J Clin Oncol 33: de la American Society of Clinical Oncology INTRODUCCIÓN

VOLUMEN 17 NÚMERO 2 JUNIO 2015 Journal of Clinical Oncology O R I G I N A L R E P O R T Michael J. Morris, Steven M. Larson y Howard I. Scher, Memorial Sloan Kettering Cancer Center y Weill Cornell Medical College, Nueva York, Nueva York; Arturo Molina, Thian Kheoh, Shannon L. Matheny, Vahid Naini y Thomas W. Griffin, Janssen Research & Development, Los Ángeles; Eric J. Small y Charles J. Ryan, Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center, University of California San Francisco, San Francisco, California; Johann S. de Bono, Institute for Cancer Research y Royal Marsden Hospital, Sutton, Reino Unido; Christopher J. Logothetis, MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas; Karim Fizazi, Instituto Gustave Roussy, Universidad de París Sud, Villejuif, Francia; Paul de Souza, University of Western Sydney School of Medicine, Ingham Institute, Liverpool, Nueva Gales del Sur, Australia; Philip W. Kantoff, Dana-Farber Cancer Institute, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts; Celestia S. Higano, University of Washington, Seattle, Washington; Jinhui Li, Janssen Research & Development, Raritan, Nueva Jersey; y Tomasz Burzykowski, Instituto internacional de desarrollo de medicamentos, Louvain-la-Neuve, Bélgica. Publicado en formato electrónico antes que impreso en www.jco.org el 26 de enero de 2015. Al final de este artículo aparece información complementaria. Los términos en negrita y cursiva aparecen definidos en el glosario, que puede encontrarse al final de este artículo y en Internet en www.jco.org. Información sobre ensayos clínicos: NCT00887198 La declaración de posibles conflictos de intereses de los autores y la colaboración de los autores figuran al final de este artículo. Autor para el envío de correspondencia: Michael J. Morris, MD, Genitourinary Oncology Service, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Sidney Kimmel Center for Prostate and Urologic Cancers, 1275 York Ave, New York, NY 10065; dirección electrónica: morrism@mskcc.org 2015 de la American Society of Clinical Oncology 0732-183X/15/3312w-1356w/$20.00 DOI: 10.1200/JCO.2014.55.3875 Supervivencia libre de progresión radiológica como biomarcador de respuesta en el cáncer de próstata resistente a la castración metastásico: resultados del estudio COU-AA-302 Michael J. Morris, Arturo Molina, Eric J. Small, Johann S. de Bono, Christopher J. Logothetis, Karim Fizazi, Paul de Souza, Philip W. Kantoff, Celestia S. Higano, Jinhui Li, Thian Kheoh, Steven M. Larson, Shannon L. Matheny, Vahid Naini, Tomasz Burzykowski, Thomas W. Griffin, Howard I. Scher y Charles J. Ryan INTRODUCCIÓN La mayoría de los varones con cáncer de próstata resistente a la castración metastásico (CPRCm) manifestarán síntomas intensos y sucumbirán a la enfermedad como consecuencia de innumerables metástasis óseas. Entre las r e s u m e n Objetivo En los ensayos sobre el cáncer de próstata resistente a la castración metastásico (CPRCm), la supervivencia libre de progresión (SLP) se ha definido de manera inconsistente y ha mostrado una pobre asociación con la supervivencia global (SG). En un ensayo aleatorizado de abiraterona en pacientes con CPRCm se analizó la posible asociación entre una definición cuantitativa reproducible de SLP radiológica (SLPr) y un objetivo principal de SG. Pacientes y métodos Se definió como SLPr la no presencia de al menos dos lesiones nuevas en una gammagrafía ósea practicada a las 8 semanas más dos lesiones adicionales en una gammagrafía confirmatoria, al menos dos lesiones nuevas confirmadas en cualquier gammagrafía practicada al menos 12 semanas después de la aleatorización, y/o progresión ganglionar o visceral en un estudio de imagen transversal o muerte. La SLPr fue evaluada mediante una revisión independiente al producirse el 15% de las muertes y mediante una revisión por los investigadores al producirse entre el 15% y 40% de las muertes. La asociación entre SLPr y SG se evaluó mediante la correlación de Spearman. Resultados Se aleatorizaron 1088 pacientes a recibir abiraterona más o sola. En el primer análisis interino, la hazard ratio (HR) según la revisión independiente fue de 0,43 (IC del 95%, 0,35 a 0,52; P < 0,001; abiraterona más : mediana de SLPr, no calculable; : mediana de SLPr, 8,3 meses). Se obtuvieron HR similares según la revisión por los investigadores en los dos primeros análisis interinos (HR, 0,49; IC del 95%, 0,41 a 0,60; P < 0,001 y HR, 0,53; IC del 95%, 0,45 a 0,62; P < 0,001, respectivamente), lo que validó el análisis de los datos de imagen utilizado. El coeficiente de correlación de Spearman entre SLPr y SG fue de 0,72. Conclusiones La SLPr fue muy consistente y mostró una asociación intensa con la SG, lo que aporta evidencias prospectivas iniciales para seguir desarrollando la SLPr como objetivo intermedio en los estudios sobre el CPRCm. J Clin Oncol 33:1356-1363. 2015 de la American Society of Clinical Oncology indicaciones de los fármacos aprobados para tratar el CPRCm figuran el control o alivio del dolor y el retraso o prevención de eventos relacionados con el esqueleto o la muerte 1. Desde hace mucho tiempo ha sido necesario establecer nuevos objetivos de tiempo hasta 64 Journal of Clinical Oncology, Vol 33, N.º 12 (Abril 20), 2015: 1356-1363

