C10A. HIPOLIPEMIANTES MEDICAMENTO INHIBIDORES DE LA HMB-CoA REDUCTASA Atorvastatina Fluvastatina Lovastatina Pravastatina Simvastatina DERIVADOS DEL ÁCIDO CLOFÍBRICO: Bezafibrato Fenofibrato Gemfibrozilo ADSORBENTES DEL COLESTEROL Colestipol Colestiramina Detaxtrano Filicol CUADRO I: MEDICAMENTOS HIPOLIPEMIANTES 15-30% 10-25% 25-40% 4-10% Son inhibidores competitivos de uno de los enzimas claves en el proceso de síntesis del colesterol en el organismo. Producen una reducción rápida e intensa de colesterol y LDL, un descenso moderado de triglicéridos y ligero ascenso (a veces hasta 20%) de HDL. La experiencia es de buena tolerancia aunque ocasionalmente producen aumento de las transaminasas séricas (que revierten al suspender el tratamiento) o miositis. La lovastatina fue el primer medicamento del grupo y es por tanto el más experimentado. Los otros tienen diferencias farmacocinéticas, pero la única diferencia de cierta importancia es el número de tomas diarias. Por lo demás, son todos parecidos entre sí y es dudoso que la diferencia de potencia hipolipemiante tenga importancia práctica a las dosis usuales. La atorvastatina produce descensos de hasta un 60% en los niveles de LDL-Colesterol. 10-20% 30-50% 5-10% 10-20% Son todos derivados del ácido clofíbrico, de los cuales el clofibrato (éster etílico) es el medicamento más antiguo y experimentado, y se suele tomar como patrón de comparación. Los medicamentos de este grupo reducen fundamentalmente los niveles de triglicéridos, y consecuentemente VLDL. La acción sobre colesterol y LDL es comparativamente mucho menor, y muy variable según el fármaco. Los medicamentos más modernos como el fenofibrato, bezafibrato, etc., son más activos que el clofibrato sobre el colesterol y fracciones lipídicas relacionadas. El gemfibrozilo tiene tan poco efecto como el clofibrato sobre el colesterol, pero en cambio tiene una acción más pronunciada sobre triglicéridos y en ciertos casos produce una elevación significativa de la fracción HDL (considerada protectora). /SC /SC 15-30% 15-30% 3-5% El colestipol, colestiramina y el filicol son resinas de intercambio aniónico. El detaxtano es un derivado del dextrano mucho menos difundido y documentado. Los datos del recuadro anterior y los comentarios siguientes se refieren a resinas de intercambio iónico: Actúan a nivel local en el tracto intestinal, ligando ácidos biliares y formando un complejo inabsorbible que es eliminado en las heces. Son agentes muy selectivos para el colesterol. Los triglicéridos no son modificados o si acaso sufren una ligera elevación, salvo el caso de hipertrigliceridemia previa, donde las elevaciones pueden ser significativas y necesitar medicación correctora. La fracción HDL también puede elevarse ligeramente. La mala tolerancia digestiva es un inconveniente que precisa buena motivación del paciente para seguir el tratamiento. Aumentar el contenido en fibra de la dieta para contrarrestar la tendencia al estreñimiento Fecha de revisión del texto marzo de 2008 1
MEDICAMENTO ÁCIDOS GRADOS POLIINSATURADOS Aceites de pescado INHIBIDORES ABSOR- CION COLESTEROL Ezetimiba Neomicina (vía oral) /SC /SC El interés por los aceites poliinsaturados de pescado surgió de estudios epidemiológicos indicativos de que poblaciones con dietas ricas en pescado (esquimales, japoneses) tienen una incidencia de enfermedades cardiovasculares significativamente inferior a otros grupos de población con consumo equivalente de grasas animales o vegetales. Los preparados de aceite de pescado (atún, salmón, sardina, caballa y pescados grasos en general) se presentan como cápsulas de gelatina blanda y están autorizados como productos dietéticos, no como medicamentos. Por tanto las prescripciones no son reembolsables por Seguridad Social. Son mezclas de los ácidos eicosapentanoico y docosaexanoico. La acción farmacológica principal la ejerce el primero. El segundo actúa fundamentalmente de reserva transformándose lentamente en ácido eicosapentanoico, aunque puede tener funciones biológicas aún no bien conocidas. La acción depende de si se emplean como complemento de dieta o a dosis terapéuticas (mucho más alta: entre 2 y 10 g al día) de ácidos ω-poliinsaturados. A dosis terapéuticas se comportan como hipolipemiantes cuyo efecto es mucho más marcado sobre triglicéridos que sobre el colesterol. Dosis entre 2 y 5 g/día reducen la hipertrigliceridemia, a veces de forma notable, pero los efectos sobre colesterol y LDL son muy variables y pueden necesitarse dosis de más de 10 g/día. De todas formas no deben considerarse exclusivamente como hipolipemiantes. La acción cardiovascular es bastante compleja porque modifican la composición en prostaglandinas del organismo, lo que se traduce en acción vasodilatadora y en inhibición de la agregación plaquetaria. Hay indicios de que el mecanismo terapéutico principal se basa en este tipo de actividades. Debe advertirse además que no hay aún demostración clínica que proteja a largo plazo del riesgo de eventos cardiovasculares. A modo de complemento dietético pueden tener interés también en personas con niveles elevados de triglicéridos, con o sin hipercolesterolemia. En personas sanas es preferible cambiar la dieta para que incluya pescado graso dos o tres veces por semana. 