Análisis de factores asociados al pronóstico a largo plazo en el ictus isquémico fibrinolisado

Emergencias 2015;27:34-38 ORIGINAL Análisis de factores asociados al pronóstico a largo plazo en el ictus isquémico fibrinolisado Alejandro Gallardo Tur 1, Natalia García Casares 2, Carlos de la Cruz Cosme 1, Marta Jiménez Parras 3, Francisco Temboury Ruiz 3, Eduardo Rosell Vergara 3, Manuel Márquez Martínez 1, Óscar Fernández Fernández 1 Objetivo. Analizar las variables que influyen en un mejor pronóstico funcional a los tres meses en un grupo de pacientes con ictus isquémico agudo fibrinolisado. Material y métodos. Se analizaron retrospectivamente 63 pacientes con características de código ictus y que recibieron fibrinolisis en un hospital de referencia de Málaga Oeste. Se determinó el tiempo de inicio de fibrinolisis (TIF), la gravedad del infarto mediante la puntuación NIHSS basal y a las 24 horas y el pronóstico funcional a los 3 meses mediante la escala Rankin modificada (mrs). Resultados. Se incluyeron 63 pacientes, edad media 65 (DE 11) años. El TIF fue de 151 (DE 42) minutos. Se obtuvo una puntuación media en la escala NIHSS basal de 15,5 (DE 4,8) y a las 24 horas de 9,1 (DE 7,13), y una diferencia media de NIHSS a las 24 horas de 6,3 (DE 5,8). Se realizó análisis de correlación entre mrs y NIHSS a las 24 horas (R ho = 0,73; p < 0,01); NIHSS a la llegada (R ho = 0,34; p = 0,01); edad (R ho = 0,41; p = 0,001); TIF (R ho = 0,21; p=0,09); y diferencia de NIHSS a las 24 h (R ho = 0,61; p = 0,001). Conclusión. El pronóstico funcional de los pacientes con ictus agudo que reciben tratamiento fibrinolítico endovenoso depende de factores como la edad, el tiempo desde que se administra el tratamiento, la gravedad inicial del infarto y la situación del paciente a las 24 horas, siendo este último el factor el más relacionado con el pronóstico funcional. Palabras clave: Pronóstico. Ictus. Activador Tisular del Plasminógeno. Fibrinolisis intravenosa. NIHSS. Factors associated with long-term prognosis after ischemic stroke treated with fibrinolytic agents Objective. To analyze the variables associated with better functional outcome 3 months after ischemic stroke treated with fibrinolytic agents. Material and methods. The cases of 63 patients with characteristics leading to activation of a stroke code were analyzed retrospectively. The patients received fibrinolytic therapy in a referral hospital for the western district of Malaga, Spain. We recorded the time until start of fibrinolytic therapy, severity according to the National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS) at baseline and at 24 hours, and functional outcome at 3 months according to the modified Rankin Scale. Results. Data for 63 patients with a mean (SD) age of 65 (11) years were included. The mean time until start of fibrinolytic therapy was 151 (42) minutes. The mean NIHSS scores were 15.5 (4.8) points at baseline and 9.1 (7.13) at 24 hours. The mean change in score at 24 hours was 6.3 (5.8) points. The findings of correlation analysis between scores on the modified Rankin scale and other variables were as follows: NIHSS score at 24 hours, ρ = 0.73; P <.01; NIHSS at baseline, ρ = 0.34; P =.01); age, ρ = 0.41; P =.001); time until start of fibrinolysis, ρ = 0.21; P =.09); change in NIHSS score at 24 hours, ρ = 0.61; P =.001). Conclusions. The prognosis for the functional recovery of patients given intravenous fibrinolytic therapy after stroke depends on such factors as age, time treatment is started, severity, and the patient s status at 24 hours. The last factor is the one that is most strongly related to prognosis. Keywords: Prognosis. Stroke. Tissue plasminogen activator. Intravenous fibrinolysis. National Institute of Health Stroke Scale. Filiación de los autores: 1 UGC Intercentros de Neurociencias, Instituto de Investigación Biomédica de Málaga (IBIMA), Hospitales Universitarios Regional de Málaga y Virgen de la Victoria, Málaga, España. 2 Departamento de Medicina, Facultad de Medicina, Universidad de Málaga; Centro de Investigaciones Medico Sanitarias (CIMES), Málaga, España. 