SLP radiológica como biomarcador de la respuesta evento, aparte de la supervivencia global (SG), para acelerar el desarrollo de fármacos. En el cáncer de próstata, esa necesidad se ha acrecentado con la aprobación de numerosos tratamientos para el CPRCm encaminados a prolongar la vida 2-7. Estos tratamientos pueden confundir, mitigar u ocultar los efectos sobre la SG de un fármaco en estudio cuando se administra en el contexto posprotocolo. Históricamente, las variaciones postratamiento del antígeno prostático específico (PSA) no han mostrado asociaciones sólidas con la supervivencia y no cumplen los requisitos de un objetivo útil para respaldar la aprobación por las autoridades sanitarias. Además, el grado limitado de afectación ganglionar y visceral en el CPRCm ha reducido la utilidad de los objetivos de imagen habituales 8, que tampoco permiten evaluar con precisión la afectación ósea, el foco de diseminación más frecuente. Una necesidad especialmente insatisfecha en la evaluación de la afectación ósea con gammagrafías óseas es la existencia de un método reproducible que pueda interpretarse y comunicarse de manera consistente y cuantitativa como biomarcador. En consecuencia, las asociaciones descritas entre las variaciones postratamiento en las gammagrafías óseas y el pronóstico clínico han sido, en el mejor de los casos, modestas 9,10. En el año 2005 se celebró una reunión del comité asesor de la Food and Drug Administration (FDA) de EE.UU. sobre objetivos en el cáncer de próstata 11, en la que se animó a los líderes en este campo a desarrollar la propuesta del Segundo grupo de trabajo sobre el cáncer de próstata (PCWG2, Prostate Cancer Working Group 2) para utilizar un objetivo de tiempo hasta evento de progresión al interpretar las gammagrafías óseas. Se definió como progresión la presencia de al menos dos lesiones nuevas en la gammagrafía ósea postratamiento inicial, seguida de al menos dos lesiones adicionales en la gammagrafía siguiente 1. Este requisito (es decir, 2 + 2) se diseñó para evitar confundir lesiones nuevas que representan curación como consecuencia de un tratamiento eficaz, también conocido como pseudoprogresión, con la progresión real de la enfermedad que representa un tratamiento ineficaz. El PCWG2 también propuso estudiar este objetivo para ensayos clínicos de manera prospectiva una vez desarrollado un método validado para recoger datos esenciales de gammagrafías óseas. Por consiguiente, tras la definición y propuesta del objetivo, se elaboró un análisis de recogida de datos de gammagrafías óseas a través del Consorcio clínico del cáncer de próstata, se modificó de forma iterativa y se evaluó para garantizar que la interpretación de las gammagrafías y el registro de los resultados fueran consistentes y reproducibles 1,12. El propio análisis consiste en una serie de formularios que un oncólogo médico, radiólogo o especialista en medicina nuclear local cualificado rellena en cada momento de obtención de estudios de imagen 13,14. El estudio COU-AA-302 (Cougar-Abiraterone Acetate-Study 302) fue un ensayo fase III aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo para comparar la eficacia y seguridad del acetato de abiraterona más con las de placebo más en varones asintomáticos o levemente sintomáticos con CPRCm no tratados previamente con quimioterapia. En colaboración con los organismos reguladores estadounidenses y europeos, el estudio COU-AA-302 se diseñó con dos objetivos principales, supervivencia libre de progresión radiológica (SLPr) y SG, junto con objetivos secundarios clínicamente pertinentes (es decir, tiempo hasta comienzo de quimioterapia citotóxica, uso de opioides por dolor oncológico y deterioro del estado funcional), que se habían utilizado anteriormente como parte de los objetivos compuestos de SLP o tiempo hasta progresión en estudios fase III sobre el CPRCm precedentes 15,16. PACIENTES Y MÉTODOS Diseño del estudio En el estudio COU-AA-302 se aleatorizaron pacientes con CPRCm no tratados previamente con quimioterapia a recibir acetato de abiraterona 1000 mg al día más 5 mg por vía oral dos veces al día, o bien placebo más, en una proporción 1:1 (Fig. 1). Ya se han publicado los detalles íntegros de la metodología del estudio 17. El estudio fue aprobado por los comités éticos de investigación clínica de todos los centros participantes y se llevó a cabo de acuerdo con los principios establecidos en la Declaración de Helsinki. Todos los pacientes otorgaron su consentimiento por escrito para participar en el estudio. El debate del diseño del ensayo con la FDA dio lugar específicamente a una evaluación especial del protocolo, con definición prospectiva de la SLPr como uno de los objetivos principales. SLPr Se definió como SLPr, uno de los objetivos principales, el tiempo transcurrido entre aleatorización y primer episodio de progresión según la gammagrafía ósea, o progresión según la tomografía computerizada (TC) o resonancia magnética, definida de acuerdo con los criterios RECIST modificados (versión 1.0), o muerte por cualquier causa. Se obtuvieron gammagrafías óseas y TC cada 8 semanas durante las primeras 24 semanas y cada 12 semanas a partir de entonces. El calendario de estudios de imagen se basó en las conversaciones mantenidas entre el promotor y la FDA que dieron lugar a la evaluación especial del protocolo. La progresión según la gammagrafía ósea se adaptó a partir de los criterios de consenso de la PCWG2 1 y quedó definida de la manera siguiente: Cuando la primera gammagrafía ósea con presencia de al menos dos lesiones nuevas con respecto al momento basal se obtuvo menos de 12 semanas después de la aleatorización, se exigió una segunda gammagrafía, obtenida al menos 6 semanas después, para demostrar la presencia de al menos dos lesiones nuevas adicionales (total de al menos cuatro lesiones nuevas con respecto al momento basal) 1. Cuando la primera gammagrafía ósea con presencia de al menos dos lesiones nuevas con respecto al momento basal se obtuvo al menos 12 semanas después de la aleatorización (es decir, fuera del plazo de seudoprogresión), se exigió una segunda gammagrafía de confirmación, obtenida al menos 6 semanas después, para verificar la presencia continuada de las lesiones nuevas, pero no se exigió la presencia de dos lesiones nuevas adicionales (total de al menos dos lesiones nuevas con respecto al momento basal). En los criterios RECIST modificados definidos en el protocolo (versión 1.0), se definieron como lesiones diana los ganglios linfáticos 2 cm y las lesiones viscerales o extraganglionares 1 cm basales según www.jco.org 65

