OMALIZUMAB Asma (Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del Hospital de Galdakao) Fecha 18/10/06

OMALIZUMAB Asma (Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del Hospital de Galdakao) Fecha 18/10/06 1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME Fármaco: OMALIZUMAB Indicación clínica solicitada: Asma alérgica grave persistente Autores / Revisores: Beatriz Corcóstegui/ Estibaliz Franco-Javier Peral Declaración Conflicto de Intereses de los autores: No tiene ningún conflicto de interés ni con el médico solicitante ni con el laboratorio comercializador del medicamento. 2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN Facultativo que efectuó la solicitud: Isabel Urrutia Servicio: Neumología Justificación de la solicitud: Utilización en la indicación aprobada en la ficha técnica. Fecha recepción de la solicitud: 3-10-2006. Petición a título: consensuada con el Servicio y con el visto bueno del Jefe de Servicio. 3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO Nombre genérico: OMALIZUMAB Nombre comercial: Xolair 150 mg polvo y disolvente para solución inyectable. Laboratorio: Novartis Farmacéutica. Grupo terapéutico. Denominación: Otros agentes sistémicos para enfermedades obstructivas de las vías respiratorias Código ATC: R03DX05 Vía de administración: subcutánea. Tipo de dispensación: Con receta médica, diagnóstico hospitalario. Vía de registro: FDA y EMEA. Presentaciones y precio Forma farmacéutica y dosis Envase de x Código Coste por unidad unidades PVP con IVA (1) Xolair 150 mg polvo y disolvente 1 6525630 430.74 (1)Apartado para cumplimentar sólo en medicamentos con posible impacto en el área de atención primaria. Coste por unidad PVL con IVA 4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA. 4.1 Mecanismo de acción. Es un anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado anti-ige, obtenido mediante la tecnología del ADN recombinante y formado por un 95% de secuencias proteínicas humanas y un 5% de secuencias proteínicas murinas. El anticuerpo se une a la IgE, bloqueando dichos anticuerpos y evitando su unión a sus receptores específicos de alta afinidad FceRI, reduciendo así la cantidad de IgE libre disponible para desencadenar la cascada alérgica. El omalizumab reduce además el número de receptores FCeRI de la superficie de basófilos y mastocitos así como la liberación in vitro de histamina de dichos 1

basófilos. En ensayos clínicos se ha podido comprobar que los niveles de IgE se recuperaron después de un año de abandonar el tratamiento, sin aparecer efecto rebote. 4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación AEMyPS y EMEA: Control del asma cuando se administra como tratamiento adicional en pacientes adultos y adolescentes (mayores de 12 años) con asma alérgica grave persistente que presentan test cutáneo positivo o reactividad in vitro a aeroalérgenos perennes y con función pulmonar reducida (FEV1 <80%) así como, síntomas frecuentes durante el día o despertares por la noche y que han presentado múltiples exacerbaciones asmáticas graves documentadas, a pesar de utilizar corticosteroides diarios inhalados a dosis altas, más un agonista beta 2 inhalado de larga duración. El tratamiento con omalizumab deberá ser considerado únicamente para pacientes con asma mediada de forma convincente por IgE. Fecha de aprobación 25-10-2005. FDA: Tratamiento para adultos y adolescentes (mayores de 12 años) con asma persistente moderado o severo con un test cutáneo positivo o reactividad in vitro a aeroalérgenos perennes y cuyos síntomas no se controlen adecuadamente con corticosteroides inhalados. Fecha de aprobación 20-06-2003. 4.3 Posología, forma de preparación y administración. La dosis y la frecuencia de administración del omalizumab se debe realizar en función del peso corporal del paciente y de la concentración basal de IgE total en UI/ml, determinada antes del tratamiento. El tratamiento con omalizumab se llevará a cabo con dosis entre 75-375 mg, administrados cada 2 ó 4 semanas. La dosis máxima recomendada es de 375 mg cada dos semanas. ADMINISTRACIÓN CADA 4 SEMANAS. Dosis de omalizumab (miligramos por dosis) administrada por inyección subcutánea cada 4 semanas ADMINISTRACIÓN CADA 2 SEMANAS. Dosis de omalizumab (miligramos por dosis) administrada por inyección subcutánea cada 2 semanas 2