3 UGCI de Cuidados Críticos y Emergencias. Hospital Regional Universitario y Virgen de la Victoria, Málaga, España. Autor para correspondencia: Alejandro Gallardo Tur UGCI de Neurociencias de Málaga. Hospitales Universitarios Regional y Virgen de la Victoria de Málaga Avda. Carlos de Haya, s/n. Málaga, España Correo electrónico: alexgtneuro@gmail.com Información del artículo: Recibido: 6-10-2014 Aceptado: 15-12-2014 Online: 11-2-2015 Introducción El ictus isquémico es una de las mayores causas de discapacidad en adultos 1. El tratamiento fibrinolítico con activador tisular del plasminógeno recombinante (rt-pa, alteplase) es el único tratamiento reperfusor admitido en ictus isquémico agudo (IIA) 2-8 en el momento actual. No obstante, la respuesta del tratamiento es heterogénea y se asocia a factores como el tiempo transcurrido entre el debut de síntomas e inicio del tratamiento o tiempo de inicio de fibrinolisis (TIF), la gravedad del infarto y la edad del paciente, entre otros. 34

El daño cerebral, tanto en infarto como en otro tipo de procesos que afectan al cerebro es, en general, difícil de cuantificar y para ello se usan escalas de puntuación en base al déficit que presenta el paciente en la exploración neurológica o bien escalas que cuantifican el grado de discapacidad. Las principales escalas que estratifican el daño neurológico en el ictus isquémico son la Escala de Infarto del Instituto Nacional de Salud (National Institute of Health Stroke Scale, NIHSS) 2 para una valoración inmediata y la escala Rankin modificada (mrs) para la valoración de la discapacidad, tras la estabilización del infarto a los 90 días o 3 meses 9. La escala NIHSS se realiza de forma sistemática en la cabecera del paciente con IIA. La puntuación obtenida, entre 0 y 30, es la suma de las puntuaciones de 11 items de la exploración neurológica. Cada item (funciones superiores, nivel de consciencia, lenguaje, motilidad, sensibilidad, etc.) recibe una puntuación entre 0 y 4 puntos, en función del grado de déficit presentado. La estratificación de la puntuación viene estrictamente predefinida en la escala. La suma de dichas puntuaciones será la puntuación final del paciente. Esta escala es ampliamente utilizada y de obligada realización en la valoración inicial del ictus isquémico, para la administración del tratamiento fibrinolítico. La mrs 9 varía de 0 a 6 puntos y valora el grado de discapacidad funcional y dependencia del paciente, de tal forma que un paciente con 0 puntos correspondería a la total independencia en las actividades básicas sin ningún déficit; 1 punto a la total independencia con algún déficit no limitante; 2 puntos a la leve discapacidad que no permite hacer alguna actividad previa aunque vive sin supervisión; 3 puntos a la moderada discapacidad requiriendo ayuda para actividades básicas y capaz de caminar independientemente; 4 puntos a la grave discapacidad con necesidad de ayuda para actividades básicas de la vida diaria e incapaz de caminar sin ayuda; 5 puntos a estar confinado en cama y/o con cuidados continuos; y 6 puntos al fallecimiento. Desde hace décadas esta escala ha sido clásicamente utilizada como objetivo primario en los principales estudios en neurología vascular 4-16. Desde los primeros análisis de efectividad del tratamiento fibrinolítico se puede comprobar como el TIF es un factor determinante en la respuesta clínica 2-8,11,12. Algunas escalas pronósticas para determinar la eficacia de la fibrinolisis intravenosa son el índice iscore 17, el índice DRAGON 16,18,19, el índice NIHSS-time 14 y el índice SPAN- 100 20. El índice iscore 17 predice el pronóstico del ictus isquémico y la efectividad del tratamiento intravenoso. Se calcula sumando la edad a puntuaciones asignadas a variables como el género, la gravedad del infarto (escala neurológica canadiense), el subtipo de infarto (lacunar, no lacunar e indeterminado), la presencia o no de cardiopatía y comorbilidades, el grado de independencia y la glucemia a la llegada. Las cifras varían desde la edad del paciente hasta 500 puntos. Los pacientes con puntuaciones medias y bajas tienen un mejor pronóstico. Las puntuaciones más altas obtenidas por este índice se han relacionado con un peor pronóstico funcional a los 3 meses. En el cálculo de este índice no se tiene en cuenta el TIF. El índice DRAGON 16,18,19 varía de 0 a 10 puntos al otorgarle una puntuación de 0-1 o de 0-1- 2 a factores como hiperdensidad arterial, puntuación previa en la mrs, la edad (age), glucosa, TIF (Onset to treatment) y gravedad del infarto (escala NIHSS). Se calcula sumando dichas puntuaciones. Los pacientes con menor