Morris y cols. Evaluados en cuanto a elegibilidad (N = 1533) Fallos de screening (n = 445) Población IT (n = 1088) (todos los pacientes aleatorizados) proporción 1:1 (abiraterona-: en ) Abiraterona- (n = 546) Prednisona en (n = 542) Gammagrafía a las 8 semanas 2 lesiones nuevas en la gammagrafía ósea (n = 229) Abiraterona- (n = 108) Prednisona en (n = 121) Gammagrafía confirmatoria 6 semanas después Progresión documentada (n = 63) (total 4 lesiones nuevas) Abiraterona- (n = 16) Prednisona en (n = 47) Estado en cualquier momento de valoración posterior en el estudio 302 Imposibilidad de documentar la progresión (n = 166) Abiraterona- (n = 92) Prednisona en (n = 74) Cualquier momento de valoración posterior tras la gammagrafía confirmatoria en el estudio 302 PE en la (n = 19) gammagrafía ósea y según los criterios RECIST Abiraterona- (n = 5) Prednisona en (n = 14) PE en la (n = 44) gammagrafía ósea únicamente Abiraterona- (n = 11) Prednisona en (n = 33) Sin PE en la (n = 96) gammagrafía ósea o según los criterios RECIST Abiraterona- (n = 60) Prednisona en (n = 36) PE en la (n = 12) gammagrafía ósea y según los criterios RECIST Abiraterona- (n = 6) Prednisona en (n = 6) PE en la (n = 31) gammagrafía ósea únicamente Abiraterona- (n = 17) Prednisona en (n = 14) PE según los (n = 27) criterios RECIST únicamente Abiraterona- (n = 9) Prednisona en (n = 18) Fig. 1. Perfil del estudio. Los criterios adaptados del Grupo de trabajo sobre el cáncer de próstata identificaron un número considerable de pacientes con al menos dos lesiones nuevas a las 8 semanas comparado con el momento basal en los que no se confirmó la progresión como la presencia de al menos dos lesiones nuevas en la gammagrafía subsiguiente (total, 166 [72%] de 229; abiraterona, 92 [85%] de 108;, 74 [61%] de 121). IT, intención de tratar; PE, progresión de la enfermedad. la TC helicoidal. Se definió como progresión según la TC o resonancia magnética un aumento 20% con respecto al valor mínimo de la suma del diámetro longitudinal de las lesiones diana, la aparición de lesiones nuevas de partes blandas o viscerales o la progresión inequívoca de las lesiones no diana basales. Las imágenes se evaluaron mediante revisión radiológica centralizada independiente y enmascarada. Además de la revisión radiológica centralizada e independiente, hubo una evaluación revisada por los investigadores de las gammagrafías óseas. En cada centro se formó a un evaluador principal de gammagrafías óseas especializado en oncología o medicina nuclear sobre las definiciones de progresión del protocolo, que se encargó de obtener sistemáticamente las evaluaciones de los investigadores y de cumplimentar la hoja de trabajo de evaluación de gammagrafías óseas adaptada del Consorcio de ensayos clínicos sobre el cáncer de próstata 13,14. SG y objetivos secundarios La SG fue uno de los objetivos principales y se definió como el tiempo transcurrido entre aleatorización y fecha de muerte por cualquier causa. Entre los objetivos secundarios figuraron el tiempo hasta comienzo de quimioterapia citotóxica, el uso de opiáceos por dolor oncológico, la progresión por PSA y el deterioro del estado funcional. Ya se han publicado estos datos 17. Diseño estadístico y análisis de los datos El plan estadístico del estudio COU-AA-302 aparece resumido en la Tabla 1 del apéndice (exclusivamente en Internet). El análisis final previsto de 378 eventos de SLPr según la revisión independiente dio una potencia estadística del 91% para detectar una hazard ratio (HR) de 0,67 con un nivel de significación bilateral de 0,01. En cuanto a la SG, 773 eventos dieron una potencia del 85% para detectar una HR de 0,80 con un nivel de significación bilateral de 0,04. Se planificaron tres análisis interinos al producirse aproximadamente el 15%, 40% y 55% de los eventos totales de SG, utilizando el límite de O Brien-Fleming aplicado con arreglo al método de gasto de alfa de Lan-DeMets. El objetivo sumamente consistente de SLPr evaluado por el radiólogo independiente y el investigador también se representó gráficamente. Se utilizó el método de Kaplan-Meier para calcular la distribución de SLPr, así como el modelo de Cox estratificado para calcular la HR y su IC del 95% asociado. La fuerza de la asociación entre SLPr y SG se evaluó mediante la correlación de Spearman y coeficientes tau de Kendall, que se calcularon mediante la cópula de Clayton 18. También se tuvieron en cuenta funciones de cópula alternativas (Hougaard y Plackett); sin embargo, la decisión de emplear la cópula de Clayton se basó en que proporcionó el mejor ajuste de acuerdo con los valores máximos de probabilidad. RESULTADOS SLPr determinada mediante la revisión independiente y la revisión por los investigadores En el primer análisis interino de la SG se observaron 401 eventos de SLPr según la revisión independiente (fecha de 66 Journal of Clinical Oncology