50% 10% 17-20% 5-10% 20-40% La ezetimiba es un agente hipolipemiante que reduce la absorción intestinal del colesterol procedente de la dieta y de la secreción biliar. En dosis terapéuticas, es capaz de reducirla en más de un 50%. En términos generales, la ezetimiba reduce los niveles de LDL-C en un 17-20% en monoterapia, y en más del 40% en combinación con estatinas. Actúa situándose en las microvellosidades del intestino delgado, inhibiendo la captación del colesterol por los enterocitos, a través de un mecanismo aún no bien dilucidado. Ha sido autorizado en España para el tratamiento concomitante con una estatina, en pacientes con hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigótica y homocigótica, y no familiar), que no están controlados adecuadamente con una estatina sola, así como en el tratamiento adyuvante a la dieta en pacientes con sitosterolemia familiar homocigótica. SC SC 21% A dosis de 0,5-2 g al día, la neomicina oral reduce el colesterol y la fracción LDL sin cambiar la HDL. Un inconveniente es que algunos pacientes absorben cantidades significativas de neomicina desde el tracto gastrointestinal y pueden producirse cuadros de nefro y ototoxicidad. En la mayoría es un tratamiento bastante seguro. 2
MEDICAMENTO HEPARINOIDES (Grupo B01AB) Sulodexida OTROS MEDICAMEN- TOS /SC /SC SC Las heparinas no tienen acción hipolipemiante propia. La propiedad de aclaramiento plasmático se debe a la liberación de lipoprotein lipasa ligada a tejidos. Este enzima hidroliza triglicéridos de los quilomicrones y VLDL. La acción es básicamente sobre triglicéridos y sólo reducen moderadamente el colesterol en hiperlipemias mixtas. Los compuestos de este grupo están mal documentados y no suelen figurar en las recomendaciones de tratamiento de las hiperlipidemias. Falta de difusión y de experiencia internacional. Por consiguiente, no figuraentre los tratamientos hipolipemiantes recomendados. Sultosilato de piperazina : Elevación : Disminución SC: Sin Cambios. EL TRATAMIENTO DE HIPERLIPIDEMIAS Es un hecho bien establecido que altos niveles plasmáticos de colesterol se relacionan con un aumento de la incidencia de la morbilidad y mortalidad cardiovasculares. La aparentemente obvia conclusión de que el tratamiento hipolipemiante estaría justificado en todos los casos de pacientes con riesgo cardiovascular, sin embargo, es todavía objeto de polémica. La razón para el escepticismo es que se han hecho extensos ensayos clínicos en miles de pacientes durante muchos años. Estos ensayos han mostrado que se produce disminución de la morbilidad y mortalidad cardiovasculares con determinados medicamentos (estatinas, resinas de intercambio iónico, gemfibrozilo, ácido nicotínico). Con otros disminuye la morbilidad cardiovascular pero no la mortalidad (fibratos) y con otros aumenta la mortalidad (dextrotiroxina, estrógenos salvo en mujeres postmenopáusicas). Con cifras de disminución del LDL-colesterol del orden del 25-30%, los ensayos demuestran retardo significativo en la progresión de la arteriosclerosis en arteria coronaria y carotídea (la regresión de las lesiones se produce pocas veces). Las estatinas han demostrado ser mejores que cualquier otra medida terapéutica hipolipemiante, farmacológica o no, en la prevención de la mortalidad en general (reducción del riesgo de un 20%, frente a un 3%) y específicamente la de origen coronario (31% frente a 10%). Por otro lado, los datos recogidos a partir de más de 100.000 personas estudiadas (entre pacientes y controles) indican que las estatinas reducen el riesgo de accidentes cerebrovasculares en un 24%. Por el contrario, ni los fibratos, ni las resinas de intercambio iónico, ni las dietas producen ningún efecto significativo en esta indicación profiláctica cerebrovascular, desconociéndose el motivo de ello. Deben usarse medicamentos bien experimentados con evidencia contrastada de eficacia clínica. El criterio principal para juzgar la eficacia del tratamiento es el descenso de la fracción LDL y el aumento de la fracción HDL. Hay ahora una tendencia a evitar los tratamientos hipocolesterolemiantes en pacientes jóvenes sin factores de riesgo cardiovascular, e intensificarlos en cambio en pacientes que hayan sufrido un episodio coronario o presenten, en general, un nivel de riesgo coronario y/o cerebrovascular de moderado a elevado. Algunas normas fijan objetivos del tratamiento en términos de niveles de LDL y en función de la presencia o no de enfermedad coronaria y de la existencia de factores