FARMACOCINÉTICA Modelo abierto de un compartimento, cinéticas Datos plasmáticos Constantes: kel, vida media, depuración, volumen de distribución, área bajo la curva
SISTEMA LADME FARMACOS EN FORMA LIBERACIÓN DEL FÁRMACO FÁRMACOS CRISTALINOS DISOLUCIÓN DE DOSIFICACIÓN EXPUESTOS A FLUIDOS EN DE CRISTALES SÓLIDA FORMA DE DOSIFICACIÓN EL TRACTO G.I. (P.EJ. DESINTEGRACIÓN DE TABLETAS) ABSORCIÓN FÁRMACO DISUELTO FÁRMACO DISUELTO EN EL FLUJO SANGUÍNEO EN FLUÍDOS G.I. ELIMINACIÓN DEL FÁRMACO Y/O SUS METABOLITOS
Farmacocinética Tres posibles cinéticas para explicar el proceso LADME: Orden cero Primer orden Orden mixto (Cinética de Michelis-Menten)
Procesos Tipo de cinética Ecuación de velocidad Ecuación diferencial Unidades de la constante, k Orden uno (Primer orden) dq/dt = -k*q Q = Qo*e kt lnq = lnqo - kt Tiempo -1 Cero orden dq/dt = -ko Q = Qo ko*t Masa/tiempo Michaelis-Menten dq/dt = -Vm*Q/km + Q T = 1/Vm (Qo- Q+Km*lnQo/Q Michaelis-Menten, cantidad de fármaco muy inferior a Km dq/dt = - Vm*Q/Q = -ko (ecuación de orden cero) Ko = Vm
SISTEMA LADME FARMACOS EN FORMA LIBERACIÓN DEL FÁRMACO FÁRMACOS CRISTALINOS DISOLUCIÓN DE DOSIFICACIÓN EXPUESTOS A FLUIDOS EN DE CRISTALES SÓLIDA FORMA DE DOSIFICACIÓN EL TRACTO G.I. (P.EJ. DESINTEGRACIÓN DE TABLETAS) ABSORCIÓN FÁRMACO DISUELTO FÁRMACO DISUELTO EN EL FLUJO SANGUÍNEO EN FLUÍDOS G.I. ELIMINACIÓN DEL FÁRMACO Y/O SUS METABOLITOS
Procesos Factores limitativos. Los procesos son interdependientes y consecutivos. Si la velocidad de liberación del fármaco <<<< velocidad de absorción La liberación del fármaco es limitativa
En los estudios siempre existen riesgos, es necesario enfrentarlos de una manera sensible y con responsabilidad.
Estudios En animales de experimentación (rata, perro, puerco enano, ). Toma de muestras de todos los tejidos (distribución del fármaco) En humanos, sangre y orina (datos plasmáticos y cantidades excretadas en orina de fármaco inalterado). Ideal. Curvas de nivel plasmático Curvas de excreción urinaria
Análisis compartimental
Modelos compartimentales Compartimento, representa fracción de material biológico en el que el fármaco se supone distribuye uniformemente y presenta las mismas propiedades cinéticas (concepto cinético). Puede ser un sector acuoso que ocupa un volumen determinado (V), y contiene una cantidad de fármaco (Q) Concentración de fármaco (C), C = Q/V Q V C k
Modelo compartimental Simplificación: se considera al organismo por el mínimo número de compartimentos, siempre que se pueda interpretar una descripción farmacocinética Lineal: Los procesos cinéticos corresponden a una cinética de primer orden (proporcionalidad directa entre concentración y velocidad o velocidad y cantidad y no hay variación de volumen), los parámetros farmacocinéticos no cambian al cambiar la dosis
Modelo compartimental No lineal: Al variar la dosis de un fármaco dado, el valor de uno o más parámetros farmacocinéticos cambia, y la conc. A un tiempo dado no es directamente proporcional a la variación de la dosis.
Modelo monocompartimental Es el más sencillo Un solo compartimento donde existe una distribución instantánea Propuesto por Widmark y Tanberg en 1924; Dost lo desarrolló a aplicaciones clínicas. Compartimento único de carácter acuoso.