SLP radiológica como biomarcador de la respuesta Tabla 1. Consistencia de los análisis de supervivencia libre de progresión radiológica Abiraterona más Prednisona en Fecha de corte de los datos para el N.º de Mediana N.º de Mediana Revisión análisis interino eventos (meses) eventos (meses) HR IC del 95% P SLPr Independiente Diciembre de 2010 150 NC 251 8,3 0,43 0,35 a 0,52 < 0,001 Independiente* Diciembre de 2010 174 12 294 7,9 0,42 0,35 a 0,51 < 0,001 Investigadores Diciembre de 2010 174 13,7 261 8,3 0,49 0,41 a 0,60 < 0,001 Investigadores Diciembre de 2011 271 16,5 336 8,3 0,53 0,45 a 0,62 < 0,001 SG Diciembre de 2011 147 NC 186 27,2 0,75 0,61 a 0,93 0,0097 NOTA. Se presentan los datos relativos a la revisión independiente y a la revisión por los investigadores en el primer análisis interino para demostrar el grado de concordancia entre dos evaluadores de acuerdo con el documento orientativo sobre revisiones radiológicas en relación con la SLP de la Food and Drug Administration de EE.UU.19. También se presentan los datos de un segundo análisis interino, porque esta fecha de corte de los datos clínicos representa la que se utilizó para calcular la correlación de Spearman entre SLPr y SG. Abreviaturas: HR, hazard ratio; NC, no calculable; SG, supervivencia global; SLP, supervivencia libre de progresión; SLPr, supervivencia libre de progresión radiológica. *Incluida la progresión clínica inequívoca según el investigador (es decir, dolor oncológico con necesidad de opioides, deterioro a un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group grado 3, comienzo de quimioterapia citotóxica o irradiación/intervención quirúrgica para el cáncer de próstata). corte de los datos, diciembre de 2010). El tratamiento con abiraterona más produjo una reducción del riesgo de progresión radiológica o muerte del 57% con respecto a (abiraterona más : mediana de SLPr, no calculable; : mediana de SLPr, 8,3 meses; Tabla 1; Fig. 2). Al incluir la progresión clínica inequívoca 17 como evento en esta evaluación independiente se observó una reducción del riesgo del 58% con abiraterona más comparado con (abiraterona más : mediana de SLPr, 12 meses; : mediana de SLPr, 7,9 meses; Tabla 1). Cuando la SLPr se basó en las evaluaciones revisadas por los investigadores de los estudios de imagen en el primer análisis interino, se observó una reducción del riesgo de progresión radiológica o muerte del 51% con el tratamiento con abiraterona más (abiraterona más : mediana de SLPr, 13,7 meses; : mediana de SLPr, 8,3 meses), lo cual coincidió en gran medida con la revisión independiente (Tabla 1; Fig. 2). En el segundo análisis interino de la SG se observaron 607 eventos de SLPr según la revisión por los investigadores (43% de eventos de SG hasta el 20 de diciembre de 2011). El tratamiento con abiraterona más produjo una reducción del riesgo de progresión radiológica o muerte del 47% con respecto a, lo que también coincidió en gran medida con la revisión independiente en el primer análisis interino (abiraterona más : mediana de SLPr, 16,5 meses; : mediana de SLPr, 8,3 meses; Tabla 1; Fig. 2). Concordancia de la SLPr según la revisión independiente y la revisión por los investigadores Hubo concordancia general en cuanto a incidencia y cronología de la progresión radiológica. Según se muestra en la Figura 2, se observó un alto grado de concordancia entre la revisión independiente y la revisión por los investigadores en el primer análisis interino. Se observó concordancia entre la evaluación independiente y la revisión por los investigadores en cuanto a la situación de eventos de SLPr en diciembre de 2010 en 430 (79%) de los 546 pacientes del grupo de abiraterona más y en 414 (76%) de los 542 del grupo de placebo. Con un seguimiento más prolongado en la revisión por los investigadores (diciembre de 2011; Fig. 2), se mantuvo la concordancia con la revisión independiente en diciembre de 2010. Aplicación de la regla 2 + 2 para la confirmación o no de la progresión según la gammagrafía ósea En la gammagrafía ósea practicada a las 8 semanas, el 20% de los pacientes (229; 108 de los 546 del grupo de abiraterona más y 121 de los 542 tratados con ) presentó al menos dos lesiones nuevas con respecto al momento basal según la revisión independiente. Sin embargo, en la gammagrafía subsiguiente, el 72% (166 de 229 pacientes [92 (86%) de 108 en el grupo de abiraterona más y 74 (61%) de 121 en el grupo de ]) no presentó al menos dos lesiones nuevas en la gammagrafía ósea. Por tanto, el 15% de la población total del estudio (166 de 1088 pacientes) habría sido clasificada erróneamente de progresión de la enfermedad si no se hubiera aplicado el requisito de la gammagrafía adicional. Por el contrario, 63 (28%) de los 229 pacientes (abiraterona más, n = 16 [25%];, n = 47 [75%]) con progresión de la enfermedad en la gammagrafía ósea de la semana 8 presentaron al menos dos lesiones adicionales y, por ende, confirmación de la progresión, en la gammagrafía subsiguiente. La SG fue mayor en los pacientes que no cumplieron los criterios de progresión de la enfermedad en la gammagrafía ósea subsiguiente (n = 166) que en los que presentaron progresión confirmada en dicha gammagrafía (n = 63; mediana de SG [fecha de corte de los datos, diciembre de 2010], 24,4 frente a 18,5 meses; Fig. 3). Cuarenta y siete (28%; abiraterona más, n = 33;, n = 14) de los 166 pacientes que presentaron progresión de la enfermedad en la semana 8 mostraron, en último término, una mejoría en la gammagrafía ósea en la semana 16. Progresión según la gammagrafía ósea y los criterios RECIST Los eventos radiológicos específicos que definieron los eventos de progresión en relación con el objetivo de SLPr se recogen en la Tabla 2. La proporción de pacientes con www.jco.org 67