adicionales de riesgo. Como conclusión, podría indicarse que la terapia hipolipemiante parece evolucionar a tratamientos cada vez más selectivos, pero también más intensivos. SELECCIÓN DE MEDICAMENTOS Depende mucho del tipo de hiperlipidemia. Pero con los datos actuales no parece necesario hacer una clasificación muy estricta para establecer un tratamiento adecuado. Posiblemente basta con una clasificación en hipercolesterolemias puras, hipertrigliceridemias puras e hiperlipemias mixtas, y seleccionar el medicamento de acuerdo con su acción sobre la fracción lipídica afectada. Por otro lado, simvastatina ha demostrado ser útil en la reducción del riesgo de accidente cerebrovascular y ataques isquémicos transitorios. La elevada potencia hipolipemiante de la atorvastatina permite su utilización en cuadros de hipercolesterolemia familiar homozigótica. Dos grupos de medicamentos se consideran hoy tratamiento de primera línea: los inhibidores de HMG-CoA reductasa (estatinas) y las resinas de intercambio iónico. Son fármacos que han demostrado eficacia en ensayos clínicos bien controlados y su capacidad de descender las fracciones lipídicas es relativamente alta. 3
Las resinas de intercambio iónico son medicamentos muy experimentados, pero en general son mal tolerados. Las estatinas se han impuesto como tratamiento de elección por su alta potencia hipolipemiante y su relativamente baja incidencia de reacciones adversas. En cuanto a las alternativas, el gemfibrozilo tiene también buena tolerancia con demostración de eficacia a nivel de los medicamentos antes citados. Otros derivados del clofíbrico como el bezafibrato o el fenofibrato están muy experimentados en cuanto a inocuidad y eficacia hipolipemiante, pero les falta el marchamo de demostración de eficacia clínica. Existe en cualquier caso la impresión de que los derivados del ácido clofíbrico son menos eficaces en reducir la fracción LDL que los medicamentos descritos como de primera línea, y son útiles especialmente en cuadros donde la hipertrigliceridemia sea predominante. Los aceites poliinsaturados de pescado se encuentran en situación parecida, con el inconveniente añadido de que no se pueden prescribir por Seguridad Social. En cuanto a ezetimiba, su mecanismo de acción, todavía no bien tipificado pero, en cualquier caso, diferente al de los hipolipemiantes actualmente utilizados en clínica, permite la asociación con las estatinas y con otros fármacos y técnicas terapéuticas (como la aféresis de LDL), en el tratamiento de cuadros de hipercolesterolemia primaria resistentes a los tratamientos convencionales. Además, la combinación permite reducir la dosis de las estatinas hasta sus niveles terapéuticos más bajos, gracias a su perfil toxicológico relativamente benigno de la ezetimiba. Por otro lado, la ezetimiba es eliminada fundamentalmente a través de procesos de glucuronidación y no por el citocromo P450 (CYP), lo que evita una fuente notable de interacciones con otros medicamentos y, entre ellos, las estatinas. En definitiva, se trata de un nuevo tipo de hipolipemiante, estructural y farmacológicamente diferente de los actualmente existente en el mercado farmacéutico español. CUADRO II. EFECTOS PREVISIBLES DE LOS PRINCIPALES GRUPOS DE HIPOLIPEMIANTES 4
CUADRO III. HIPOLIPEMIANTES CLASIFICADOS POR SU EFECTO EN LAS FRACCIONES LIPÍDICAS MEDICAMENTOS QUE ACTÚAN PREFERENTEMENTE SOBRE EL COLESTEROL Y LDL Inhibidores de la HMG-CoA reductasa Adsorbentes del colesterol Neomicina oral Sultosilato de piperazina Ezetimiba MEDICAMENTOS QUE ACTÚAN PREFERENTEMENTE SOBRE TRIGLICÉRIDOS Y VLDL Derivados del ácido clofíbrico Ácidos grasos 3ω-poliinsaturados Heparinoides *El ácido nicotínico tiene una acción bastante equilibrada sobre las fracciones lipídicas principales. COMBINACIONES DE HIPOLIPEMIANTES En caso de falta de respuesta debe verificarse en principio que el paciente cumple adecuadamente la prescripción (un problema frecuente con los medicamentos de elección). Las faltas de respuesta a medicación que se toma regularmente pueden ser debidas a variaciones individuales que se solucionan cambiando de fármaco. En último caso es necesario recurrir a combinaciones de medicamentos. La mayoría de las bien documentadas tienen como uno de los componentes una resina de intercambio iónico. Se produce potenciación de la acción al combinar la resina con casi cualquier otro tipo de hipolipemiante (con reducción del LDL de hasta el 60%), pero las más potentes son las constituidas por resinas con inhibidores de la HMG-CoA reductasa (lovastatina y análogos). La asociación lovastatina (o análogos) + gemfibrozilo parece la elección lógica en hiperlipidemias mixtas, en términos de potencia. Sin embargo, aumenta la incidencia de la miositis y rabdomiolisis que aparece raramente con los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, y por tanto no se recomienda su uso. 5