La interrupción del tratamiento generalmente da lugar a un retorno de las concentraciones elevadas de IgE libre y de los síntomas asociados. A las 16 semanas del inicio del tratamiento, los pacientes deberán ser evaluados por su médico con respecto a la efectividad del tratamiento antes de administrar inyecciones posteriores. La decisión de continuar con omalizumab debe estar basada en la observación de una notable mejoría en el control global del asma. Los valores de IgE total son elevados durante el tratamiento y siguen siéndolo hasta un año después de su interrupción, por lo que no se utilizará la reevaluación de los valores de IgE durante el tratamiento como guía para la determinación de la dosis. La determinación de la dosis tras interrupciones de menos de un año debe basarse en las concentraciones plasmáticas de IgE obtenidas para la dosis inicial. Si el tratamiento se ha interrumpido por más de un año deberán de volver a medirse las concentraciones plasmáticas de IgE total para la determinación de la dosis. La preparación del omalizumab es compleja, el producto liofilizado necesita entre 15 y 20 minutos para disolverse, aunque en ocasiones puede requerir más tiempo. El producto deberá reconstituirse y administrarse inmediatamente. Si no fuera posible dicha administración inmediata, el producto puede mantenerse a 2-8 ºC durante 8 horas o a 30 ºC durante 4 horas. El omalizumab se debe administrar por vía subcutánea en la región deltoidea del brazo. Si no fuera posible dicha administración, se procederá a inyectarlo en el muslo. Debido a la gran viscosidad de la solución resultante, la administración puede durar de 5-10 segundos. No se debe administrar por vía intramuscular o intravenosa. 4.4 Farmacocinética. Absorción: biodisponibilidad del 62%. Después de administrar una dosis subcutánea, omalizumab se absorbió lentamente alcanzando concentraciones plasmáticas máximas después de una media de 7 8 días. La farmacocinética de omalizumab es lineal a dosis mayores de 0,5 mg/kg. Tras dosis múltiples de omalizumab, las áreas bajo la curva de concentración plasmática-tiempo del Día 0 al Día 14 en estado estacionario fueron de hasta 6 veces las obtenidas tras la primera dosis. Distribución: In vitro, omalizumab forma complejos de tamaño limitado con la IgE. No se han observado tanto in vitro como in vivo complejos precipitantes ni complejos con pesos moleculares superiores a un millón de Daltons. Tras la administración subcutánea el volumen de distribución aparente en los pacientes fue de 78 ± 32 ml/kg. Eliminación: El aclaramiento de omalizumab comprende procesos de aclaramiento de las IgG, así como, aclaramiento a través de uniones específicas y formación de complejos con su ligando específico, la IgE. La eliminación hepática de IgG incluye una degradación en el sistema reticuloendotelial y células endoteliales. La IgG inalterada también se excreta en la bilis. La vida media de eliminación plasmática de omalizumab en pacientes asmáticos fue de un promedio de 26 días, con un aclaramiento aparente promedio de 2,4 ± 1,1 ml/kg/día. Además, la duplicación del peso corporal hace que el aclaramiento aparente sea de aproximadamente el doble. Características demográficas Edad, Raza/Grupo étnico, Sexo Se analizó la farmacocinética poblacional de omalizumab con el fin de evaluar los efectos de las características demográficas. El análisis de los escasos datos disponibles indica que no es 3

necesario efectuar un ajuste de la dosis en función de la edad (12 76 años), raza, grupo étnico o sexo. Insuficiencia renal y hepática No se dispone de datos farmacocinéticos o farmacodinámicos en pacientes con insuficiencia renal o hepática. 4.5 Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación disponibles en el Hospital/mercado No existe ningún medicamento con la misma indicación disponible. 5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA. 5.1.a Resultados de los ensayos clínicos RESULTADOS DE EFICACIA La eficacia del omalizumab en la indicación autorizada se basa fundamentalmente en 4 ensayos randomizados a doble ciego, de 28 ó 32 semanas de duración. Realizados en más de 1.700 pacientes de edades comprendidas entre 12 y 75 años, a dosis individualizadas de: 150 ó 300 mg, cada 4 semanas; ó 225, 300 ó 375 mg, cada 2 semanas. Lo que implica que la dosis mínima sería de 0,016 mg/kg/ige (UI/ml) cada 4 semanas (3-7). Todos tienen un diseño similar, con criterios de exclusión e inclusión semejantes, incorporando un periodo previo durante el cual se revisa y ajusta la medicación antiasmática; de hecho, en 3 de estos estudios la medicación de los pacientes se cambió a una terapia estándar de corticosteroides: dipropionato de beclometasona (3,4) o fluticasona (5). En 3 ensayos, la fase de tratamiento se dividió en dos: fase estable de administración de corticosteroides inhalados y fase de reducción de corticosteroides inhalados (3-5). Dos de estos estudios (3,4) incluyen una fase de ampliación de 24 semanas, también a doble ciego, la cual se publicó aparte de los ensayos iniciales (8,9). La variable principal en la mayoría de los casos fue el número de exacerbaciones asmáticas clínicamente significativas durante la fase de tratamiento, entendiendo por exacerbación el empeoramiento de los síntomas graves que requiere la administración de corticoesteroides sistémicos o duplicar la dosis de corticosteroides inhalados. En todos los ensayos que analizaron esta variable, el omalizumab mostró una eficacia estadísticamente significativa, manteniéndose durante la fase de reducción de corticosteroides inhalados y fase de ampliación (3,4,6,8,9). En un estudio, la variable principal empleada fue la reducción de la dosis de fluticasona, mostrándose el omalizumab considerablemente superior al placebo (5). A continuación se muestra una tabla-resumen de los estudios mencionados: Referencia:008 (3) -Nº de pacientes:525 -Diseño: ensayo clínico controlado multicéntrico, aleatorio, doble ciego. -Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: omalizumab vs placebo -Criterios de inclusión: 12-75 años, test cutáneo (+) 1 alérgeno perenne, asma alérgica moderada a grave, duración del asma 1 año, IgE plasmática total comprendida entre 30-700 UI/ml, FEV1=40-80%, reversibilidad de FEV1 12%, 30 minutos después de la administración de agonistas beta 2, asma alérgica grave que precisa de corticosteroides diario, tratamiento con beclometasona 420-840 mcg/día o corticoide equivalentemente durante > 3 meses antes de la randomización. -Criterios de exclusión: hipersensibilidad previa al omalizumab, niveles elevados de IgE por otras causas, infección aguda del tracto respiratorio superior dentro de 1 mes, <3 meses de inmunoterapia estable, tratamiento regular con bloqueantes beta 2, dosis requerida de omalizumab >750mg. -Pérdidas:1 -Tipo de análisis: Resultados Variable evaluada en el estudio Omalizumab Placebo Resultado principal 4