Morris y cols. Supervivencia libre de progresión (%) 100 80 60 40 20 Independiente 2010 Abiraterona- Prednisona en Investigadores 2010 Abiraterona- Prednisona en Investigadores 2011 Abiraterona- Prednisona en 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 Tiempo hasta progresión o muerte (meses) N.º en riesgo Independiente 2010 546 489 340 164 46 12 0 542 400 204 90 30 3 0 Investigadores 2010 546 480 345 165 45 10 0 542 397 219 95 39 4 0 Investigadores 2011 546 485 389 311 240 195 155 85 38 9 0 542 406 244 177 133 100 80 37 14 1 0 Fig. 2. Supervivencia libre de progresión radiológica evaluada mediante la revisión independiente y enmascarada (diciembre de 2010), la revisión independiente y enmascarada y la revisión por los investigadores (diciembre de 2010) y la revisión independiente y enmascarada y la revisión por los investigadores (diciembre de 2011). progresión de la enfermedad según la gammagrafía ósea fue semejante a la observada con progresión exclusivamente en partes blandas, con observación de más eventos en los pacientes tratados con en que en los que recibieron abiraterona más. En la revisión independiente (diciembre de 2010), la progresión de la enfermedad según la gammagrafía ósea solo fue del 10%, comparada con el 12% con progresión exclusivamente en partes blandas en el grupo de abiraterona más ; estos valores fueron del 15% y 21%, respectivamente, en el grupo de en. Las tendencias fueron semejantes al comparar los parámetros revisados por los investigadores en el primer (diciembre de 2010) y segundo (diciembre de 2011) análisis interinos. Se produjo progresión clínica inequívoca sin progresión radiológica en un menor número de pacientes tratados con abiraterona que del Supervivencia global (%) 100 80 60 24,4 40 18,5 20 Imposibilidad de documentar la progresión Progresión documentada 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 Tiempo hasta muerte (meses) N.º en riesgo Sin PE 166 161 145 115 31 0 PE 63 60 46 29 10 0 Fig. 3. Supervivencia de los pacientes con progresión inicial en la gammagrafía ósea (según los criterios 2 + 2) en los que no pudo documentarse progresión (n = 166) y en aquellos con progresión documentada en la gammagrafía ósea subsiguiente (n = 63). PE, progresión de la enfermedad. grupo de (abiraterona más, 4%;, 8%). Los eventos de progresión que dieron lugar a la discontinuación del tratamiento se recogen en la Tabla 3 y se especifican las manifestaciones de progresión de la enfermedad. Tanto la progresión radiológica aislada como la progresión clínica inequívoca aislada motivaron más discontinuaciones en el grupo de que en el de abiraterona más. Las discontinuaciones a consecuencia de progresión radiológica y clínica inequívoca fueron equiparables en los dos grupos. Los porcentajes de pacientes que mostraron progresión según la evaluación de las lesiones diana de acuerdo con los criterios RECIST modificados fueron del 4,9% y 10,0% en los grupos de abiraterona más y en, respectivamente, con la revisión independiente realizada en la fecha de corte de los datos de diciembre de 2010. La progresión según las lesiones no diana de acuerdo con los criterios RECIST modificados aumentó de manera similar en el grupo de en (6,4% frente al 12,2%); los pacientes tratados con en mostraron mayor progresión de acuerdo con los criterios RECIST modificados, ya fuera con (5,0% frente al 2,6%) o sin (7,2% frente al 3,8%) lesiones nuevas. La progresión global con lesiones nuevas fue menor en el grupo de abiraterona más (11,0% frente al 20,5%). En la fecha de corte de los datos de diciembre de 2010, un mayor número de pacientes habían presentado progresión por PSA inicialmente (n = 357) comparado con la primera aparición de progresión en partes blandas (n = 126) o progresión ósea (n = 125). Correlación entre SLPr y SG Tal como se ha publicado ya 17, en el segundo análisis interino de la SG (43% de eventos), el uso de abiraterona más produjo una reducción del riesgo de muerte del 25% (HR, 0,75; IC del 95%, 0,61 a 0,93; P = 0,0097). La SLPr mostró una asociación positiva con la SG (coeficiente de correlación de Spearman, 0,72; estadístico tau de Kendall, 0,53; los valores de probabilidad máxima correspondientes a las cópulas de Clayton, Hougaard y Plackett fueron de 3796,11, 3796,99 y 3797,79, respectivamente) en cada grupo de tratamiento (Tabla A2 del apéndice, exclusivamente en Internet). Ninguna de las subpartes de la SLPr fue tan claramente dominante entre el número total de eventos como para poder realizar una determinación estadísticamente válida de la asociación con la SG dentro de una subparte aislada (Tabla 2). Beneficios clínicos de abiraterona en relación con los objetivos secundarios En todos los objetivos secundarios quedó demostrada la superioridad de abiraterona más sobre en y fueron consistentes con los resultados de los estudios de imagen, entre ellos, tiempo hasta comienzo de quimioterapia citotóxica (P < 0,001), tiempo hasta uso de opiáceos por dolor oncológico (P < 0,001), tiempo hasta progresión por PSA (P < 0,001) y tiempo hasta deterioro del estado funcional (P = 0,005) 17. 68 Journal of Clinical Oncology

