ACV: trombolisis. Dr. Esteban Basáez M. Neurólogo, Clínica Las Condes

ACV: trombolisis Dr. Esteban Basáez M. Neurólogo, Clínica Las Condes

Epidemiología

Epidemiología La enfermedad cerebrovascular constituye la segunda causa de muerte en Chile, con una tasa de 48,5 por cada 100.000 habitantes 1 El ACV representa el 6% de las hospitalizaciones en adulto (excluyendo las maternales) Ocupa un 50% de los pacientes hospitalizados por causas neurológicas Ocupa el segundo lugar en el número de hospitalizaciones de mayores de 65 años. La mortalidad intrahospitalaria va entre 45,8% y 20,2% 1. Departamento de Estadísticas e información. Ministerio de Salud, Chile. http://deis.minsal.cl

Epidemiología Al 6º mes de seguimiento (80% de la muestra total) sólo el 30% de las hemorragias y el 39% de los casos isquémicos eran autovalentes.

Epidemiología El estudio PISCIS mostró una tasa de prevalencia de 168,4 casos/100.000 habitantes (2) Esto ha sustentado la creación de Unidades específicas para su manejo (UTAC) 2. LAVADOS P, SACKS C, PRINA L, ESCOBAR A, TOSSI C, ARAYA F ET AL. Incidence, 30 days case fatality rate, and prognosis of stroke in Iquique, Chile: a 2 year community based prospective study (PISCIS project). Lancet 2005; 365: 2206-15.

El adecuado manejo del infarto cerebral sobre todo en las primeras horas de evolución, permite reducir la mortalidad y en especial mejora el pronóstico funcional de los pacientes. Este manejo incluye la realización de trombolisis y especialmente el adecuado manejo en las horas siguientes. La compleja fisiopatología del ACV sienta las bases de este manejo

Fisiopatología

Fisiopatología Al producirse una oclusión arterial (por cualquier mecanismo), se produce una reducción del flujo cerebral, en áreas concéntricas que se pueden clasificar en: Necrosis Penumbra Oligoemia Isquemia

Áreas de la isquemia cerebral El área de penumbra. REV NEUROL 1999; 28: 810-6.

Evaluación del paciente

I. Evaluación clínica (escalas)

Escalas de Evaluación del ACV NIHSS Escala clínica Evalúa el compromiso de distintas funciones y en consecuencia, de la extensión del proceso isquémico Puntaje: Normal: 0 Máximo compromiso: 42

Escalas de Evaluación del ACV Escala Modificada de Rankin Escala funcional Evalúa el estado funcional global del paciente Puntajes Normal: 0 Fallecido: 6

Escalas de Evaluación del ACV Índice de Barthel Escala funcional Evalúa el grado de independencia en actividades de la vida diaria del paciente Puntajes Normal: 100 Fallecido: 0

II. Evaluación imagenológica

Imágenes TAC cerebro Tiene alta sensibilidad para sangramientos, pero muy baja para isquemia aguda Su sensibilidad aumenta mediante uso de contraste, angio TAC y la técnica de TAC perfusión Su inconveniente: requiere un equipo, software y Tecnólogos entrenados Requiere tiempo de post procesamiento RM cerebro (y angioresonancia) Tiene sensibilidad y especificidad cercana al 100% para isquemia aguda Su inconveniente: examen caro, de disponibilidad limitada para Urgencias, requiere tiempo de adquisición de 30 a 45 min. Angiografía Sensibilidad de casi 100% para oclusión arterial Su inconveniente: examen invasivo, caro, de disponibillidad muy exclusiva. SPECT PET Doppler transcraneal

TAC cerebro Básicamente sirve para descartar sangramiento Existen signos sugerentes de infarto cerebral precoz Borramiento de diferenciación sustancia gris blanca (cortical y de ganglios basales) Hiperdensidad de ACM La hipodensidad se establece después de 6 hrs.

RM Es una técnica de imágenes basada en: La emisión de energía electromagnética hacia el tejido La recepción de vuelta de esta energía, liberada por el tejido estudiado. Se basa en alinear los átomos de hidrógeno, contenidos en las moléculas de agua del tejido, mediante un pulso de energía electromagnética. Dependiendo del tiempo de emisión (TE) y del tiempo de recepción (TR) se consiguen distintas secuencias (T1, T2, FLAIR, etc.) Con esta técnica se pueden determinar varias características del tejido: Densidad Restricción de la capacidad de difusión de las moléculas de agua Composición de los tejidos

Rol de la RM en trombolisis Determinar exactamente el área afectada por el proceso isquémico Cuantificar la perfusión del tejido afectado: Área de necrosis Área de penumbra Su diferencia: mismatch

Manejo del ACV

Manejo general Vía aérea Oxigenación Estabilidad hemodinámica: PA Estabilidad sistémica Glicemia Estabilidad hidroelectrolítica Uso de cristaloides isotónicos Temperatura corporal Cuadros concomitantes: infecciosos, TVP, gastritis

Trombolisis Tipos de trombolisis: Endovenosa Intra arterial Combinada Trombectomía mecánica

Trombolisis Tratamiento de lisis de trombo y de reperfusión de isquemia cerebral Comunicado por primera vez en NEJM 1995. Desde entonces, se han depurado cada vez más los criterios de exclusión en inclusión.

I. Trombolisis endovenosa

Trombolisis endovenosa Se basa en el uso sistémico (endovenoso) de un agente trombolítico: Activador del plasminógeno tisular, recombinante (rtpa)

Conclusions. Despite an increased incidence of symptomatic intracerebral hemorrhage, treatment with intravenous t-pa within three hours of the onset of ischemic stroke improved clinical outcome at three months. (N Engl J Med 1995;333:1581-7.)

Uso de r-tpa: Criterios de inclusión y exclusión Isquemia cerebral, con una clara hora de inicio de síntomas, menos de tres horas de evolución TAC de cerebro excluye hemorragia Sin antecedente de un evento cerebrovascular isquémico en los últimos tres meses Sin antecedente de TEC en los últimos tres meses Sin antecedente de cirugía mayor, en los últimos 14 días Sin antecedentes de hemorragia intracraneana Presión arterial estable, con PAS no mayor a >185, PAD no mayor a >110 No ha requerido manejo farmacológico agresivo para lograr estas cifras Los síntomas son mantenidos (sin regresión espontánea)

Uso de r-tpa: Criterios de inclusión y exclusión Sin antecedente de hemorragia digestiva o del tracto urinario en los últimos 21 días Sin antecedente de punción arterial en un sitio incompresible en los últimos 7 días Sin antecedente de punción lumbar reciente Sin crisis convulsiva, al momento de la presentación del infarto Paciente no recibe anticoagulantes orales, ni ha recibido heparina dentro de las últimas 48 hrs. Sin alteración del TP (mayor a 15 seg) o del TTPK Recuento de plaquetas mayor a 100.000/mm3 Glicemia entre 50 mg/dl y 400 mg/dl Sin antecedente de endocarditis post IAM Sin antecedente ni evidencias de malformación arteriovenosa o aneurisma intracraneano NIHSS inicial entre 5 y 20

Administración de rt-pa Preparación y administración Diluir liofilizado en solvente, 50 mg de rt-pa (Actylise) en 50 ml de solvente. La solución queda en concentración de 1 mg/ml. Dosis: 0,9 mg/kg. de peso, con una dosis total máxima permitida de 90 mg El 10% inicial se administra en bolo, en un minuto. El 90% restante, se administra en los 59 minutos siguientes. Control y seguimiento Presión arterial Controlar PA cada 15 minutos por 2 hrs. después de iniciada la infusión. Después: Cada 30 minutos por 6 hrs. Después: Cada hora por 18 hrs.

Precauciones y manejo posterior Se recomienda el uso de beta bloqueadores (labetalol) por sobre nitritos, que tienen riesgo de vasodiltación cerebral y en consecuencia de hemorragia. Uso de sonda Foley Efectos secundarios Sangramiento cerebral Sangramiento de otros parenquimas (urinario, digestivo, respiratorio, etc.) Reacciones alérgicas: rash urticarial, laringoespasmo Cuidados post trombolisis Control neurológico seriado Control de PA estricto Evaluación de enfermeria estricto: equimosis, rash, dificultad respiratoria, sangramientos en sitio de punción, etc.

Recombinant tissue-type plasminogen activator (Alteplase) for ischemic stroke 3 to 5 hours after symptom onset. The ATLANTIS Study: a randomized controlled trial. Alteplase Thrombolysis for Acute Noninterventional Therapy in Ischemic Stroke. JAMA. 1999 Dec 1;282(21):2019-26. Objetivo: probar la efectividad y seguridad del uso de r-tpa entre las 3 y 5 hrs. post inicio de síntomas Diseño: estudio multicéntrico, placebo control, doble ciego, realizado entre 1993 y 1998, seguiemiento de 90 días ost ACV. Pacientes: se incluyeron 613 pacientes con ACV, 39 fueron tratados en las primeras tres horas, 547 entre las 3 y 5 horas, 5 después de las 5 horas y 3 no recibieron tratamiento Endpoints : primario NIHSS menor a 1, secundario, mejoría de indice de Barthel y Rankin Resultados: 32% de los pacientes tratados con placebo tuvieron NIHSS menor a 1 a los 90 días, versus 34 de los tratados con r-tpa, en la ventana entre las 3 y 5 hrs. Sin diferencias en endpoints secundarios. En los primeros 10 días, el grupo de r- TPA presentó mayor tasa de hemorragia intracraneal sintomática (1.1 vs. 7%), hemorragia asintomática (,7 vs. 11,%) y hemorragia fatal (0,3 vs. 3%). La mortalidad a 90 días fue de 6,9% vs. 11%. Conclusion: este estudio no muestra beneficio signficativo del uso de r- TPA entre las 3 y 5 hrs., y si una mayor tasa de hemorragia.

Thrombolysis with Alteplase 3 to 4.5 Hours after Acute Ischemic Stroke (ECASS 3). N Engl J Med. 2008 Sep 25;359(13):1317-29 Objetivo: probar la eficacia del us de r- TPA entre las 3 y 4.5 hrs. Métodos: se asignaron pacientes a grupos placebo y r-tpa, se definió el endoint primario como buen resultado funcional (Rankin 0 o 1) y mal resultado funcional (Rankin 2 a 6). La seguridad se evaluó por la presencia de hemorragia intracraneal Resultados: se incluyeron 821 pacientes, 418 al grupo de r-tpa y 403 al grupo placebo. 52,4% de los pacientes del grupo r-tpa tuvieron buen resultado funcional versus 45,2%, OR 1,34. La incidencia de hemorragia intracraneal fue mayor en el grupo de r-tpa vs. placebo (27% vs. 17,6%) para cualquier hemorragia, 2,4% vs 0,2% para hemorragias intracraneales sintomáticas. La mortalidad no fue significativamente diferente (7,7 vs. 8,4%). Conclusiones_ el r-tpa administrado entre las 3 y 4,5 hrs. mejora el pronóstico neurológico comparado a placebo, aunque también se asoció a mayor tasa de sangramientos sintomaticos.

Time to treatment with intravenous alteplase and outcome in stroke: an updated pooled analysis of ECASS, ATLANTIS, NINDS, and EPITHET trials. Lancet 2010; 375: 1695 703 Objetivo: evaluar la seguridad del uso de r-tpa después de las 3 hrs. basado en un análisis de los datos de varios estudios de ACV agudo. Métodos: se combinaron los datos de los pacientes del ECAS III (821), EPITHET (100), y un grupo de datos de otros seis estudios clínicos (2775). Conclusion: los pacientes tratados con r- TPA entre las 3 y 4,5 hrs tiene un beneficio, que es máximo mientras menor es el inicio del tratamiento. Después de las 4,5 hrs. el riesgo supera el beneficio.

Ultrasonido como coadyuvante de rt- PA Safety and efficacy of ultrasound-enhanced thrombolysis: a comprehensive review and meta-analysis of randomized and nonrandomized studies. Stroke. 2010 Feb;41(2):280-7. Se incluyeron 6 ensayos clínicos randomizados (n 224) y 3 no randomizados (n 192) Las tasas de heorragia intracerebral sintomática en estdios randomizados fueron de 3,8% para tpa y DTC, 11,1% para tpa y DTCCA y 35,7% para tpa y dppler de baja frecuencia, y 2,9% para tpa solo. La recanalización completa fue de 37,2% para el grupo de tpa y DTC, comparado con 17,2% para tpa solo. Conclusiones: los datos extrapolados de este meta analisis, deben considerarse para el diseño de nuevos ensayos clinicos controlados.

II. Trombolisis Intra arterial

Trombolisis Intra arterial Mediante angiografía se identifica la arteria ocluída Se administra el agente fibrinolítico hasta obtener recanalización del vaso En la práctica esto se consigue generalmente con un 30 a un 50% de la dosis total de rt-pa