Media del nº de exacerbaciones/paciente en la fase estable de tratamiento con corticosteroides. Resultados secundarios de interés -% pacientes que experimentaron al menos 1 exacerbación en la fase estable de tratamiento con corticosteroides -% pacientes que alcanzaron>50% de reducción en la dosis de beclometasona -Media del cambio en FEV1 en la semana 16 0.28 0.54 (p=0.006) 14.6% 23.3% (p=0.009) 72.4% 54.9% (p<0.001) 18.5 l/min 6.9 l/min Referencia: extensión 008 (9) -Nº de pacientes:460 -Diseño: ensayo clínico controlado multicéntrico, aleatorio, doble ciego. -Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: omalizumab vs placebo -Criterios de inclusión: igual que el anterior. Se permitió medicación antiasmática concomitante, incluyendo los cambios que fueran necesarios. -Criterios de exclusión: igual que el anterior. -Pérdidas:1 -Tipo de análisis: Resultados Variable evaluada en el estudio Omalizumab Placebo Resultado principal Media del nº de exacerbaciones/paciente en la fase estable de tratamiento con corticosteroides. Resultados secundarios de interés -% pacientes que experimentaron al menos 1 exacerbación en la fase estable de tratamiento con corticosteroides -% pacientes que alcanzaron>50% de reducción en la dosis de beclometasona 0.60 0.83 (p=0.023) 31.8% 42.8% (p=0.015) 46% 33% (p<0.003) Referencia: 009 (4) -Nº de pacientes: 546 -Diseño: ensayo clínico controlado multicéntrico, aleatorio, doble ciego. -Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: omalizumab vs placebo -Criterios de inclusión: 12-75 años, test cutáneo (+) 1 alérgeno perenne, asma alérgica moderada a grave, duración del asma 1 año, IgE plasmática total comprendida entre 30-700 UI/ml, FEV1=40-80%, reversibilidad de FEV1 12%, 30 minutos después de la administración de agonistas beta 2, asma alérgica grave que precisa de corticosteroides diario, tratamiento con beclometasona 420-840 mcg/día o corticoide equivalentemente durante > 3 meses antes de la randomización. Peso < 150 kg, media de los síntomas diarios totales 3, dosis de corticosteroides equivalente a 500-1200 mcg/día de beclometasona durante 3 meses previos a la randomización, inexistencia de exacerbaciones agudas que requieren corticosteroides adicionales durante 1 mes antes de la investigación de idoneidad. -Criterios de exclusión: hipersensibilidad previa al omalizumab, niveles elevados de IgE por otras causas, infección aguda del tracto respiratorio superior dentro de 1 mes, <3 meses de inmunoterapia estable, tratamiento regular con bloqueantes beta 2, dosis requerida de omalizumab >750mg. Pacientes en tratamiento regular con corticosteroides orales. -Pérdidas:1 -Tipo de análisis: Resultados Variable evaluada en el estudio Omalizumab Placebo Resultado principal Media del nº de exacerbaciones/paciente en la fase estable de tratamiento con 0.28 0.66 (p<0.001) 5