SLP radiológica como biomarcador de la respuesta Tabla 2. Eventos de progresión en relación con el objetivo de SLPr Abiraterona más (n = 546) Prednisona en (n = 542) Total de Gammagrafía ósea Partes blandas Hueso y Total de Gammagrafía ósea Partes blandas Hueso y Fecha de eventos únicamente únicamente partes blandas Muerte eventos únicamente únicamente partes blandas Muerte corte de los datos para % de % de % de % de % de % de % de % de el análisis % de pacientes pacientes pacientes pacientes % de pacientes pacientes pacientes pacientes Revisión interino N.º pacientes N.º con eventos N.º con eventos N.º con eventos N.º con eventos N.º pacientes N.º con eventos N.º con eventos N.º con eventos N.º con eventos Independiente Diciembre 150 28 57 38 66 44 18 12 9 6 251 de 2010 46 79 32 115 46 46 18 11 4 Investigadores Diciembre 174 32 74 43 69 40 20 12 11 6 261 48 118 45 105 40 28 11 10 4 de 2010 Investigadores Diciembre 271 50 107 40 102 38 42 16 20 7 336 62 146 44 135 40 44 13 11 3 de 2011 Abreviatura: SLPr, supervivencia libre de progresión radiológica www.jco.org 69

Morris y cols. Tabla 3. Motivos de discontinuación Abiraterona más Prednisona en Motivo (n = 542; %) (n = 540; %) Progresión radiológica únicamente 21 30 Progresión clínica inequívoca 21 25 únicamente Progresión radiológica y clínica 11 10 inequívoca Acontecimiento adverso 7 5 Retirada del consentimiento 6 9 Otras 4 5 NOTA. Fecha de corte de los datos: diciembre de 2011. DISCUSIÓN El estudio COU-AA-302 es el primer ensayo fase III aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo sobre el CPRCm, hasta donde sabemos, en el que se ha demostrado de forma prospectiva una asociación sumamente positiva entre SG y SLPr. Este estudio, que incluyó una revisión radiológica centralizada y enmascarada, proporciona el más alto grado de evidencia logrado hasta ahora de que la SLPr muestra una asociación intensa con la SG en pacientes con CPRCm asintomáticos o levemente sintomáticos sin exposición previa a quimioterapia, con un coeficiente de correlación de Spearman de 0,72. El estadístico tau de Kendall fue mayor que el que se ha observado en estudios previos, aunque las comparaciones entre ensayos con uso de otras definiciones menos estrictas de progresión y la recopilación de datos son limitadas 9,10. El rigor de los datos validados de forma independiente que ponen de manifiesto un beneficio significativo en SLPr y una tendencia intensa en la SG como objetivos principales en combinación con objetivos secundarios clínicamente pertinentes respaldaron la aprobación administrativa del tratamiento con acetato de abiraterona más en pacientes con CPRCm que no han recibido quimioterapia en muchos países, tales como Estados Unidos, Unión Europea y Canadá 20,21. Nuestro ensayo fue el primero, hasta donde sabemos, en el que se ha utilizado la SLPr como objetivo para fines de registro en esta situación clínica de acuerdo con la aprobación de la FDA de una solicitud de fármaco nuevo complementaria 22. Los resultados sugieren que este objetivo definido de manera prospectiva y de naturaleza objetiva podría servir como biomarcador indicador de respuesta evaluable en futuros estudios. La definición de este objetivo descrita en este estudio surgió de la necesidad de mejorar la fiabilidad y utilidad de la SLP compuesta definida de manera tradicional 16 o de objetivos de tiempo hasta progresión 23 que no estaban fundamentados en un análisis validado, tal como se empleó en estudios precedentes. El desarrollo de biomarcadores depende de la creación de una base de datos probatoria que demuestre que un biomarcador se asocia al pronóstico clínico en un contexto clínico concreto de uso 24. En el objetivo de SLPr adaptado a partir de los criterios PCWG2 y RECIST modificados se utilizó una evaluación objetiva normalizada de estudios de imagen que indicó, en términos binarios sencillos, la presencia o ausencia de progresión. Los criterios PCWG2 se centran en el número de lesiones óseas para definir progresión en las gammagrafías óseas, no en la intensidad de la captación, lo que permite una interpretación menos subjetiva de la progresión en metástasis óseas. Las curvas de SLPr de Kaplan-Meier fueron prácticamente idénticas, ya fueran evaluadas por un investigador o por un evaluador independiente, con independencia del brazo de tratamiento. Existe la tentación de concluir que en los ensayos clínicos sobre el CPRCm no resulta necesaria una evaluación radiológica independiente. Sin embargo, este estudio no se diseñó para abordar esta cuestión y, con toda probabilidad, estos resultados reflejan el alto grado de formación, los conocimientos de los investigadores participantes y la estrecha monitorización en tiempo real por parte del promotor, de modo que los radiólogos independientes y los investigadores aplicaron las directrices de los criterios PCWG2 y RECIST 1.0 modificados para evaluar correctamente la afectación ósea y de partes blandas de acuerdo con las directrices definidas en el protocolo. Además de establecer una definición reproducible de progresión ósea, los criterios PCWG2 permitieron a los pacientes permanecer en el estudio a pesar de un empeoramiento aparente de la primera gammagrafía posterior al tratamiento 25. En nuestro estudio se exigió que los pacientes cumplieran los criterios 2 + 2 de progresión radiológica según la gammagrafía ósea durante el posible período de seudoprogresión en la primera evaluación posterior al tratamiento (8 semanas). Como resultado, el 72% de los pacientes (166 de 229) con al menos dos lesiones nuevas en la gammagrafía practicada a las 8 semanas permaneció en el estudio por no presentar dos lesiones nuevas adicionales en la gammagrafía confirmatoria subsiguiente, aplicando la regla 2 + 2. Al aplicar esta definición de progresión, identificamos una población de pacientes en la que se evitó la discontinuación prematura del tratamiento. Hay que señalar que no todos los pacientes presentaron progresión según la gammagrafía ósea. La revisión por los investigadores correspondiente al primer análisis interino indicó que el 13% y 19% de los pacientes de los grupos de abiraterona más y en, respectivamente, presentaron progresión en partes blandas únicamente (19% y 25%, respectivamente, en la revisión del segundo análisis interino). Esto sugiere que abiraterona impide la progresión de la enfermedad no solo en el hueso sino también en las partes blandas, así como que el uso combinado de los criterios PCWG2 y RECIST adaptados es importante para captar la complejidad de un objetivo de SLPr. Los datos de SLPr dependen en gran medida del calendario de evaluaciones del estudio 26. A tenor de los resultados del ensayo de atrasentán, en el que la progresión rápida fue atribuible a seudoprogresión 15,16, en nuestro estudio, en el que no se utilizó el PSA para decidir la discontinuación del tratamiento, se emplearon evaluaciones cada 8 semanas durante las primeras 24 semanas y, a partir de entonces, cada 12 semanas. No en todos los ensayos se exige este calendario específico de 70 Journal of Clinical Oncology

SLP radiológica como biomarcador de la respuesta pruebas de imagen, pero los estudios que utilizan calendarios alternativos de pruebas de imagen entrañan un riesgo de reducción de la interpretabilidad y significación de la SLPr en relación con la SG, tal y como se determinó en este ensayo. En resumen, en nuestro ensayo quedó demostrado que la SLPr muestra una asociación sumamente positiva con la SG en pacientes con CPRCm. Estos datos no permiten hacer aseveraciones indirectas en relación con la SLPr y, por ahora, no respaldan el uso de la SLPr como sustituto de la SG. DECLARACIÓN DE LOS AUTORES DE POSIBLES CONFLICTOS DE INTERESES Aunque todos los autores cumplimentaron la declaración de conflictos de intereses, los que se señalan seguidamente o familiares inmediatos de los mismos indicaron un interés económico o de otro tipo en relación con la materia objeto de este artículo. No se recibió remuneración en el caso de las relaciones marcadas con una U, y sí en el caso de las marcadas con una C. Para obtener una descripción detallada de las categorías de las declaraciones o más información sobre la política de conflictos de intereses de la ASCO, consulte la sección de Declaración de los autores y la Declaración de posibles conflictos de intereses en Información para los autores. Empleo o posición de liderazgo: Arturo Molina, Janssen Pharmaceuticals (C); Jinhui Li, Janssen Pharmaceuticals (C); Thian Kheoh, Janssen Pharmaceuticals (C); Shannon L. Matheny, Janssen Pharmaceuticals (C); Vahid Naini, Janssen Pharmaceuticals (C); Tomasz Burzykowski, Instituto internacional de desarrollo de medicamentos (C); Thomas W. Griffin, Pharmaceuticals Janssen (C) Asesor o función consultiva: Johann S. de Bono, Johnson & Johnson (C); Karim Fizazi, Janssen Pharmaceuticals (C); Paul de Souza, GlaxoSmithKline (C), Janssen Pharmaceuticals (C), Pfizer (C); Philip W. Kantoff, Janssen Pharmaceuticals (C); Celestia S. Higano, Bayer (C), Dendreon (C), AbbVie (C), Algeta (C), Astellas Pharma (C), Ferring Pharmaceuticals (C), Medivation (C), Pfizer (C); Howard I. Scher, AstraZeneca (U), Astellas Pharma (U), BIND Pharmaceuticals (U), Bristol-Myers Squibb (U), Celgene (U), Chugai Academy for Advanced Oncology (C), Endocyte (U), Endo/Orion Pharmaceuticals (C), Exelixis (U), Foundation Medicine (U), Genentech (U), Janssen Pharmaceuticals (U), Veridex (U), Medivation (U), Novartis (U), OncologySTAT (C), Palmetto (C), Pfizer (U), sanofi-aventis (U), Takeda Millennium (U), TEVA Pharmaceutical (U), Ventana (U) Posesión de acciones: Arturo Molina, Johnson & Johnson; Jinhui Li, Johnson & Johnson; Thian Kheoh, Johnson & Johnson; Vahid Naini, Johnson & Johnson; Tomasz Burzykowski, Instituto internacional de desarrollo de medicamentos; Thomas W. Griffin, Johnson &Johnson Honorarios: Johann S. de Bono, Johnson & Johnson, Astellas Pharma, sanofi-aventis; Paul de Souza, GlaxoSmithKline, Janssen Pharmaceuticals Fondos de investigación: Celestia S. Higano, Cougar Biotechnology, Algeta, Aragon, AstraZeneca, Bayer, Dendreon, Exelixis, Genentech, Medivation, Millennium Pharmaceuticals, sanofiaventis, TEVA Pharmaceuticals, Novartis, OncoGenex Technologies, ImClone Systems; Howard I. Scher, BIND Therapeutics, Exelixis, Genentech, Janssen Pharmaceuticals, Medivation, Janssen Diagnostics; Charles J. Ryan, Janssen Pharmaceuticals Testimonio de experto: Ninguno Patentes, derechos de autor y licencias: Ninguno Otros tipos de remuneración: Ninguno. COLABORACIÓN DE LOS AUTORES Concepción y diseño: Michael J. Morris, Arturo Molina, Eric J. Small, Johann S. de Bono, Christopher J. Logothetis, Karim Fizazi, Celestia S. Higano, Thian Kheoh, Steven M. Larson, Thomas W. Griffin, Howard I. Scher, Charles J. Ryan Provisión de materiales o pacientes del estudio: Michael J. Morris, Eric J. Small, Johann S. de Bono, Christopher J. Logothetis, Karim Fizazi, Celestia S. Higano, Howard I. Scher, Charles J. Ryan Recopilación y procesamiento de los datos: Michael J. Morris, Arturo Molina, Eric J. Small, Johann S. de Bono, Christopher J. Logothetis, Paul de Souza, Thian Kheoh, Steven M. Larson, Shannon L. Matheny, Vahid Naini, Thomas W. Griffin, Charles J. Ryan Análisis e interpretación de los datos: Michael J. Morris, Arturo Molina, Johann S. de Bono, Christopher J. Logothetis, Karim Fizazi, Philip W. Kantoff, Celestia S. Higano, Jinhui Li, Thian Kheoh, Steven M. Larson, Shannon L. Matheny, Vahid Naini, Tomasz Burzykowski, Thomas W. Griffin, Howard