MAV Muñoz Garzón, V M* Hospital Meixoeiro Complejo Hospitalario Universitario de VIGO (España);

Martes 7 noviembre 11:00-12:00 SRS Lesiones Benignas Moderadores: Augusto Mansilla - TBD 11:00-11:15 Punto de vista del Neurocirujano Kita Sallabanda 11:15-11:30 Punto de vista del Oncólogo radioterápico Loreto Yáñez 11:30-11:45 Malformaciones Arterio-Venosas Víctor Muñoz 11:45-12:00 Discusión Martes 7 de Noviembre 2017 Día del Físico Médico Sala 1 - Mañana MAV Muñoz Garzón, V M* Hospital Meixoeiro Complejo Hospitalario Universitario de VIGO (España); 1

Definicion MAV cerebrales Error en la maduración capilar embrionaria Arterias drenan en venas altos presión y flujo venas dilatadas Venas drenaje Arterias aferentes Nido displasico SB Lewis, Brain Inst, Univ Florida 2 2

Incidencia: 0,1 % Edad: antes de los 40 Presentación : Hemorragia >60% Cefalea 15-50% Crisis 20-25% Deficit focal 5% Otros.. 3

Autor Casos Seguimiento años Graf (1983) 71 4.8 4,1 Crawford(1986) 217 10.4 3,4 Brown (1988) 168 8,2 2,3 Ondra 1990 160 23,7 1,7 Mast (1997) prospectivo Hemorragia 139 1 2,2 Tasa hemorragia/año 4

Historia natural Hemorragia espontánea 2-4%/ año Análisis multivariado se identifican 3 factores: 1.-Sangrado previo 2.-una sóla vena de drenaje 3.-MAV difusa Boukobza, M, Enjolras, O, Guichard, JP, et al. Cerebral developmental venous anomalies associated with head and neck venous malformations. AJNR Am J Neuroradiol 1996; 17:987. Numaguchi, Y. Intracranial venous angiomas. Surg Neurol 1982; 18:193. Rothfus, W. Cerebellar venous angioma: "Benign" entity? AJNR Am J Neuroradiol 1984; 5:61. Malik, GM, Morgan, JK, Boulos, RS, et al. Venous angiomas: An underestimated cause of intracranial hemorrhage. Surg Neurol 1988; 30:350. 5

Riesgos MAV no rotas Muerte 1% Discapacidad 1% Efecto de la Hemorragia Mortalidad 10-30% Discapacidad 10 a 20% Riesgo de hemorragia posterior: 6-18, el 1º año 2-4 % en años sucesivos 6

El riesgo anual de hemorragia 3%,en general, el riesgo puede ser tan bajo como 1% o tan alto como 33%. El riesgo de sufrir sangrado responde a 3 supuestos: -si el paciente ha tenido episodios previos de sangrado (Tasa riesgo 3,2; Intervalo de confianza del 95% [IC], 2,1 a 4,3). -Si la malformación se localiza profundamente en el cerebro o en el tronco encefálico (hazard ratio, 2,4; IC del 95%, 1,4 a 3,4) -Si se caracteriza por un drenaje venoso exclusivamente profundo (hazard ratio, 2,4; IC del 95%, 1,1 a 3.8). Riesgo de sangrado C. Stapf, H. Mast, R. R. Sciacca, J. H. Choi, A. V. Khaw, E. S. Connolly, J. Pile-Spellman, and J. P. Mohr. Predictors of hemorrhage in patients with untreated brain arteriovenous malformation.neurology 2006; 66:9; 1350-5. doi:10.1212/01.wnl.0000210524.68507.87: 1526-632X 7

Riesgo de sangrado Sobre la base de varios modelos, los pacientes sin ninguno de estos factores de riesgo están en muy bajo riesgo de hemorragia cerebral (<1% anual), los pacientes con uno de estos factores(3 a 5% anual). los pacientes con dos factores están en riesgo medio (8 a 15% anual). y los pacientes con los tres factores están en alto riesgo (> 30% anual). 8

Riesgo de sangrado Si se asume el 2-4% anual de riesgo hemorrágico se puede hacer un cálculo aproximado del riesgo para el tiempo de vida restante según la fórmula: Riesgo durante años restantes de vida (%) = 105 edad del paciente en años1. 9

DIAGNÓSTICO CT angiormn ANGIOGRAFIA CON SUSTRACCION 10

ANGIOGRAFIA Carótida E, I y vertebrales Territorios arteriales comprometidos en el suministro de la MAV. Arterias nutricias individuales. Determinacion de los cambios secundarios a la angiopatia de alto flujo: estenosis aisladas o multiples, aneurismas relacionados con el flujo. Determinacion grosera del nido (tamaño, forma, presencia de fistulas arteriovenosas, ectasias extensas, condiciones de flujo). