CRECIMIENTO FETAL Yolanda Cifuentes C El crecimiento fetal se caracteriza por una transición de la duplicación celular rápida al crecimiento celular rápido. Enesca y Leblond 1 han descrito tres etapas: Hiperplasia: es un período de mitosis activa. El contenido de DNA aumenta a una velocidad proporcional al contenido proteínico. Esta etapa ocurre de la 4 a la 20 semana de gestación. Hiperplasia e hipertrofia: disminuye la velocidad mitótica pero permanece activa y aumenta el tamaño celular. El aumento del DNA es más lento que el contenido proteínico. Esta etapa abarca de la semana 20 a la semana 28 de gestación. Hipertrofia: se caracteriza por mitosis lenta con notable acumulación de grasa, músculo y tejido conectivo. El contenido proteínico aumenta más que el de DNA. Mitosis rápidas Ganancia rápida de peso M tosis i Gananc ia Lenta de peso le n t as 0 4 8 12 16 20 24 28 3 2 36 40 Semanas de gestación Charles J. Lockwood y stuart weiner
Figura No. 1. Número de células; mitosis y crecimiento intrauterino. El período inicial de crecimiento intrauterino, embriogénesis y diferenciación de órganos, está señalado por mitosis rápida y células de tamaño pequeño. Posteriormente el crecimiento fetal presenta una disminución continua en la velocidad de las mitosis con ganancia de peso en forma logarítmica. Figura No. 1. Vorherr concluye que el 95% de la ganancia de peso fetal ocurre durante la segunda mitad de la gestación. El tamaño final de los tejidos y la talla final del individuo, parecen depender más del número que del tamaño de las células y de la interrelación entre el potencial genético y los factores ambientales. La fase de hiperplasia celular también se ha denominado período crítico del crecimiento y como se observa en la Figura No. 2 existen períodos específicos para los diferentes órganos 2. Esqueleto Músculo Varón Adiposo Vida fetal Infancia Niñez Adolescencia Figura No. 2. Velocidad de crecimiento de acuerdo al tejido tomado de Smith D.W. Growth and its Disorders, Philadelphia, W. B. Saunders Co., 1977. Gran parte del período crítico del crecimiento somático, lineal y del cerebro ocurre durante la vida fetal y el inicio de la infancia. De la concepción al 4 mes es el período de organogénesis. Desde esta época hasta el 7 mes se observa aumento de la longitud del feto con un desarrollo constante y rápido del cerebro. Los 2 últimos meses de gestación se caracterizan por un aumento del peso fetal, aumento de la longitud con un aumento constante del cerebro. Cerca del término de la gestación se desacelera el incremento de peso y longitud por restricción del crecimiento fetal por el tamaño del útero y la función placentaria. En los primeros seis meses de vida postnatal se reanuda el crecimiento rápido, hay aumento del peso y del perímetro cefálico y en el 2 semestre de vida postnatal predomina el aumento de la longitud. Todos los parámetros de crecimiento aumentan en forma proporcional durante el 2 año de vida y hacia los 2 años se alcanza un crecimiento más lento pero estable. La hiperplasia celular máxima parece ocurrir al inicio del desarrollo de un individuo durante períodos específicos para los diferentes órganos; las interferencias del crecimiento en los períodos de hiperplasia ocasionarán una disminución del número de células, del tamaño del órgano y posiblemente de su función. La inhibición del crecimiento al inicio de la gestación ocasionará un feto de menor tamaño con un número reducido de células. Se afectará el peso y la talla (retardo de crecimiento simétrico) con un índice ponderal (IP) normal de 2.32 a 2.85 1 : IP = Peso al nacer en gr x 100 (Talla en cm) 3
La inhibición del crecimiento en la fase de hipertrofia celular causa disminución del tamaño de las células y afectará fundamentalmente el peso ocasionando neonatos largos y delgados (retardo de crecimiento asimétrico) con índices ponderales bajos. Las interferencias en la fase de hipertrofia celular causan una disminución en el tamaño de las células; cuando se elimina la noxa puede haber recuperación del crecimiento y si ésta es adecuada, se pueden alcanzar los parámetros de crecimiento que se hubieran tenido en ausencia de noxa; este proceso se ha denominado homeorresis 2. La capacidad para recuperar el crecimiento varía con la edad, la etiología y la gravedad. La composición macromolecular del organismo manifiesta cambios secuenciales en forma paralela a los patrones de crecimiento fetal; se produce una disminución del agua corporal total y extracelular con un aumento de las proteínas corporales y de los lípidos; el aumento de las proteínas es gradual pero el aumento de los lípidos comienza en el tercer trimestre y se produce más rápidamente que la acumulación proteínica 3. Tabla No. 1. Concomitante con los cambios del espacio extracelular, disminuye la concentración de sodio y cloro y la expansión del líquido intracelular conlleva un aumento de la concentración de potasio. METABOLISMO FETAL El feto depende de la ingesta y de los depósitos endógenos maternos de sustrato como precursores para la síntesis de tejidos y como fuentes energéticas para el metabolismo oxidativo fetal; la deprivación nutricional materna puede afectar adversamente el crecimiento fetal. El oxígeno proveído por la placenta garantiza los proceso de oxidación de sustratos necesarios para el "trabajo fetal" mantenimiento de potenciales de membrana, recomposición de los componentes tisulares, síntesis de macromoléculas, DNA, RNA, proteínas y lípidos 3,4. Durante la gestación los ajustes metabólicos y hormonales maternos aseguran una provisión continua y suficiente de sustratos para ser utilizados por el feto y enriquece los depósitos energéticos maternos simultáneamente. En ayuno, la disminución de los niveles de insulina y el aumento de la secreción de somatotrofina placentaria facilitan la movilización de los ácidos grasos libres y los cuerpos cetónicos, reemplazan a la glucosa como fuente energética en los tejidos maternos. Estos atraviesan la placenta y sirven como precursores para la síntesis protéica o lipídica fetal, pero si el ayuno se prolonga puede afectar adversamente su bienestar 5. En el modelo animal ovino la glucosa contribuye con el 50% de la producción energética fetal, los aminoácidos además de servir como precursores de síntesis proteica pueden ser fuente de energía en el 25%, el lactato y el acetato pueden proporcionar el otro 25%. En los humanos, la oxidación de la glucosa proporciona el mayor porcentaje para la producción energética fetal 3. Tabla No. 1. Composición corporal en diferentes edades. (Por 100 g de peso corporal) EDAD GESTACIONAL PESO (gr) AGUA (gr) PROTEÍNAS (gr) LÍPIDOS (gr) GANANCIA gr/ día
24 semanas 690 88.6 8.8 0.1 16.8 gr 28 semanas 1160 84.6 9.6 3.3 23.9 gr 32 semanas 1830 80.7 10.6 6.3 30.7 gr 36 semanas 2690 77.3 11.4 8.7 27.1 gr 40 semanas 3450 74 12 11.2 Además de la provisión de sustratos, el crecimiento depende de un medio endocrino fetal adecuado. La insulina, de origen fetal, promueve el depósito de tejido adiposo y de glucógeno y estimula la captación de aminoácidos y la síntesis proteica en el músculo. Se denomina "hormona de crecimiento fetal", debido a que la insulina materna no atraviesa la placenta. La hormona de crecimiento no tiene un papel tan importante como la insulina; la vía final común de la acción de la hormona de crecimiento está mediada por los factores reguladores del crecimiento similares a la insulina, IgF-1, IgF-2 o somatomedinas; la concentración de estas sustancias se correlaciona con el peso fetal. Los corticoides y la hormona tiroidea desempeñan un papel regulador en la iniciación de la maduración y diferenciación de los tejidos fetales, pero el déficit materno de la última no altera el peso fetal 3. DETERMINANTES DEL CRECIMIENTO FETAL El crecimiento fetal depende fundamentalmente de factores maternos, de la función uteroplacentaria y del potencial de crecimiento gené-tico inherente al feto. En una población determinada, el 20% de la variabilidad del peso al nacer está determinada por el genotipo fetal, el 65% por los factores maternos y ambientales y el resto por factores aún desconocidos. Factores maternos Talla y peso: Se ha descrito la relación entre la estatura materna y el peso y tamaño del feto. Las gestantes que tienen estatura y peso bajos pueden tener alguna restricción sobre el crecimiento fetal posiblemente relacionadas con su propia estatura y capacidad uterina. Un efecto restrictivo similar puede presentarse en las gestaciones múltiples, relacionándose también con el número de fetos, ya que se observa más temprano en las gestaciones de trillizos que en la de gemelos 3. Nutrición: El peso antes de la gestación y la ganancia de peso durante la gestación afectan el crecimiento fetal. Durante el primer trimestre, los efectos del estado nutricional materno sobre el crecimiento fetal son mínimos, pero a medida que avanza la gestación los requerimientos aumentan y pueden ser insuficientes cuando la dieta materna es inadecuada 6. Es bien conocido el efecto de los períodos de hambre en la segunda guerra mundial; el crecimiento fetal estuvo más severamente afectado cuando la deprivación nutricional materna se produjo en el tercer trimestre de la gestación. En una población danesa se produjo una disminución de 330 gr en el peso al nacer. En Japón se comprobó una tendencia similar. Por otra parte, se han demostrado efectos benéficos en la suplementación nutricional en la gestante, sobre todo si se hace suplementación calórica.