Efficacy of Intra-Arterial Fibrinolysis for Acute Ischemic Stroke Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Stroke. 2010;41:932-937.) Background and Purpose Although intra-arterial (IA) fibrinolysis for acute ischemic stroke has been clinically available for many years, it is not a therapy approved by the US Food and Drug Administration. Single, randomized, clinical trials (RCTs) have suggested beneficial effects, but no single RCT has demonstrated that IA fibrinolysis yields increases in both good (modified Rankin Scale score 0 to 2) and excellent (modified Rankin Scale score 0 to 1) outcomes when compared with the control group. Relatively few participants and inadequate statistical power in single RCTs may have contributed to this difficulty. Method We performed a systematic literature search to identified RCTs of IA fibrinolysis in acute ischemic stroke. Multiple outcomes were analyzed, with emphasis on good and excellent outcomes at 90 days or at trial end point. Results The systematic search identified 5 RCTs with 395 participants comparing IA fibrinolysis and control. IA fibrinolysis was associated with increased good (odds ratio2.05; 95% CI, 1.33 to 3.14; P0.001) and excellent (odds ratio2.14; 95% CI, 1.31 to 3.51; P0.003) outcomes. For additional end points, IA fibrinolysis was associated with increased frequencies of minimal neurologic deficit (National Institutes of Health Stroke Scale score 0 to 1), minimal impairment of activities of daily living (Barthel Index 90 to 100 or 95 to 100), and recanalization. IA fibrinolysis was associated with increased radiological and symptomatic intracerebral hemorrhage. However, there was no difference in mortality between groups. Conclusions Formal meta-analysis suggests that IA fibrinolysis substantially increases recanalization rates and good and excellent clinical outcomes in acute ischemic stroke. Increased hemorrhage frequencies are not associated with any increase in mortality.

III. Trombolisis combinada

Trombolisis combinada (endovenosa + intra arterial) Se basa en el uso de una parte de la dosis de rt- PA vía endovenosa, y otra intra arterial Teoricamente, debería mejorar el pronóstico por: Fracción EV se administra precozmente y en menor dosis Fracción intraarterial lograría mejor recanalización

The Interventional Management of Stroke (IMS) II Study. Stroke. 2007 Jul;38(7):2127-35. Objetivo: demostrar la seguridad y efectividad de la trombolisis combinada para el manejo de ACV agudo. Metodos: se incluyeron 80 pacientes con NIHSS igual o mayor a 10, se les adminsitró 0,6 mg/kg tpa EV, dentro de las primeras 3 hrs. de inicio del ACV. A los pacientes del grupo combinado, se les administraron 22 mg extras via intra arterial Resultados: la tasa de mortalidad a 3 m fue de 16% a 3 meses, comparados con 24% en el grupo placebo y 21% en el grupo tratado con tpa del estudio del NINDS. La tasa de hemorragia intracraneal fue de 9,9% en IMS II vs. 6,6% en el grupo tpa del NINDS. Los pacientes del IMS tuvieron mejor pronostio funcional (Barthel) que los del grupo del NINDS. Conclusion:

IMS - III The Interventional Management of Stroke (IMS) III Trial Status: Ongoing. Trial began recruiting in July 2006. Currently, we have 320 subjects enrolled. We have 59 identified sites across the US, Canada and Australia. 39 sites are actively recruiting patients. Purpose: To determine whether a combined IV/IA approach to recanalization is superior to standard IV rt-pa alone when initiated within 3 hours of stroke onset.

Trombectomía mecánica

Trombectomía mecánica Dispositivos intra arteriales, destinado a retirar el material trombótico del interior de la arteria

MERCI (Mechanical Embolus Removal in Cerebral Ischemia)

PENUMBRA System PenumbraS trok esy stemhighres.w mv

Caso Clínico

Antecedentes I.M.C. Sexo Masculino 78 años Ant. Mórbidos HTA Cr. en Adalat Retard 1 compr/dia Dislipidemia, en atorvastatina 20 mg/dia AAS 100 mg/dia Tabaquismo (-), OH (-), obesidad (-), sedentarismo (-)

Anamnesis Asintomático hasta el día del ingreso Mientras realiza trámite, malestar general y sensación lipotimia Posteriormente disartria y debilidad de hemicuerpo derecho Asistido por móvil de Urgencia Trasladado a Urgencia CLC

Examen neurológico (1:30 del inicio) Atento, vigil Disartria moderada Hemihipoestesia multimodal derecha Hemiparesia completa derecha, armónica M2 Plantar flexor izquierda, indiferente a derecha NIHSS: 10

TAC cerebro

Angiografía digital + trombolisis

Evolución Paciente evoluciona en buenas condiciones Regresión casi total de disartria Pruebas de pequeña paresia a izquierda Mínima asimetría facial NIHSS: 2

Evolución Eco cardiograma TT: sin alteraciones Se pesquizan salvas de EV Eco TE: sin nuevos hallazgos Se decide inicio de doble antiagregación (AAS+Plavix) Cozaar, Vytorin 10/20

Conclusiones La enfermedad cerebrovascular es una patología frecuente, secuelante y seria Como tal, una vez sospechada debe actuarse enérgica y activamente A pesar del acúmulo de información y evidencia, el mejor manejo es caso a caso El mejor tratamiento es siempre la prevención

Conclusiones