Considerando 12 h
Modelo monocompartimental Esquema: Dosis iv, rápida Div Q Vd C kel Qel Ecuación de desaparición (eliminación) de fármaco: dq/dt = -kel*q, entre Vd: dc/dt = -kel*c
Modelo monocompartimental Cuando la administración no es intravenosa rápida, sino extravasal, existe la fase de absorción. Esquema: Qa ka Q Vd Qel C kel Ecuación: dq/dt = ka*qa kel*q
Modelo monocomopartimental Bolo intravenoso Distribución instantánea y uniforme (ideal) Se facilita el concepto, parámetros y constantes farmacocinéticas para explicar el tránsito del fármaco en el organismo El modelaje es útil para la estimación de dosis y pautas de dosificación mas adecuadas para cada medicamento Cantidad de fármaco Q, que varía a lo largo del tiempo en el compartimento y está regido por el volumen acuoso Vd (constante) y la eliminación del organismo kel (constante de velocidad de primer orden): dq/dt = -kel * Q Integrando: ln Q lnqo = -kel *(t-0) Q = Qo * e -kel*t Q = D * e -kel*t, o sea C = D/Vd * e -kel*t C = Co * e -kel*t
Parámetros farmacocinéticos Constante de eliminación, kel. Proceso de primer orden Valor absoluto de la inclinación de la recta en la ecuación con ln: lnc = -kel * t + lnco En base log decimal: Log C = - kel/2.303 * t + log Co - Unidades kel = dq/dt/q - Kel = (mg/min)/mg = 1/min = min -1 Kel = velocidad de eliminación del fármaco/cantidad de fármaco remanente en el organismo
Gráficas en papel milimétrico y semilog.
Parámetros farmacocinéticos Vida media biológica de eliminación, t1/2 : Información acerca de la permanencia o fugacidad del fármaco en el organismo Tiempo en que una determinada concentración del fármaco se reduce a la mitad de su valor Proceso cinético de orden uno. Valor constante e independiente de la dosis administrada y de la concentración inicial considerada.
Parámetros farmacocinéticos Significado de e -kel*t Si tenemos Q/D = e -kel*t Q/D, fracción de dosis remanente en el organismo. Si t = n * t1/2 T = n * (0.693/kel) Q/D = e -0.693n e -0.693n = ½ Fracción de dosis remanente = (1/2) n Ecuación anterior indica: Cuando ha transcurrido una vida media (n=1) se ha eliminado el 50% de la dosis Si n=2, solo queda el 25% de dosis, se ha eliminado el 75% de la misma.
Parámetros farmacocinéticos Volumen de distribución Vd: Teóricamente representa el volumen acuoso del organismo en el cual se distribuye una cantidad dterminada de fármaco de acuerdo con sus características fisicoquímicas. En este modelo el volumen es en el que instantáneamente se distribuye el fármaco, la conc. plasmática equivale a la conc. en el organismo, ya que el plasma es una parte alícuota del volumen. Vd = Q/C Vd = D/Co, mg /mg/l Unidades, L ó L/kg (D=mg/kg) Unicamente se calcula el Vd tras la administración iv. (cuando se conoce la cantidad de fármaco remanente en el organismo D a tiempo cero y Co)
Volumenes acuosos de los diferentes compartimentos corporales Compartimento acuoso Plasma Agua extracelular total Agua intracelular total Agua corporal total % del peso corporal 4.5 27 33 60 % de agua total 7.5 45 55 100
Valores de volumen de distrobución aparente de diferentes fármacos Fármaco Vd (L) (70 kg) Vd (L/kg) Warfarina Ac. Salicílico Gentamicina Digitoxina Diazepam Propanolol Digoxina Imipramina Cloroquina Quinacrina 7 12 18 36 77 270 560 1050 18450 43400 0.11 0.17 0.25 0.51 1.1 3.9 8 15 235 620