Enfermedad crónica: la hipertensión crónica materna primaria o secundaria a enfermedad renal altera en forma importante el crecimiento y el bienestar fetal y está directamente relacionado con la duración de la hipertensión y con las cifras tensionales. La insuficiencia vascular de la diabetes materna de larga evolución con nefropatía y retinopatía, ocasiona retardo de crecimiento fetal a pesar de la hiperglicemia materna 7. La hipertensión inducida por la gestación afecta la perfusión uteroplacentaria y el crecimiento y bienestar fetal. Otro grupo de enfermedades que se asocian a hipoxemia materna, principalmente las cardiopatías, pueden alterar el crecimiento fetal, así como los niños que nacen a grandes alturas, tienen menor peso que los nacidos a nivel del mar 4. Tabaquismo: Se ha demostrado una disminución del peso al nacer en los niños hijos de madres fumadoras. La nicotina tiene efectos importantes sobre la placenta: reduce el volumen capilar fetal e incrementa la interfase entre las sangres materna y fetal causando detrimento en la función de transporte Esta disminución guarda una relación directa con el número de cigarrillos consumidos sin que las consecuencias de estos hechos sobre el crecimiento fetal hayan sido aún bien establecidas 8. Alcoholismo: El alcohol y su mayor metabolito, el acetaldehído atraviesan la placenta, y tienen un efecto tóxico directo sobre la replicación celular; se conoce bien el síndrome de alcoholismo fetal 9. Opiáceos (heroína y metadona): Cruzan fácilmente la placenta. En varios estudios se ha mostrado un aumento de la incidencia de recién nacidos con peso por debajo del percentil 10 para la edad gestacional y de neonatos pretérmino en madres que usaron estos tóxicos durante la gestación 9. Cocaína: Disminuye el flujo sanguíneo uterino por vasoconstricción y así limita el transporte de oxígeno y nutrientes al feto. Inhibe también el transporte de noradrenalina y preferencialmente de serotonina. Puede ser causa de parto pretérmino por abrupcio de placenta, una complicación frecuente en las gestantes consumidoras. Su consumo se ha asociado con la aceleración de la maduración pulmonar en el feto 9. Anfetaminas: El efecto es similar al de la cocaína, con reducción del flujo uterino, vasoconstricción y disminución en el transporte de oxígeno y nutrientes. Inhibe el transporte de serotonina y preferencialmente, el de noradrenalina 9. Marihuana: Los estudios no son concluyentes; algunos han demostrado disminución del peso en los recién nacidos de madres consumidoras 9. Radiaciones, antimetabolitos, hidantoínas, trimetadiona: Pueden alterar el crecimiento fetal. Algunos de ellos ocasionan anomalías congénitas 3. Estado socioeconómico bajo: Con asociación de otros factores, el abuso de drogas, los hábitos alimentarios inadecuados, las gestaciones tempranas o con un corto espacio intergenésico, la ausencia de control prenatal, el bajo nivel de escolaridad, la coexistencia de enfermedades crónicas, las uniones inestables o las madres solteras 3. Factores placentarios
La placenta es el órgano encargado de proveer al feto los nutrientes y realizar intercambio de gases a través de la interfase de sangres. El metabolismo oxidativo placentario que demanda energía, puede ser similar al del feto. Este requerimiento energético es necesario para el transporte facilitado de glucosa, el transporte activo de aminoácidos y la síntesis de proteínas y de hormonas esteroideas. El crecimiento de la placenta es paralelo al crecimiento fetal y sólo cerca del término de la gestación, se desacelera el aumento de peso placentario aun cuando se continúa su maduración. En los modelos animales la placenta deamina la leucina, la isoleucina y la valina y convierte la serina materna y la serina fetal en glicina fetal. La transaminación de los aminoácidos de cadena ramificada produce glutamato, sustrato que por oxidación en la mitocondria de la placenta genera NADPH que será utilizado para la síntesis de esteroides. Una función importante de la conversión de serina en glicina es la generación de metilentetrahidrofolato, sustrato para una variedad de procesos esenciales de biosíntesis 10. Durante los dos primeros tercios de la gestación hay un aumento en los depósitos de grasa en la madre. A pesar de que los triglicéridos no atraviesan la placenta, la hipertrigliceridemia materna beneficia al feto porque en condiciones