corticosteroides. Resultados secundarios de interés -% pacientes que experimentaron al menos 1 exacerbación en la fase estable de tratamiento con corticosteroides -% pacientes que alcanzaron>50% de reducción en la dosis de beclometasona 12.8% 79% 30.5% 55% (p<0.001) (p<0.001) Referencia: extensión 009 (8) -Nº de pacientes: 483 -Diseño: ensayo clínico controlado multicéntrico, aleatorio, doble ciego. -Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: omalizumab vs placebo -Criterios de inclusión: 12-75 años, test cutáneo (+) 1 alérgeno perenne, asma alérgica moderada a grave, duración del asma 1 año, IgE plasmática total comprendida entre 30-700 UI/ml, FEV1=40-80%, reversibilidad de FEV1 12%, 30 minutos después de la administración de agonistas beta 2, asma alérgica grave que precisa de corticosteroides diario, tratamiento con beclometasona 420-840 mcg/día o corticoide equivalentemente durante > 3 meses antes de la randomización. Se permitió medicación antiasmática concomitante, incluyendo los cambios que fueran necesarios. -Criterios de exclusión: : hipersensibilidad previa al omalizumab, niveles elevados de IgE por otras causas, infección aguda del tracto respiratorio superior dentro de 1 mes, <3 meses de inmunoterapia estable, tratamiento regular con bloqueantes beta 2, dosis requerida de omalizumab >750mg. -Pérdidas:1 -Tipo de análisis: Resultados Variable evaluada en el estudio Omalizumab Placebo Resultado principal Media del nº de exacerbaciones/paciente Resultados secundarios de interés -% pacientes que experimentaron al menos 1 exacerbación 0.48 1.14 (p<0.001) 24% 40.6% (p<0.001) Referencia:011 (5) -Nº de pacientes:246 -Diseño: ensayo clínico controlado multicéntrico, aleatorio, doble ciego. -Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: omalizumab vs placebo -Criterios de inclusión: 12-75 años, test cutáneo (+) 1 alérgeno perenne, asma alérgica moderada a grave, duración del asma 1 año, IgE plasmática total comprendida entre 30-700 UI/ml, FEV1=40-80%, reversibilidad de FEV1 12%, 30 minutos después de la administración de agonistas beta 2, asma alérgica grave que precisa de corticosteroides diario, tratamiento con beclometasona 420-840 mcg/día o corticoide equivalentemente durante > 3 meses antes de la randomización. Asma grave, fluticasona inhalada >1000mcg/día y agonistas beta de larga duración. -Criterios de exclusión: hipersensibilidad previa al omalizumab, niveles elevados de IgE por otras causas, infección aguda del tracto respiratorio superior dentro de 1 mes, <3 meses de inmunoterapia estable, tratamiento regular con bloqueantes beta 2, dosis requerida de omalizumab >750mg. Pacientes en tratamiento con teofilina o antileucotrienos, antecedentes de anafilaxia, asma reciente casi fatal, infección respiratoria 4 semanas antes del estudio, infección parasitaria. -Pérdidas:1 -Tipo de análisis: Resultados Variable evaluada en el estudio Omalizumab Placebo Resultado principal Media del % de reducción de la dosis inicial de fluticasona. Resultados secundarios de interés Media del nº de exacerbaciones/paciente en la fase estable de tratamiento con corticosteroides. Calidad de vida: % pacientes con mejoría clínica detectable 60% 50% (p=0.003) 0.15 0.23 (no significativo) 58% 39% (p<0.01) 6

A diferencia de los ensayos previos, que incluían pacientes con asma moderada y con títulos de IgE inferiores a 75 UI/ml, el estudio INNOVATE se realizó en 419 pacientes, todos ellos con asma grave persistente y todos en tratamiento con agonistas beta de larga duración y corticosteroides inhalados a dosis elevadas, y cualquier otra medicación adicional (en el 75% de los casos estaban en tratamiento con antagonistas de los leucotrienos y en más de un 50% con teofilina), siendo considerado el principal estudio en el que se basa la autorización de omalizumab. El índice de exacerbaciones asmáticas tras las 28 semanas de tratamiento fue de 0,91 en el grupo placebo frente a 0,68 para el omalizumab (p=0,042); siendo de 2,2 el número de pacientes a tratar (NNT) durante 1 año para prevenir una exacerbación clínicamente significativa. Como variables secundarias se analizaron el índice de exacerbación grave (FEV1 <60% que requiere tratamiento con corticoesteroides sistémicos) que fue del doble para el grupo control (0,48) con respecto al grupo tratado con omalizumab (0,24); y de similar magnitud fueron las diferencias en cuanto a admisiones hospitalarias (25 frente a 13) y número de visitas por emergencias (93 frente a 50). También fue estadísticamente significativa la mejora en la calidad de vida en los tratados con omalizumab (6). Referencia: 2306 (6) (INNOVATE) -Nº de pacientes:482 pacientes iniciales y 419 en análisis de eficacia. -Diseño: ensayo clínico controlado multicéntrico, aleatorio, doble ciego. -Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: omalizumab vs placebo -Criterios de inclusión: 12-75 años, test cutáneo (+) 1 alérgeno perenne, asma alérgica moderada a grave, duración del asma 1 año, IgE plasmática total comprendida entre 30-700 UI/ml, FEV1=40-80%, reversibilidad de FEV1 12%, 30 minutos después de la administración de agonistas beta 2, asma alérgica grave que precisa de corticosteroides diario, tratamiento con beclometasona 420-840 mcg/día o corticoide equivalentemente durante > 3 meses antes de la randomización. Asma persistente en tratamiento con corticosteroides y agonistas beta 2 (100% pacientes) y otros medicamentos para controlar el asma, incluyendo corticosteroides orales (22% pacientes); un mínimo de 2 exacerbaciones que requieran corticosteroides sistémicos o una exacerbación grave que cause una hospitalización o tratamiento de emergencia, en los pasados 12 meses. -Criterios de exclusión: hipersensibilidad previa al omalizumab, niveles elevados de IgE por otras causas, infección aguda del tracto respiratorio superior dentro de 1 mes, <3 meses de inmunoterapia estable, tratamiento regular con bloqueantes beta 2, dosis requerida de omalizumab >750mg. Tabaquismo, tratamiento de una exacerbación durante las 4 semanas de randomización. -Pérdidas:1 -Tipo de análisis: Resultados Variable evaluada en el estudio Omalizumab Placebo Resultado principal Indice de exacerbaciones asmáticas clínicamente significativas durante la fase de tratamiento Resultados secundarios de interés -Indice de exacerbación grave (FEV1 <60% que requiera tratamiento con corticoesteroides sistémicos). -Nº total de visitas por emergencias. -Admisiones hospitalarias. -Calidad de vida relacionada con el asma:>0.5 puntos del cuestionario Juniper AQLQ. -Mejora en la FEV1. 0.68 0.91 (p=0.042) 0.24 50 13 60.8% 190ml 0.48 93 25 47.8% 96ml (p=0.002) (p=0.038) no significativo (p=0.008) 5.3 Revisiones sistemáticas publicadas y sus conclusiones 7

En un análisis conjunto de 7 estudios (que incluye los anteriores) (10) y en una revisión sistemática de la Cochrane (11), que incluía 8 estudios (anteriores al ensayo INNOVATE), se concluye que el omalizumab mostró ser significativamente eficaz frente a placebo, al reducir las exacerbaciones del asma y su duración, como tratamiento adicional a los corticosteroides inhalados. También fue significativo el número de pacientes tratados con omalizumab que pudieron reducir o eliminar los corticosteroides inhalados, sin que se observara un aumento de las exacerbaciones del asma o del uso de medicamentos de rescate. No obstante, la importancia clínica de esta diferencia es cuestionable, al reducirse también en el grupo placebo las dosis de corticoesteroides en cantidades significativas, posiblemente debido al mejor cumplimiento con las dosis prescritas (11). A pesar de que en algunos de estos ensayos se excluyeron pacientes tratados con otra medicación antiasmática adicional (corticoesteroides orales, teofilina o antagonistas de los leucotrienos) (4,5), sería necesario realizar estudios comparativos de omalizumab frente a los corticosteroides inhalados asociados a otros fármacos coadyuvantes: antagonistas de los leucotrienos, agonistas beta2 de acción prolongada por vía oral, etc. (11). 5.4 Evaluación de fuentes secundarias En un estudio randomizado, que incluía 312 pacientes con asma (moderada o grave) inadecuadamente controlada, el número de exacerbaciones asmáticas también fue significativamente inferior en el grupo del omalizumab (p <0,001). No obstante, la variable principal en este ensayo fue el número de incidentes debidos al deterioro que induce el asma (ADRIs), que se definieron como: tratamiento con corticoesteroides sistémicos o antibióticos durante 2 días, baja laboral o escolar durante 2 días, hospitalización o visita imprevista al médico o servicio de urgencias. Tras 52 semanas de tratamiento, en el grupo tratado con omalizumab se registraron casi la mitad de ADRIs por paciente y año (4,92) que en el grupo placebo (9,76) (12). La Guía de Práctica clínica GINA (Global Initiative for Asthma) del año 2005 (13) incluye el uso de omalizumab. En el apartado 4, al mencionar los distintos tratamientos del asma severa persistente, incluye los anti-ige y se establece la necesidad de la siguiente medicación para el control diario del asma: -Altas dosis de glucocorticosteroides inhalados junto a agonistas beta2 de larga duración más uno o más de los siguientes fármacos en función de la necesidad: Teofilinas de liberación prolongada Modificadores de leucotrienos Beta2 agonistas de larga acción vía oral Glucocorticosteroides vía oral Anti-IgE (añadiendose la evidencia actual recomienda su uso en adultos y niños de 12 años o más ) También se añade En todos los niveles: Una vez se consiga el control del asma y éste se mantenga durante al menos 3 meses, se debería probar una reducción gradual de la terapia de mantenimiento requerido para mantener el control 6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD. 6.1. Descripción de los efectos adversos más significativos (por su frecuencia o gravedad) Aunque su perfil de seguridad a largo plazo no está establecido, el omalizumab fue bien tolerado en los estudios realizados (11), siendo los efectos adversos más frecuentes la 8

aparición de cefalea y reacciones locales en la zona de inyección. Con menor frecuencia, puede originar: mareos, somnolencia, parestesia y síncope, hipotensión postural y rubor, faringitis, tos, náuseas, diarrea, síntomas dispépticos, urticaria y rash. Las reacciones anafilácticas y el edema de glotis se han descrito muy raramente en los estudios realizados; aunque, como cualquier proteína, omalizumab puede inducir reacciones alérgicas, por lo que es preciso tener disponible los medicamentos adecuados para tratar una posible reacción anafiláctica (1,7). En algunos de los ensayos realizados se observó una mayor incidencia de neoplasias malignas entre los tratados con omalizumab, si bien parece que dicha incidencia de neoplasias en el grupo de omalizumab sería comparable a la registrada en la población general (1,2). 6.2. Precauciones de empleo en casos especiales PRECAUCIONES GENERALES El omalizumab no está indicado en el tratamiento de las exacerbaciones asmáticas, broncoespasmo o asma de carácter agudo. Así mismo, no se ha estudiado este medicamento en pacientes con síndrome de hiperinmunoglobulinemia E o aspergilosis broncopulmonar alérgica, ni en la prevención de reacciones anafilácticas, incluyendo las provocadas por alergias alimentarias. Tampoco se ha estudiado en pacientes con enfermedades autoinmunes, procesos mediados por inmunocomplejos, o insuficiencia renal o hepática preexistente. Se deberá tener precaución cuando se administre en esta población de pacientes. Debido a que las IgE pueden estar involucradas en la respuesta inmunológica a algunas infecciones helmínticas, deberá garantizarse precaución en pacientes con elevado riesgo de infección helmíntica, en particular cuando viajen a zonas donde las infecciones helmínticas son endémicas. Si los pacientes no responden al tratamiento antihelmíntico recomendado, deberá considerarse la interrupción del tratamiento con omalizumab. PRECAUCIONES EN CASOS ESPECIALES EMBARAZO: Actualmente no existen datos suficientes sobre su utilización en embarazo, conociéndose que atraviesa la barrera placentaria. LACTANCIA: Se contraindica su utilización durante la lactancia, ya que en estudios sobre primates se detectó su presencia en leche materna. PEDIATRIA: No se recomienda utilizar omalizumab en menores de 12 años, en los que no se ha establecido su eficacia y seguridad. ANCIANOS: Aunque se dispone de datos limitados sobre el uso de este medicamento en pacientes mayores de 65 años, no existe evidencia de que requieran una dosificación diferente de la de pacientes más jóvenes. CONTRAINDICACIONES Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. INTERACCIONES El omalizumab presenta un bajo potencial de inducir interacciones farmacológicas, ya que las enzimas de citocromo P450 y los mecanismos de unión a proteínas plasmáticas no están implicados en el aclaramiento de este medicamento. Los datos de su uso conjunto con inmunoterapia específica de hiposensibilización son limitados, aunque parece que no son necesarios ajustes de dosis de omalizumab (1). 7. AREA ECONÓMICA 7.1-Coste tratamiento / día y coste del tratamiento completo. Coste incremental. Según hemos comentado el omalizumab se dosifica en función del peso corporal (Kg) y de los niveles de IgE basales. Por lo tanto el coste puede variar desde un mínimo de 75 mg cada 4 semanas (1 vial de 150 mg) hasta un máximo de 375 mg (3 viales de 150 mg) cada 2 9

semanas. Teniendo en cuenta que el precio de cada vial es de 390 el gasto anual por paciente oscila de 5.070,6 a 30.420. Es importante tener en cuenta que se trata de un tratamiento adicional, en ningún caso sustitutorio y que la posibilidad de disminuir el consumo de esteroides con el uso de omalizumab es pequeña en pacientes con asma severo (5). Así mismo la potencial reducción de dosis de corticosteroides y su subsiguiente reducción de efectos secundarios supone un ahorro pequeño frente al coste del tratamiento con omalizumab. Respecto al coste eficacia incremental en pacientes con asma severo analizado post hoc (tras ajuste basal) las diferencias son de 0.68 exacerbaciones clínicamente significativas en 28 semanas con omalizumab versus 0.91 en el mismo periodo con placebo (6), extrapolando a un año, es necesario tratar a 2,2 pacientes adicionales para conseguir una exacerbación clínicamente significativa menos, sin embargo este dato hay que tomarlo con mucha prudencia puesto que por una parte se obtiene de la extrapolación de los resultados obtenidos en 28 semanas a un año y por otra parte procede de los resultados post hoc como ya se ha dicho. Si no se realiza el ajuste basal no se obtienen diferencias estadísticamente significativas y por lo tanto el valor de NNT es infinito (14). 7.2. Estimación del número de pacientes/año candidatos al tratamiento en el hospital, coste estimado anual y unidades de eficacia anuales. Se estima que durante un año serán tratados un total de 10 pacientes con el nuevo fármaco. El coste anual adicional para el hospital será de entre un mínimo de 50.700 euros a un máximo 304.200 euros, siendo lo más probable un valor intermedio (177.450 euros). 7.3. Estimación del impacto económico sobre la prescripción de Atención Primaria. No procede ya que es de Diagnóstico Hospitalario, con la asignación de dispensación hospitalaria. 8.- AREA DE CONCLUSIONES. 8.1 Resumen de los aspectos más significativos y propuesta. El omalizumab es un nuevo tratamiento para pacientes con asma alérgica grave y persistente y con títulos de IgE superiores a 75 UI/ml, que continúan en situación de alto riesgo de exacerbación grave, hospitalización y mortalidad, a pesar de estar tratados con dosis elevadas de otros tratamientos antiasmáticos. Sus indicaciones son extremadamente restrictivas, y reflejan los criterios de inclusión del estudio INNOVATE, estimándose que por cada 100.000 personas sólo 12 serían candidatas a recibir este tratamiento (2). El omalizumab fue significativamente más efectivo que el placebo para aumentar el número de pacientes que pudieron reducir o suspender el uso de esteroides inhalados; sin embargo, el alto coste del omalizumab hace necesario evaluar el valor clínico de la reducción del consumo de esteroides. El notable efecto placebo observado en los grupos de control cuestiona el verdadero efecto del omalizumab. El omalizumab fue eficaz para reducir las exacerbaciones del asma como tratamiento coadyuvante a los esteroides inhalados y durante las fases de disminución progresiva del consumo de esteroides en los ensayos clínicos. Es un tratamiento costoso, que además precisa determinaciones previas para establecer su idoneidad (niveles de IgE, test cutáneo) y que posteriormente requiere ser prescrito, administrado y monitorizado por profesionales sanitarios experimentados. Aunque podría reducir el coste derivado de los ingresos hospitalarios, no se dispone de estudios de coste-beneficio (2,16). Suele ser bien tolerado, aunque para establecer su perfil de seguridad se requiere más experiencia a largo plazo (11). 10