Parámetros farmacocinéticos Area bajo la curva de niveles plasmáticos (ABC) La mayoría de estudios farmacocinéticos se llevan a cabo utilizando curvas de niveles plasmáticos contra tiempo. (Papel milimetrado) Cálculo mediante integración numérica: Se basa en calcular el área entre dos puntos experimentales consecutivos de la curva de niveles plasmáticos (METODO DE LOS TRAPEZOIDES): Area = t * (C1+C2)/2, t = t2-t1
Parámetros farmacocinéticos Area bajo la curva de niveles plasmáticos (ABC) desde tiempo cero a tiempo t: ABCo-t = o-t t * (Ct-1 + Ct)/2 El área total bajo la curva ABCo- = ABCo-t + ABCt- - Unidades mg/l*h, ó mg*h*l -1 El valor de ABCo-t se obtiene por el método de los trapezoides, el de ABCo-, se obtiene de Co/kel (fracción extrapolada mas allá del último tiempo de toma de muestras). Co es la conc. Plasmática del último valor experimental (Ct)
Parámetros farmacocinéticos Consideraciones de ABC: El cálculo del valor del área al primer trapecio (de tiempo cero a la primera toma de muestras) presenta la dificultad de que se desconoce el valor de la conc plasmática a tiempo cero y se calcula por extrapolación. Consideraciones de ABC: El valor de la fracción del área extrapolada no se basa en ningún valor obtenido experimentalmente por lo que se desconoce el tramo recto semilogarítmico, para evitar errores se recomienda que el valor del área extrapolada no sea superior al 20% del área total.
Método de los trapezoides
Método de los trapezoides
Método de los trapezoides
Parámetros farmacocinéticos Relación entre ABC y Vd Vd = D/Co, y ABCo- = Co/kel Despejando Co = ABCo- *kel Sustituyendo en Vd Vd = D/ ABCo- * kel, ó ABCo- = D/ Vd*kel Aclaramiento plasmático (Clp) Es el volumen de sangre totalmente depurado de fármaco por unidad de tiempo, por parte del órgano (renal, hepático, etc) o por el organismo Relaciona la velocidad de eliminación del fármaco con su conc. Plasmática al mismo tiempo: Cl = dq/dt / C Donde: dq/dt = Clp * C
Parámetros farmacocinéticos Aclaramiento plasmático (Clp) Si dq/dt = kel * Q y Vd = Q/C: Kel * Q = Clp * C y Kel * Vd * C = Clp * C donde Clp = Vd * kel, El aclaramiento plasmático representa la eliminación del fármaco en función del volumen de distribución. Si t1/2 = 0.693/kel Clp = Vd * 0.693/ t1/2, o bien T1/2 = Vd * 0.693/ Clp Si el Vd y el Clp de un fármaco A presenta valores elevados, puede presentar la misma vida media biológica que un fármaco B con valores bajos de aclaramiento y Vd.
Parámetros farmacocinéticos Relación entre Clp, ABC y Vd Si dq/dt = kel * Q y Vd = Q/C: dq/dt = kel * Vd * C, o dq/dt = Clp * C. Si dq = Clp*C*dt y ƒo- dq = ƒo- Clp*C*dt Clp es constante ƒo- dq = Clp * ƒo- C*dt, Q Qo = Clp * ABCo- A tiempo cero Q es cero y en administración iv, Q a tiempo es la dosis D D = Clp * ABCo- Clp = D / ABCo- ABCo- = D / Clp, Si Clp disminuye, ABC aumenta Si Clp = Vd * kel Vd =Clp / kel = D / ABCo- * kel Si kel= 0.693/t12 Vd = D*t1/2 / ABCo- * 0.693 o Vd = 1.44 * D*t1/2 / ABCo- El cálculo de Vd se aplica también para infusión iv.
Modelo monocompartimental Considerando el comportamiento del fármaco lineal, con modelo monocompartimental en una admon iv. (figuras siguientes): Al aumentar la dosis D aumenta proporcionalmente el valor de Co, kel NO se modifica (rectas paralelas).
Modelo monocompartimental Las rectas semilog conc./tiempo presentan inclinaciones mas pronunciadas cuanto menor es el valor de la vida media (t1/2 es inversamente proporcional a kel)
Modelo monocompartimental Si Vd es constante, variaciones en el aclaramiento (Clp) se observan diferentes inclinaciones de la recta semilog, que representa el proceso de eliminación