de ayuno, el hígado materno aumenta la actividad de la lipoprotein lipasa que contribuye a la síntesis de cuerpos cetónicos que difunden fácilmente y pueden ser usados por el feto. La placenta proporciona ácidos grasos esenciales disponibles para el feto, la lipoprotein lipasa presente en la glándula mamaria en la época cercana al parto lleva los triglicéridos circulantes a la glándula para incorporarlos a la leche 5. El oxígeno es un elemento esencial que se requiere para la oxidación de sustratos, mantenimiento y formación de nuevos tejidos. La hipoxemia crónica fetal tiene efecto restrictivo sobre el crecimiento por alteración de la disponibilidad de aminoácidos y a través de mecanismos endocrinos por aumento de factores que inhiben el crecimiento fetal y disminución de otros factores hormonales necesarios para el normal crecimiento y desarrollo 4. La insuficiencia placentaria puede manifestarse como falla en la función nutricional o falla en el aporte de oxígeno o ambas. En la insuficiencia placentaria presente en la deficiencia nutricional materna además de la disminución en la provisión de sustratos al feto, se altera directamente el metabolismo placentario ocasionando disminución de su crecimiento con reducción de la producción de somatotrofina coriónica y la consecuente disminución de la movilización materna de productos energéticos al feto 3. En la insuficiencia placentaria que acompaña a la hipertensión inducida por la gestación se presenta falla tanto en la función nutricional como en la función "respiratoria" de la placenta. Factores fetales Los factores genéticos del crecimiento fetal son heredados de ambos padres y afectan principalmente el crecimiento fetal temprano. Es necesario conocer las características de la población a la que se pertenece, para por detectar las alteraciones del crecimiento. Generalmente en las gestaciones sucesivas hay un aumento del peso al nacer y el género masculino se asocia con mayor peso y talla al nacimiento. Las anomalías cromosómicas, los síndromes genéticos, las infecciones por citomegalovirus y por el virus de la rubéola, frecuentemente se asocian con disminución del crecimiento fetal 2. EVALUACIÓN DEL CRECIMIENTO FETAL Y CLASIFICACIÓN DEL RECIÉN NACIDO La vigilancia sistemática realizada por los obstetras durante la gestación permite la detección de la alteración del crecimiento fetal y obliga a buscar la causa entre insuficiencia placentaria,
hipertensión, infección, desnutrición materna, tabaquismo o cromosomopatías. Se debe identificar y clasificar el retardo; los fetos con retardo de crecimiento intrauterino asimétrico tienen mayor riesgo de padecer muerte intrauterina y sufrimiento fetal y asfixia durante el trabajo de parto. Los fetos con retardo de crecimiento simétrico tienen mayor riesgo de presentar patología en el período neonatal 6. En 1963 Lubchenco presentó los patrones de crecimiento intrauterino de una población de recién nacidos caucásicos en los que relacionó el peso con la edad gestacional 11. La representación gráfica de esta relación es utilizada para establecer si el peso es apropiado para la edad gestacional en un neonato. Existen varios métodos para la estimación de la edad gestacional utilizando características físicas (Usher, Capu-rro A), características neurológicas (Amiel Tison, Koenisberger, Saint Anne D Argassiese) o una combinación de ambos (Dubowitz, Ballard, Capurro B) 12. De acuerdo a la estimación de la edad gestacional los recién nacidos se clasifican en pretérmino (< 37 semanas), a término (38 a 41 semanas) y postérmino (>42 semanas). De acuerdo al peso y a la edad gestacional, utilizando la gráfica de Lubchenco. Figura No. 3, los recién nacidos se clasifican en peso apropiado para la edad gestacional (peso entre el percentil 10 y el percentil 90 para esa edad), peso bajo para la edad gestacional (peso < percentil 10 para esa edad) y peso grande para la edad gestacional (peso > percentil 90 para esa edad). Finalmente quedan 9 grupos de recién nacidos distribuidos de la siguiente forma: Pretérmino con peso bajo, adecuado o grande para la edad gestacional. A término con peso bajo, adecuado o grande para la edad gestacional. Postérmino con peso bajo, adecuado o grande para la edad gestacional. 90% 10% 26 30 34 38 42 46 Semanas de gestación Fuente: Lubchenco LO, Bard H. Ped 47:832, 1971. Figura No. 3. Peso para edad gestacional.
Esta clasificación reviste utilidad clínica inmediata ya que hace posible establecer un perfil de riesgos y diseñar una serie de estrategias que disminuyan la morbimortalidad, y permitan determinar el riesgo de mortalidad neonatal. Para un peso constante, el riesgo de mortalidad disminuye a medida que aumenta la edad gestacional. Para una edad gestacional constante, el riesgo de mortalidad disminuye a medida que aumenta el peso 13. Además la clasificación brinda la posibilidad de hacer pronóstico sobre la recuperación del patrón de crecimiento. Cuando se trata de neonatos con retardo de crecimiento asimétrico (índice ponderal bajo), la recuperación en peso y talla es posible lograrla ya que se supone que la noxa ocurrió en la fase de hipertrofia. Cuando, el retardo de crecimiento es simétrico (índice ponderal normal), la posibilidad de recuperación es menor puesto que la alteración se presentó en la fase de hiperplasia. BIBILIOGRAFÍA 1. Manser Jeanne. Crecimiento de lactantes de alto riesgo. Clínicas de Perinatología Vol 1, 1984. 2. Robert M. Kliegman and Katherine C. King: Retardo de crecimiento intrauterino: Determinantes del crecimiento fetal aberrante. Behrman: Enfermedades del feto y el recién nacido. Pág 75-111, 1992 3. Lockwood C. and Weiner S.: Evaluación del crecimiento fetal. Clínicas de Perinatología Vol 1, 1986. 4. Héctor Ulloque y Jesús Niño: Examen del Recién nacido. Nuestro recién nacido, 1991. 5. Klaus Fanaroff: Asistencia del recién nacido de alto riesgo. 1980. 6. Lubchenco L.O. Searls D.T. and Brazie J.V.: Neonatal mortality rate relationship to birth an gestacional age. J of Ped 81:814, 1972. 7. Doris M. Campbell: Drug abuse. Placental function and Fetal Nutrition. Nestlè Nutrition Workshop series Vol 39, 1997. 8. KR, P. Page Bush., D. R. Abramovich, P. J. Aggett, M. D. Burke and T. M. Mayhew: Effects of maternal smoking on placental structure and function. Placental function and Fetal Nutrition. Nestlè Nutrition Workshop series Vol 39, 1997. 9. Giacomo Meschia: Placental delivery of aminoacids. Utilization and production vs. Transport. Placental function and Fetal Nutrition. Nestlè Nutrition Workshop series Vol 39, 1997. 10. Jukie A. Owens, Karen L. Kind and Jeffrey S. Robinson: Oxygenation in utero: Placental determinants and fetal requirements. Placental function and Fetal Nutrition. Nestle Nutrition Workshop series Vol 39, 1997. 11. Emilio Herrera and María A. Munilla: Maternal Lipid metabolism and its implications for fetal growth.. Placental function and Fetal Nutrition. Nestle Nutrition Workshop series Vol 39, 1997. 12. Kathleen Holemans, Leona Aerts and F. André Van Assche: Fetal Growth and long-term consequences in animal models of growth retardation. Placental function and Fetal Nutrition. Nestle Nutrition Workshop series Vol 39, 1997. 13. Carlo Romanini and Herbert Valensise: Maternal vascular disease and fetal growth. Placental function and Fetal Nutrition. Nestlè Nutrition Workshop series Vol 39, 1997.