Diagnóstico Molecular en Linfomas Mauricio Lema Medina MD Clínica SOMA / Clínica Astorga, Medellín Curso de Biología Molecular, Diagnóstico e Investigación para Hematólogos y Oncólogos, Villa de Leyva, Marzo 1 y 2 de 2013
Thomas Hodgkin Adenopatías Esplenomegalia Muerte Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles - 2004
Célula de Reed-Sternberg -1898-1902 Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles - 2004
Desarrollo de los linfocitos B CD5 Célula B Plasmocitos Manto Centro germinal Progenitores B Célula B naive Células B memoria
Neoplasias de linfocitos B Leucemia Linfoide Crónica CD5 Célula B Mieloma Plasmocitos Linfoma del manto Manto Centro germinal Progenitores B Célula B naive Leucemia Linfoide Aguda Linfoma Linfoblástico Células B memoria
Neoplasias de linfocitos B Manto Centro germinal Progenitores B Célula B naive Células de memoria B Burkitts Leucemia Linfoide Crónica Linfoma tipo MALT Células Peludas Leucemia prolinfocítica Linfoma Difuso de Células B Células B memoria
Neoplasias de linfocitos B Manto Centro germinal Progenitores B Célula B naive Centro Germinal Linfoma de Hodgkin Linfoma Folicular Linfoma de Hodgkin (Predominio linfocitario) Células B memoria
Inmunofenotipos Células y Neoplasias B
Working-Formulation Linfomas de bajo grado - Linfoma linfocítico - Linfoma folicular Linfomas agresivos - Linfoma difuso de células grandes fenotipo B Linfomas muy agresivos - Linfoma de Burkitt - Linfomas linfoblásticos
Working-Formulation Linfomas de bajo grado - Linfoma linfocítico - Linfoma folicular Linfomas agresivos - Linfoma difuso de células grandes fenotipo B Linfomas muy agresivos - Linfoma de Burkitt - Linfomas linfoblásticos
Clasificación de las Neoplasias Linfoides de la Organización Mundial de la Salud (WHO) - Histología - Inmunofenotipos - Citogenética - Marcadores moleculares - Aspectos Clínicos
Precursores de células B Neoplasias de células B maduras (Periféricas) Linfoma No Hodgkin Células B Leucemia Linfoblástica (Pre B) / Linfoma Linfoblástico (Pre B) Leucemia Linfocítica crónica (Célula B) / Linfoma linfocítico pequeño Leucemia prolinfocítica célula B Linfoma Linfoplasmocítico Linfoma de células B de la zona marginal esplénica (con o sin linfocitos vellosos) Tricoleucemia Mieloma de células plasmáticas / Plasmocitoma Linfoma de células B de la zona marginal extranodal tipo MALT Linfoma de las células del manto Linfoma Folicular Linfoma de células B de la zona marginal nodal (con o sin células B monocitoides) Linfoma difuso de células B grandes Linfoma de Burkitt / Leucemia de célula de Burkitt
IPI LINFOMAS AGRESIVOS Factor 0 1 Edad < 60 años > 60 años Estadío (Ann Arbor) Estadíos I y II, Estadíos III y IV Desempeño (ECOG) Desempeño bueno (0 y 1) Desempeño pobre (2-4) Niveles de LDH Valores normales Valores mayores que el normal Compromiso extranodal < o igual a 1 sitio 2 o más sitios ESTRATIFICACIÓN PRONÓSTICA SEGÚN IPI DE LINFOMAS NO HODGKIN AGRESIVOS Puntaje total de IPI Grupo de Riesgo Sobrevida a largo plazo 0-1 Bajo 73% 2 Bajo-Intermedio 51% 3 Alto-Intermedio 43% 4-5 Alto 26%
FFS by IPI in Aggressive NHL
Genes de Inmunoglobulinas 2 14 22 Genes de proliferación 8 18 11 K H L m b c Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles - 2012 K: Kappa H: Ig pesada L: Lambda m: c-myc b: bcl-2 c: bcl-1/ciclina-d
Genes de Inmunoglobulinas 2 14 22 Genes de proliferación 8 18 11 K H L b c m t(8;14): Burkitt Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles - 2012 K: Kappa H: Ig pesada L: Lambda m: c-myc b: bcl-2 c: bcl-1/ciclina-d
Genes de Inmunoglobulinas 2 14 22 Genes de proliferación 8 18 11 K H L m c b t(14;18): Folicular Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles - 2012 K: Kappa H: Ig pesada L: Lambda m: c-myc b: bcl-2 c: bcl-1/ciclina-d
Genes de Inmunoglobulinas 2 14 22 Genes de proliferación 8 18 11 K H L m b c t(11;14): Manto Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles - 2012 K: Kappa H: Ig pesada L: Lambda m: c-myc b: bcl-2 c: bcl-1/ciclina-d
Genes de Inmunoglobulinas 2 14 22 Genes de proliferación 8 18 11 K H L b c m m m t(2;8): Burkitt t(8;14): Burkitt t(14;22): Burkitt Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles - 2012 K: Kappa H: Ig pesada L: Lambda m: c-myc b: bcl-2 c: bcl-1/ciclina-d
Translocaciones en linfomas t(8;2): Burkitt (c-myc) t(8;14): Burkitt (c-myc) t(8;22): Burkitt (c-myc) t(11;14): Manto (bcl-1/ciclina D) t(14;18): Folicular (bcl-2) - Cromosomas 2, 14 y 22: Inmunoglobulinas t(2;5): ALK Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles - 2012 Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles - 2012
COO of DLBCL COO: Cell of Origin DLBCL: Diffuse Large B-Cell Lymphoma GCC: Germinal Center Cell ABC: Activated B-Cell GCC (50%) Barton S, The Oncologist 2012;17:1562-1573.