puntuación se relacionan con un pronóstico favorable así como las mayores puntuaciones se correlacionan con un pronóstico más grave. El índice NIHSS-time 14 se realiza con un sencillo cálculo basado en la multiplicación de la puntuación NIHSS a la llegada y el TIF en horas. Los pacientes con puntuaciones más bajas tienen un pronóstico más favorable que aquellos que las tienen más altas, que además tienen un aumento del índice de transformaciones hemorrágicas. El índice SPAN-100 20 se calcula sumando la puntuación NIHSS del paciente a la llegada y su edad. Si la puntuación es mayor a 100 se considera SPAN-100 positivo, lo cual presupone peor pronóstico y un mayor índice de transformaciones hemorrágicas. La identificación de factores directamente implicados en el pronóstico funcional de un paciente con ictus que ha recibido tratamiento con fibrinolisis ayudaría elaborar índices predictivos más precisos. La mayoría de los índices coinciden en que el pronóstico funcional depende de la gravedad del infarto, la edad y el TIF, aunque también en otros menos frecuentes como la glucemia, el grado de independencia previo, la comorbilidad, etc. Lamentablemente, el ritmo laboral en la asistencia al paciente grave no suele permitir la realización de complejos cálculos pronósticos. El objetivo de este trabajo es identificar y analizar los factores clínicos más importantes que pueden predecir el grado de dependencia a los 3 meses en pacientes con ictus isquémico tratado con fibrinolisis intravenosa. La recuperación a las 24 horas o la puntuación NIHSS a las 24 horas podría estar en relación con el pronóstico a 3 meses. Método Se incluyeron pacientes desde el año 2010 al 2013 con ictus isquémico en fase aguda, con activación de código ictus que cumplían criterios para ser tratados con fibrinolisis intravenosa. El estudio se llevó a cabo en un hospital universitario de referencia en Málaga oeste. Se incluyeron pacientes con ictus isquémico de circulación anterior (arteria cerebral media y/o arteria cerebral anterior) y se excluyeron aquellos de localización posterior (vertebrobasilar). Se excluyeron los ictus del despertar y aquellos en los que se desconocía la hora de inicio. Los protocolos de actuación y tratamiento fueron los establecidos por las guías vigentes en el momento del estudio 21, con TIF de hasta 4,5 horas, y tratados mediante perfusión de 0,9 mg/kg de rt-pa con bolo inicial del 10% de la dosis total. La valoración inicial del paciente se realizó conjuntamente por los equipos de urgencias y neurología en todos los casos. Los pacientes fueron trasladados a la unidad de medicina intensiva 35

Tabla 2. Correlación de variables en pacientes con ictus isquémico y fibrinolisis mrs Valor p TIF 0,21* 0,09 NIHSS a la llegada 0,34* 0,01 NIHSSa las 24 h 0,74* 0,001 Diferencia de NIHSS 24 h 0,61* 0,001 Edad 0,41* 0,001 Glucosa 0,10* 0,43 Localización hemisférica 0,05* 0,72 Cardioembolia 0,092* 0,47 TIF Valor p NIHSS a la llegada 0,31 0,012 NIHSS a las 24 horas 0,12 0,348 Diferencia de NIHSS 24 horas 0,41 0,001 Edad Valor p NIHSS a las llegada 0,35* 0,005 NIHSS a las 24 horas 0,38* 0,001 TIF = Tiempo de Inicio de fibrinolisis. *R ho de Spearman, R de Pearson. nocen como factores pronósticos la edad, la gravedad del infarto (puntuación NIHSS) a la llegada y el TIF, entre otros 14,16-20. A pesar de ello, la efectividad del tratamiento fibrinolítico es incierta, ya que existen casos en los que la mejoría clínica es evidente durante la infusión del tratamiento en las siguientes horas o simplemente no se observan cambios clínicos tras el tratamiento. Parece lógico estimar un peor pronóstico en aquellos pacientes con un infarto extenso (alta puntuación NIHSS a la llegada), con avanzada edad y con retraso en la administración del tratamiento. En la mayoría de los índices pronósticos que valoran la independencia a los 3 meses se tienen en cuenta estas variables 14,17,18, pero no se contempla como factor pronóstico la mejoría clínica inicial, en las horas siguientes o a las 24 horas. No obstante, es importante poder aproximar el grado de dependencia final del paciente de cara al futuro. En la serie presentada se observó que la puntuación NIHSS a las 24 horas del inicio de los síntomas se correlacionaba fuertemente con el grado de independencia a los 3 meses (R ho = 0,746) (Figura 1), seguido de la D- NIHSS-24 (R ho = 0,6), y la