En otras formas menos graves de asma, los ensayos realizados con omalizumab (asociado a corticosteroides inhalados ± agonistas beta de larga duración) han mostrado su eficacia reduciendo las exacerbaciones del asma y, disminuyendo en ocasiones la dosis de corticoesteroides (inhalados u orales); si bien, la importancia clínica de estos hallazgos es cuestionable. Adicionalmente, habría que realizar estudios comparativos frente a otros fármacos coadyuvantes de los corticosteroides inhalados (agonistas beta 2 de acción prolongada, antagonistas de los receptores de los leucotrienos, etc.); además de estudios comparativos frente a corticosteroides inhalados, que constituyen la base del tratamiento del asma (11). El uso del omalizumab está condicionado a la evaluación de la respuesta a las 16 semanas y en caso de que no se produzca una mejora significativa o aparezca un empeoramiento se debe suspender el tratamiento. Desde el se sugiere que si se incluye en la GFT sea con unas recomendaciones específicas: Que se cumpla estrictamente la indicación aprobada: tratamiento adicional en pacientes adultos y adolescentes (mayores de 12 años) con asma alérgica grave persistente que presentan test cutáneo positivo o reactividad in vitro a aeroalergenos perennes y con función pulmonar reducida (FEV1 <80%) así como, síntomas frecuentes durante el día o despertares por la noche y que han presentado múltiples exacerbaciones asmáticas graves documentadas, a pesar de utilizar corticosteroides diarios inhalados a dosis altas, más un agonista beta 2 inhalado de larga duración. Deberá considerarse únicamente para pacientes con asma mediada de forma convincente por IgE. Los valores de los mismos deberán ser >a 76 Ui/ml. Se deberá evaluar la respuesta a las 16 semanas y en caso de no mejora significativa suspender el tratamiento. 8.3 Indicaciones y servicios aprobados. En caso en que se apruebe: Indicación aprobada como tratamiento adicional en pacientes adultos y adolescentes (mayores de 12 años) con asma alérgica grave persistente que presentan test cutáneo positivo o reactividad in vitro a aeroalergenos perennes y con función pulmonar reducida (FEV1 <80%) así como, síntomas frecuentes durante el día o despertares por la noche y que han presentado múltiples exacerbaciones asmáticas graves documentadas, a pesar de utilizar corticosteroides diarios inhalados a dosis altas, más un agonista beta 2 inhalado de larga duración. El tratamiento con omalizumab deberá considerarse únicamente para pacientes con asma mediada de forma convincente por IgE. Servicio aprobado: Uso exclusivo Neumología. 9.- BIBLIOGRAFÍA. 1- Ficha técnica de Xolair, (Revisión 1, publicada 25/08/06 por la EMEA). Disponible en http://www.emea.eu.int/humandocs/humans/epar/xolair/xolair.htm 2- Omalizumab. New Medicines Profile 2006; (1). Disponible en http://www.nelm.nhs.uk/record%20viewing/viewrecord.aspx?id=564601 11

3- Busse W et al. Omalizumab, anti-ige recombinant humanized monoclonal antibody, for the treatment of severe allergic asthma. J Allergy Clin Immunol 2001; 108: 184-90. 4- Soler M et al. The anti-ige antibody omalizumab reduces exacerbations and steroid requirement in allergic asthmatics. Eur Respir J 2001; 18: 254-61. 5- Holgate ST et al. Efficacy and safety of a recombinant anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) in severe allergic asthma. Clin Exp Allergy 2004; 34: 632-8. 6- Humbert M et al. Benefits of omalizumab as add-on therapy in patients with severe persistent asthma who are inadequately controlled despite best available therapy (GINA 2002 step 4 treatment): INNOVATE. Allergy 2005; 60: 309-16. 7- Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP). Informe Público Europeo de Evaluación (EPAR). Xolair. DCI: omalizumab. EMEA H/C/606; 2005. 8- Buhl R et al. Omalizumab provides long-term control in patients with moderate-to-severe allergic asthma. Eur Respir J 2002; 20: 73-8. 9- Lanier BQ et al. Omalizumab is effective in the long-term control of severe allergic asthma. Ann Allergy Asthma Immunol 2003; 91: 154-9. 10- Bousquet J et al. The effect of treatment with omalizumab, an anti-ige antibody, on asthma exacerbations and emergency medical visits in patients with severe persistent asthma. Allergy 2005; 60: 302-8. 11- Walker S et al. Anti-IgE para el asma crónica en adultos y niños (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2006 Número 2. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2006 Issue 2. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.). 12- Ayres JG et al. Efficacy and tolerability of anti-immunoglobulin E therapy with omalizaumab in patients with poorly controlled (moderate-to-severe) allergic asthma. Allergy 2004; 59: 701-8. 13- Global Initiative for Asthma (GINA). Pocket guide for asthma management and prevention. Updated 2005. Disponible en URL: http://www.ginasthma.com/ [consultado el 05-06-2006]. 14.-Ventayol P. Informe sobre omalizumab para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del Hospital Son Dureta. Palma de Mallorca. 1/06/2006. Disponible en http://www.genesissefh.net/informes/sumarioinformes.html 15.-Omalizumab. Evaluación realizada por el Centro Andaluz de Documentación e Información de Medicamentos (CADIME). Septiembre 2006. Disponible en http://www.easp.es/web/cadime/index.asp?idsub=303&idsec=303&idcab=303 16.-Belliveau PP y Lahoz MR. Evaluation of omalizumab from a health plan perspective. J Manag Care Pharm. 2005; 11(9): 735-45. EVALUACIÓN: Conclusiones finales Nota: cumplimentar después de finalizar el informe de evaluación Fecha de evaluación por la CFyT: xx/xx/xx Fecha de notificación: xx/ xx/xx Decisión adoptada por la CFyT : En caso de condiciones de uso o restricciones, indicar: Pulse aquí para instrucciones 12