Molecular characteristics of ABC NF-Kappa B http://cgap.nci.nih.gov/pathways/biocarta/h_nfkbpathway
Molecular characteristics of ABC BCR activation BTK: Bruton Tyrosine Kinase http://cgap.nci.nih.gov/pathways/biocarta/h_bcrpathway
Molecular characteristics of GCC t(14;18) BCL2-25% - Follicular Lymphomas http://cgap.nci.nih.gov/pathways/biocarta/h_chemicalpathway
Hans CP, et al. Blood 2004;103:275 282 GCB: Germinal Center B-Cell Lymphoma
Hans CP, et al. Blood 2004;103:275 282 GCB: Germinal Center B-Cell Lymphoma
GCB: Germinal Center B-Cell Lymphoma Bcl-2 and OS in Non-GC DLBCL Cyclin D2 and OS in Non-GC DLBCL Hans CP, et al. Blood 2004;103:275 282
Implicaciones del COO in DLBCL GCC linfomas tienen mejor pronóstico - Excepto con alteración adicional del MYC Linfomas foliculares transformados, casi siempre son GCC En la era pre-rituximab - Pronóstico mejor con quimioterapia mejor con GCC - Posible menor beneficio con Antraciclinas En la era del Rituximab - Pronóstico con terapia basada en R mejor con ABC Dianas moleculares para ABC - Agentes moduladores NF-kB: Inhibidores de proteasoma - Inhibidores de BTK: Ibrutinib Barton S, The Oncologist 2012;17:1562-1573.
Kridel R, et al. J Clin Invest.2012;122(10):3424 3431
Linfoma folicular y BCL2 t(14;18) Activación constitutiva BCL2 85% http://cgap.nci.nih.gov/pathways/biocarta/h_chemicalpathway
Gaidano G, et al. J Clin Invest. 2012;122(10):3432 3438
13q14, which is the most common genetic mutation at diagnosis, is considered an initiating lesion that frequently results in disruption of the tumor suppressor locus DLEU2/MIR15A/MIR16A Gaidano G, et al. J Clin Invest. 2012;122(10):3432 3438
MCL y Ciclina D1 t(11;14) Activación constitutiva Ciclina D1 http://cgap.nci.nih.gov/pathways/biocarta/h_g1pathway
MLL2, EPHA7, TNFRSF14, EZH2 Kridel R, et al. J Clin Invest.2012;122(10):3424 3431
t(11;14)(q13;q32) translocation that juxtaposes the proto- oncogene CCND1 at 11q13 Jares P, et al. J Clin Invest.2012;122(10):3416 3423
Jares P, et al. J Clin Invest.2012;122(10):3416 3423
Küppers R, et al. J Clin Invest. 2012;122(10):3439 3447.
Küppers R, et al. J Clin Invest. 2012;122(10):3439 3447.
c-myc in Burkitt s Lymphoma
Molecular diagnosis of Burkitt s Lymphoma Dave SS, et al. NEJM 2006
Conclusión Linfocitos Maduros Manto Ciclina D1 ABC GCC bcl2 Burkitt c-myc NF-kB Folicular bcl2 DLBCL NF-kB Hodgkin EBV Microambiente Irresponsibility for the slide: Mauricio Lema Medina