edad (R ho = 0,416); con valores estadísticamente significativos (p < 0,05) en todas ellas. Llamó la atención que la correlación entre la puntuación NIHSS a la llegada con el pronóstico a 3 meses (R ho = 0,341) presentó una menor correlación que la puntuación NIHSS a las 24 horas, por lo que la situación clínica a las 24 horas tras el tratamiento fibrinolítico predice mejor el pronóstico funcional a los 3 meses que la gravedad del infarto inicial en pacientes tratados con fibrinolisis. Aunque la puntuación NIHSS a las 24 horas correlacionó fuertemente con el pronóstico a los 3 meses, el TIF se correlacionó levemente con el pronóstico a 3 meses. Sin embargo, el TIF se correlacionó moderadamente con la D-NIHSS-24 (R = 0,4, p < 0,05) lo que sugiere que el paciente se benefició de mayor recuperación clínica a las 24 horas cuanto menos se demoró el TIF. Su importancia radica en ser uno de los pocos factores modificables en el tratamiento del ictus isquémico 4,6-8,12. Figura 1. Relación entre la puntuación NIHSS 24 horas y la puntuación en la escala de Rankin modificada (mrs). Se observó una correlación directa entre la edad y la gravedad del infarto a la llegada, así como entre la edad y la NIHSS a las 24 horas. Se encontró una correlación negativa entre el TIF y la puntuación NIHSS a la llegada; es decir, que aquellos ictus más graves fueron tratados más rápido posiblemente debido a que los más graves alertaron en mayor medida a pacientes y acompañantes por lo que acudieron antes. La mayoría de trabajos coinciden en la utilidad de la puntuación NIHSS basal como factor pronóstico 14,17-19,22,23. Algunos trabajos publicados demuestran que la rápida mejoría clínica es un buen predictor de la situación clínica a los 3 meses en tiempos muy precoces como los 30 minutos postratamiento 24, y a las 2 horas 25. Muchada et al. refieren que el impacto del TIF depende en gran medida de la gravedad del infarto, sobre todo para aquellos ictus de gravedad moderada (NIHSS entre 9 y 15 puntos), y en tiempo menor a 120 minutos; en cambio, no se observa respuesta significativa en relación al tiempo en los ictus graves (NIHSS > 15 puntos) 20. Existen otros factores que a su vez se han visto implicados en la respuesta clínica. La existencia de fibrilación auricular ha sido considerada de buen pronóstico para determinados autores 26. El ácido úrico ha sido demostrado como factor protector en el ictus isquémico. La administración de ácido úrico en el IIA ha demostrado beneficios en animales 27 y actualmente está en estudio en humanos 28. La hiperglucemia durante la fase aguda ha sido demostrada como mal predictor 29 y otros factores como los inhibidores endógenos de la fibrinolisis como el PAI-1 y el TAFI se han visto implicados la resistencia a la fibrinolisis 30. Este estudio presenta una serie de limitaciones propias a su carácter retrospectivo. Así como las limitaciones originadas por la realización de escalas como la NIHSS o la escala Rankin, que aun siendo escalas sencillas y de alta factibilidad, pueden presentar leves variaciones interobservador. El TIF se calculó utilizando la hora de inicio de síntomas comentada por el paciente o su acompañante. La franja temporal de inicio de síntomas estuvo bien delimitada en la mayoría de los casos, pero pudieron producirse variaciones de escasa cuantía. 37

En conclusión, existen factores clínicos que pueden ser predictores del pronóstico de los pacientes con IIA. Valores altos de puntuación NIHSS (sobre todo a las 24 horas), edad y demora en el TIF son factores asociados a un peor pronóstico a los 3 meses en pacientes con IIA tratado con fibrinolisis. La mejoría clínica a las 24 horas se relaciona estrechamente con la demora en el tiempo de inicio de tratamiento, lo que cobra especial importancia por ser un factor modificable en el tratamiento agudo del ictus isquémico. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener conflictos de interés en relación al presente artículo. Bibliografía 1 Zhang Y, Chapman A-M, Plested M, Jackson D, Purroy F. The Incidence, Prevalence, and Mortality of Stroke in France, Germany, Italy, Spain, the UK, and the US: A Literature Review. Stroke Res Treat. 2012:436125. 2 National Institute of Neurological Disorder and Stroke rt-pa Stroke study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. 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