Este análisis, en cual las fracturas se reportaron como eventos confirmados, mostró que el uso a largo plazo de ibandronato se asoció con bajas tasas de fractura a más de 5 años de tratamiento. Introducción: Un meta-análisis previo, con estudios de dos a tres años de duración, encontró que los regímenes de ibandronato con la exposición acumulativa anual (ACE) de 10.8 mg. redujo el riesgo de fracturas vertebrales (VFs) y no vertebrales (NVFs) versus placebo en mujeres postmenopáusicas. El estudio que analizamos ahora utiliza datos de pacientes con ibandronato por vía oral mensual de 2 años de duración (estudio MOBILE) y datos del estudio de dosis de administración intravenosa (DIVA), incluyendo las extensiones de 3 años a largo plazo (LTE) para evaluar el riesgo de fractura en las pacientes tratadas con ibandronato por 5 años. Métodos: Se incluyeron a las pacientes tratadas durante 2 años (MOBILE) con ibandronato por vía oral, mensual, de 150 mg (n = 176) y a las del DIVA con 2 mg de ibandronato IV cada 2 meses, (n = 253) o trimestral con 3 mg (n = 263) que continuaron con los mismos regímenes por 3 años adicionales (LTEs). Datos de placebo de tres años (n = 1.924) se obtuvieron a partir del Estudio de Ibandronato en Fractura Vertebral Osteoporótica en América del Norte y Europa (BONE) y del IV Estudio de Prevención de Fracturas. El criterio principal de valoración fue la tasa de fracturas clínicas; los datos de fracturas clínicas se recogieron como eventos adversos. El tiempo de fractura se analizó mediante Kaplan-Meier y el análisis estadístico se realizó mediante la prueba de log-rank. Todas las fracturas clínicas incluyeron todos los NVFs y fracturas vertebrales sintomáticas. Resultados: Para regímenes de ibandronato con ACE 10.8 mg, el tiempo para observar fractura fue significativamente más largo para todas las fracturas clínicas, NVFs y fracturas vertebrales versus placebo (P = 0,005). Para todos los tipos de fractura, las tasas de fracturas fueron estable durante el período de tratamiento de 5 años. Conclusión: En las mujeres con osteoporosis posmenopáusica, el tratamiento continuo con ibandronato durante 5 años produce una baja sostenida de la tasa de fracturas clínicas. Comentario El ibandronato ha sido aprobado para el tratamiento de la osteoporosis en mujeres postmenopáusicas en Estados Unidos, Reino Unido y muchos otros países. La formulación mensual también ha sido aprobada para la prevención de la osteoporosis postmenopáusica en el Reino Unido. Sin embargo, su eficacia a más largo plazo, como ser a cinco años era poco conocida. Hay cuatro estudios multicéntricos, doble ciego, randomizados en mujeres postmenopáusicas con osteoporosis que evalúan el efecto del ibandronato sobre el riesgo de fractura (BONE, MOBILE, DIVA y MOTION) 1,4. El tratamiento por más de tres años con la dosis diaria de 2.5 mg de ibandronato en el estudio BONE1 fue superior al placebo en término de incremento de la DMO de columna lumbar; mientras que con 150 mg mensual en el MOBILE2 y 3 mg IV cada 4 meses en el DIVA3 fueron superiores a la dosis oral. El estudio MOTION4 mostró que el ibandronato mensual era equivalente al alendronato semanal en términos de aumento de la DMO de columna y cadera. Además los regímenes de ibandronato oral e intravenosos producen una importante disminución en los marcadores bioquímicos de recambio óseo que se ven después de los 3 meses y se mantienen a través de los 2-3 años de tratamiento continuo5. En el estudio de extensión del MOBILE se observó que a 5 años de uso, la DMO de la columna lumbar se incrementó de la basal (8.4%) con el ibandronato mensual, siendo efectivo y bien tolerado a los 5 años en mujeres con osteoporosis postmenopáusica6. El estudio que analizamos muestra que después de 5 años de tratamiento con ibandronato se observa menor riesgos de fractura, expresado en un tiempo más largo de presentar fracturas en las usuarias de fármacos que en las de placebo. Interesantemente, este positivo efecto es sobre fracturas vertebrales y no vertebrales, condición que no se observa en todos los anti-reabsortivos. Un segundo aspecto a destacar es que analiza riesgos a cinco años de tratamiento, condición que pocos estudios pueden cumplir actualmente, ya que no es ético mantener con placebo durante cinco años a pacientes con osteoporosis. Podríamos concluir señalando que el ibandronato mensual es una excelente alternativa para tratar osteoporosis por a lo menos cinco años. Bibliografía 1.