ANEXO APARTADO 1 del informe modelo completo DECLARACIÓN DE CONFLICTO DE INTERESES DE LOS AUTORES/REVISORES DE LA EVALUACIÓN Texto provisional pendiente de revisión Los autores/revisores de este informe, xxxxx y xxxxx declaran: -No tener ningún contrato con las compañías farmacéuticas que tienen registrado el medicamento que se evalúa, ni tampoco con los laboratorios que compiten comercialmente con el mismo. -No beneficiarse de ninguna beca o ayuda por parte de dichas compañías. -No tener ninguna otra relación personal, comercial o profesional que pueda influir en la valoración objetiva y científica del medicamento Nombre, fecha y firma: -Hacer constar en caso de no cumplir alguno de estos requisitos anteriores -Hacer constar si se participa como investigador en un ensayo clínico cuyo promotor es el laboratorio cuyo medicamento que se evalúa. Instrucciones Declaración de conflicto de intereses : -Se consideran contrato, becas y ayudas: -De importe superior a 2.000 anuales -Vigentes en la actualidad y en el periodo de un año anterior a la fecha de la declaración. -Contratos para actividades promocionales de los laboratorios como por ejemplo participación como ponente en mesas redondas, simposiums y presentaciones de nuevos medicamentos organizadas por las compañías farmacéuticas -Cualquier tipo de beca o ayuda financiada por el laboratorio de forma directa. -Cualquier otra relación que los autores consideren de interés declarar -No se consideran para la declaración de conflicto de intereses -Ayudas puntuales para asistencia a cursos y congresos -Participación como ponente en actividades docentes y científicas organizadas por sociedades científicas 13

ANEXO APARTADO 5.2.b del informe modelo base Referencia del ensayo evaluado: a-1) Análisis de validez interna del ensayo de superiordad 5.2.b Tabla 1 ESCALA DE VALIDACIÓN DE ENSAYOS CLÍNICOS DE SUPERIORIDAD ( A. JADAD) Se describe el estudio como aleatorizado? (*) Se describe el estudio como doble ciego? (*) Se describen los abandonos y exclusiones del estudio? (*) Es adecuado el método de aleatorización? (**) Es adecuado el método de doble ciego? (**) TOTAL (*) SÍ= 1 / NO= 0 (**) SÍ= 1 / NO= -1 Rango de puntuación: 0-5 Estudio de baja calidad: Puntuación < 3 PUNTUACIÓN a-2) Análisis de validez interna del ensayo de equivalencia 5.2.b Tabla 2 CUESTIONARIO SOBRE LA VALIDEZ DE UN ENSAYO DE EQUIVALENCIA O NO INFERIORIDAD SI/NO JUSTIFICAR - Está claramente definido el objetivo como un estudio de no inferioridad o de equivalencia? - El comparador es adecuado? - Se ha establecido un margen de equivalencia? - El seguimiento ha sido completo? - Se analizan los resultados según análisis por ITT y también per protocol? - El Intervalo de Confianza permite asegurar la equivalencia? -Otros sesgos o limitaciones encontradas en el estudio b) Asnalisis de Aplicabilidad 5.2.b Tabla 3 CUESTIONARIO SOBRE LA APLICABILIDAD DE UN ENSAYO CLÍNICO SI/NO JUSTIFICAR Considera adecuado el comparador? Es el tratamiento control adecuado en nuestro medio? Son importantes clínicamente los resultados? Considera adecuada la variable de medida utilizada? Considera adecuados los criterios de inclusión y/o exclusión de los pacientes? Cree que los resultados pueden ser aplicados directamente a la práctica clínica? Otros sesgos o limitaciones encontradas en el estudio 14

Pulse aquí para instrucciones 15