I. Scher, Charles J. Ryan Redacción del artículo: Todos los autores Aprobación final del manuscrito: Todos los autores BIBLIOGRAFÍA 1. Scher HI, Halabi S, Tannock I, et al: Design and end points of clinical trials for patients with progressive prostate cancer and castrate levels of testosterone: Recommendations of the Prostate Cancer Clinical Trials Working Group. J Clin Oncol 26:1148-1159, 2008 2. de Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M, et al: Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: A randomised open-label trial. Lancet 376:1147-1154, 2010 3. de Bono JS, Logothetis CJ, Molina A, et al: Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 364:1995-2005, 2011 4. Fizazi K, Scher HI, Molina A, et al: Abiraterone acetate for treatment of metastatic castrationresistant prostate cancer: Final overall survival analysis of the COU-AA-301 randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol 13:983-992, 2012 5. 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Morris y cols. 17. Ryan CJ, Smith MR, de Bono JS, et al: Abiraterone in metastatic prostate cancer without previous chemotherapy. N Engl J Med 368:138-148, 2013 18. Burzykowski T, Molenberghs G, Buyse M, et al: Validation of surrogate end points in multiple randomized clinical trials with failure time end points. J Roy Stat Soc: Series C (Appl Stat) 50:405-422, 2001 19. US Food and Drug Administration: FDA Briefing Document: Oncologic Drugs Advisory Committee Meeting July 24, 2012 Examination of Radiologic Review of Progression-Free Survival in Non- Hematologic Malignancies. http://www.fda.gov/ downloads/advisorycommittees/committeesmeeting materials/drugs/oncologicdrugsadvisorycommittee/ ucm311141.pdf 20. US Food and Drug Administration: Abiraterone acetate. http://www.fda.gov/drugs/informationon Drugs/ApprovedDrugs/ucm331628.htm 21. European Medicines Agency: Zytiga. http:// www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl pages/ medicines/human/medicines/002321/human_ med_001499.jsp&mid WC0b01ac058001d124 22. Kluetz PG, Ning YM, Maher VE, et al: Abiraterone acetate in combination with prednisone for the treatment of patients with metastatic castration-resistant prostate cancer: U.S. Food and Drug Administration drug approval summary. Clin Cancer Res 19:6650-6656, 2013 23. US Food and Drug Administration: FDA Briefing Document: Oncology Drugs Advisory Committee Meeting July 24, 2007 NDA 21801 Orplatna (satraplatin capsules). http://www.fda.gov/ohrms/ dockets/ac/07/briefing/2007-4309b1-04-fda.pdf 24. Woodcock J, Woosley R: The FDA critical path initiative and its influence on new drug development. Annu Rev Med 59:1-12, 2008 25. Ryan CJ, Shah S, Efstathiou E, et al: Phase II study of abiraterone acetate in chemotherapynaive metastatic castration-resistant prostate cancer displaying bone flare discordant with serologic response. Clin Cancer Res 17:4854-4861, 2011 26. Gignac GA, Morris MJ, Heller G, et al: Assessing outcomes in prostate cancer clinical trials: A twenty-first century tower of Babel. Cancer 113: 966-974, 2008 Financiación Financiado por Ortho Biotech Oncology Research and Development (unidad de Cougar Biotechnology, ahora Janssen Research & Development), el Consorcio de ensayos clínicos sobre el cáncer de próstata, el Departamento de Defensa de los Estados Unidos y Janssen Global Services, que prestó ayuda en la redacción del artículo. biomarcador: indicador bioquímico o molecular funcional de un proceso biológico o patológico que tiene utilidad predictiva, diagnóstica o pronóstica. TÉRMINOS DEL GLOSARIO 72 Journal of Clinical Oncology

SLP radiológica como biomarcador de la respuesta Agradecimientos Manifestamos nuestro agradecimiento a Ira Mills, PhD, de PAREXEL, por su ayuda en la redacción del artículo. Presentado en parte en el congreso anual de la Sociedad Europea de Oncología Médica celebrado en Viena, Austria, entre el 28 de septiembre y el 2 de octubre de 2012. Apéndice Tabla A1. Plan estadístico y variables del estudio COU-AA-302 Suposición general SLPr SG Alfa 0,01 0,04 Potencia estadística, % 91 85 HR 0,67 0,80 N.º de eventos previstos 378 773 N.º de análisis interinos Objetivo de SG 1* 2 3 Fecha de corte de los datos para el análisis interino Diciembre de 2010 Diciembre de 2011 Mayo de 2012 N.º de eventos reales 98 333 434 Alfa < 0,0001 0,0008 0,0035 Revisión Objetivo de SLPr Independiente e investigadores Investigadores Investigadores N.º de eventos reales 435 607 644 Alfa 0,01 NA NA Rho de Spearman Fuerza de la asociación entre SLPr y SG según el coeficiente de correlación de Spearman (nivel de asociación) -1 Asociación negativa 0 Sin asociación 1 Asociación positiva NOTA. Información adicional sobre el estudio de Ryan y cols. 17 (http://www.nejm.org/doi/suppl/10.1056/nejmoa1209096/suppl_file/nejmoa1209096_protocol. pdf). Abreviaturas: COU-AA-302, Cougar-Abiraterone Acetate-Study 302; HR, hazard ratio; NA, no aplicable. SG, supervivencia global; SLPr, supervivencia libre de progresión radiológica. *13% de eventos de SG. 43% de eventos de SG. 56% de eventos de SG. Calculado mediante la cópula de Clayton. Tabla A2. Asociación positiva entre SLPr y SG, de forma global y en ambos grupos de tratamiento Grupo Coeficiente de correlación de Spearman IC del 95% Estadístico tau de Kendall IC del 95% Global 0,71 0,65 a 0,77 0,52 0,47 a 0,58 Abiraterona más 0,82 0,75 a 0,88 0,63 0,56 a 0,70 Prednisona en 0,60 0,50 a 0,69 0,43 0,35 a 0,51 NOTA. Total de 1064 observaciones procedentes de 10 países analizados. Abreviaturas: SG, supervivencia global; SLPr, supervivencia libre de progresión radiológica. www.jco.org 73