- Chesnut CH, Ettinger MP, Miller PD, Baylink DJ, Emkey R, Harris ST et al. Ibandronate produces significant, similar antifracture efficacy in North American and European women: new clinical findings from BONE. Curr Med Res Opin 2005; 21: Reginster JY, Adami S, Lakatos P, Greenwald M, Stepan JJ, Silverman SL, et al. Efficacy and tolerability of once-monthly oral ibandronate in postmenopausal osteoporosis: 2 year results from the MOBILE study. Ann Rheum Dis 2006; 65: Eisman JA, Civitelli R, Adami S, Czerwinski E, Recknor C, Prince R, et al. Efficacy and tolerability of intravenous ibandronate injections in postmenopausal osteoporosis: 2-year results from the DIVA study. J Rheumatol 2008; 35: Emkey R, Delmas PD, Bolognese M, Borges JL, Cosman F, Ragi-Eis S, et al. Efficacy and tolerability of once-monthly oral ibandronate (150 mg) and once-weekly oral alendronate (70 mg): additional results from the Monthly Oral Therapy With Ibandronate For Osteoporosis Intervention (MOTION) study. Clin Ther 2009;3 1(4): Frampton JE, Perry CM. Ibandronate A review of its use in the management of postmenopausal osteoporosis. Drugs 2008; 68(18): Miller PD, Recher RR, Reginster JY, etal. Efficacy of monthy oral ibandronate is sustained over 5 years: the MOBILE long-term extension study. Osteoporos Int 2012; 23(6):

11 PUBLICACIÓN LATINOAMERICANA COLECCIONABLE DE CLIMATERIO, EXCLUSIVA PARA MÉDICOS ESPECIALISTAS DEL ÁREA Journal of Clinical Oncology 2015;33(10): Uso de bifosfonatos orales y riesgo de cáncer de endometrio postmenopáusico. Newcomb PA, Passarelli MN, Phipps AI, Anderson GL, Wactawski-Wende J, Ho GY, O Sullivan MJ, Chlebowski RT. Propósito. Los bisfosfonatos son medicamentos comunmente utilizados para el tratamiento de la osteoporosis y también se utilizan para reducir la metástasis ósea en pacientes con cáncer. Varios estudios, incluyendo el de Iniciativa de Salud de la Mujer (WHI), han encontrado que el uso de los bifosfonatos se asocia con menor riesgo de desarrollar cáncer de mama, pero se sabe menos sobre las asociaciones con otros tumores malignos comunes. Este estudio tuvo como objetivo examinar los efectos de los bifosfonatos sobre el riesgo de cáncer endometrial. Métodos. Se evaluó la relación entre el uso de los bifosfonatos orales y el riesgo de cáncer de endometrio en una cohorte de mujeres posmenopáusicas que participaron en el estudio WHI. Una entrevista detallada de salud se llevó a cabo al inicio del estudio, y el uso de bifosfonatos se determinó a partir de una encuesta que regularmente se usa sobre medicamentos tanto al inicio del estudio como durante el seguimiento. Todas las mujeres tenían el útero intacto al ingreso al estudio Resultados. Durante una mediana de seguimiento de 12,5 años, mujeres fueron diagnosticadas con cáncer endometrial incidental invasivo. El uso de bifosfonatos se asoció con una reducción del riesgo de cáncer endometrial (razón de riesgo ajustada, 0,80; 95% CI, 0,64 a 1,00; P 0,05), sin interacciones observadas con la edad, índice de masa corporal o indicación para su uso. Conclusión. En esta gran cohorte prospectiva de mujeres posmenopáusicas, el uso de bifosfonatos se asoció con una reducción estadísticamente significativa en el riesgo de cáncer endometrial. Comentario 1.- Cardwell CR, Abnet CC, Veal P, Hughes CM, Cantwell MM, Murray LJ. Exposure to oral bisphosphonates and risk of cancer. Int J Cancer 2012; 131(5):E Vinogradova Y, Coupland C, Hippisley-Cox J. Exposure to bisphosphonates and risk of common non-gastrointestinal cancers: series of nested casecontrol studies using two primary-care databases. Br J Cancer 2013; 109(3): Lipton A. Emerging role of bisphosphonates in the clinic--antitumor activity and prevention of metastasis to bone. Cancer Treat Rev 2008; 34 Suppl 1:S Clézardin P. Bisphosphonates antitumor activity: an unravelled side of a multifaceted drug class. Bone 2011 Jan; 48(1): Monsees GM, Malone KE, Tang MT, Newcomb PA, Li CI. Bisphosphonate use after estrogen receptor-positive breast cancer and risk of contralateral breast cancer. J Natl Cancer Inst 2011; 103(23): Rennert G, Rennert HS, Pinchev M, Lavie O. The effect of bisphosphonates on the risk of endometrial and ovarian malignancies. Gynecol Oncol 2014; 133(2): Kaaks R, Lukanova A, Kurzer MS. Obesity, endogenous hormones, and endometrial cancer risk: a synthetic review. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2002; 11(12): Se han publicado unos pocos estudios de carácter retrospectivos de la asociación del uso de bifosfonatos con cáncer endometrial con resultados inconsistentes 1,2. Este trabajo es el primer estudio prospectivo para evaluar el uso de bifosfonatos y el riesgo de cáncer endometrial. En él se analiza la asociación en el conocido estudio WHI, una corte prospectiva que involucra 4 estudios clínicos randomizados (WHI-CT) y un estudio observacional (WHI-OS). El uso del bifosfonatos fue controlado en todas las participantes del WHI al inicio y en el periodo de seguimiento. En esta cohorte el uso de bifosfonatos se asoció con una reducción significativa en el riesgo de cáncer endometrial, aunque el mecanismo de este eventual efecto es poco conocido. Se sabe que los bifosfonatos previenen metástasis óseas 3 y estudios en vivo han demostrado sus propiedades proapoptóticas y antiangiogénicas 4. Esta asociación podría ser mediada por un mecanismo hormonal ya que el uso de bifosfonatos se asociación con menor riesgo de receptores positivos para cáncer de mama como se demostró en el análisis de Monsees 5. Esta relación fue evaluada por el estudio de cáncer de ovario y útero (CITUOS) que encontró que el uso de bifosfonatos se asoció con una reducción del riesgo de cáncer endometrial 6. Los resultados de este estudio tienen limitaciones. En primer lugar, el alto número de pacientes estudiados en el WHI y el prolongad tiempo de seguimiento hace que sus resultados puedan alcanzar fácilmente significación estadística, pero no necesariamente significación clínica; si tenemos individuos y una patología se presenta con una tasa de 1x , un medicamento que baja la tasa en un 50% va a disminuir 0.5 casos, un resultado con significación estadística, pero irrelevante desde el punto de vista clínico. Un mejor reflejo de la realidad lo constituiría el número de casos a tratar para disminuir en 1 caso el cáncer de endometrio. Además, si consideramos que las mujeres que usan bifosfonatos lo hacen por el mayor riesgo de fractura como resultado podríamos plantear que habría un sesgo de selección en esta investigación del bajo nivel de estrógeno endógeno, una condición asociada con menos riesgo de cáncer de endometrio 7. Por lo tanto, podemos decir que este estudio sugiere que el uso de bifosfonatos está asociado con una reducción del riesgo de cáncer endometrial, pero que se requieren mayor investigación para confirmar este efecto. 11

12 Osteoporos Int May 20. [Epub ahead of print]. Respuesta de los marcadores de recambio óseo a tres terapias con bifosfonatos orales en la osteoporosis posmenopáusica: el estudio TRIO. Naylor KE, Jacques RM, Paggiosi M, Gossiel F, Peel NF, McCloskey EV, Walsh JS, Eastell R. Introducción:. La respuesta bioquímica al tratamiento con bifosfonatos puede ser evaluada ya sea, utilizando como meta una disminución en el marcador de recambio óseo superior al cambio menos significativo (LSC) o con una reducción que alcance un intervalo de referencia (RI). Se comparó el desempeño de estos objetivos de respuestas y determinamos si los cambios se relacionaban con el tipo de bifosfonato, con el cumplimiento terapéutico y con los marcadores de recambio óseo basales. Métodos: Respuestas bioquímicas a tres bifosfonatos orales se evaluaron en un ensayo abierto, controlado, que estudió 172 mujeres posmenopáusicas con osteoporosis (edad años), aleatorizadas a alendronato, ibandronato y el risedronato, además de la suplementación durante 2 años de calcio y vitamina D. El LSC para cada marcador se obtuvo de la población del estudio, mientras que RI, de un grupo de control de mujeres premenopáusicas sanas (edad años). Resultados: Más del 70% de las mujeres lograron el objetivo de respuesta para C-telopéptido de Colágeno tipo I (CTX) y propéptido amino-terminal del procolágeno tipo I( PINP) independientemente del método utilizado. El porcentaje de disminución a las 12 semanas fue mayor para las mujeres con PINP basal por sobre una RI -63% (diferencia de 13%; IC del 95%: 0 a 27.1, p = 0,049) y el buen cumplimiento terapéutico de -67% (diferencia de 15,9%; IC del 95%: 6,3 a 25,5; p = 0,001). Los respondedores tenían un mayor aumento en la densidad ósea de la columna en comparación con los no respondedores; por ejemplo 6,2 vs. 2,3% (diferencia de 3,9%; IC del 95%: 1.6 a 6.3, p = 0,0011) para PINP LSC. La magnitud del cambio en los marcadores óseos fue mayor con ibandronato y alendronato que con risedronato. Conclusiones: Ambos enfoques de respuesta identificaron similares proporciones de mujeres como respondedoras. Las no respondedoras tuvieron menos incremento de la DMO, y nosotros sugerimos que la evaluación de la respuesta bioquímica es una herramienta útil para el manejo de mujeres con osteoporosis posmenopáusica. Comentario Los bifosfonatos son los medicamentos más usados para el tratamiento de la osteoporosis. Por lo tanto, es importante poder evaluar su eficacia lo más tempranamente posible. Un meta-análisis examinó la reducción del riesgo de fractura durante 3 años de tratamiento y mostró que los bifosfonatos tienen similar eficacia en fractura de cadera y columna con un OR de alrededor de 0.501, pero hay diferencias en sus efectos en las fracturas no vertebrales. El estudio TRIO fue el primero en comparar los tres principales bifosfonatos, ibandronato, alendronato y risedronato con múltiples mediciones de densidad ósea en el esqueleto central y periférico, encontrando un mayor incremento en la DMO (densidad mineral ósea) en el esqueleto axial que en el periférico; se observó que la respuesta de densidad minera ósea (DMO) en la columna y cuerpo total fue mayor con ibandronato que con risedronato. Hubo un mayor incremento de la DMO en aquellas mujeres con menor DMO basal 2. El cambio en la DMO de la columna durante los 3 años de tratamiento con alendronato resultó en una reducción del 16% en fracturas vertebrales 3 ; 18% con risedronato 4 y 27% para ibandronato 5. La importancia del estudio que analizamos radica en que nos confirma que la mejoría en el metabolismo óseo, reflejado en los marcadores bioquímicos de recambio, es mayor con ibandronato y alendronato que con risedronato. Igualmente, nos indica que las mujeres que tienen mejor respuesta de los marcadores bioquímicos a las terapias mejoran más la densidad ósea y que la mejoría de la adherencia al tratamiento se vincula con una mejor respuesta metabólica expresada en una mayor caída de los niveles de los marcadores. Resumiendo la medición de los marcadores bioquímicos de recambios óseo pueden ser un instrumento para evaluar la precozmente la respuesta terapéutica a los bisfosfonatos y vigilar un adecuado cumplimiento de la terapia. Bibliografía. 1.- Murad MH, Drake MT, MullanRJ, et al. Comparative effectiveness of drug treatments to prevent fragility fractures: a Systematic review and network metaanalysis. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97(6): Paggiosi MA, Peel N, MCCloskey E, el al. Comparison of the effects of three oral bisphosphonate therapies on the peripheral skeleton in postmenopausal osteoporosis: the TRIO study. Osteoporos Int 2014; 25: Cummings SR, Karpf DB, Harris F, et al. Improvement in spine bone density and reduction in risk of vertebral fractures during treatment with antiresortive drugs. Am J Med 2002; 112(4); Watts NB, Cooper C Lindsay R, et al. Relationship between changes in bone mineral density and vertebral fracture risk associated with risedronate: greater increase in bone mineral density do not relate to greater dreasese in fracture risk. J Clin Densitom 2004; 7(3); Miller PD, Delmas PD, Huss H, et al. Increases in hip and spine bone mineral density are predictive for vertebral antifracture efficacy with ibandronate. Calcif Tissue Int 2010; 87(4):305-13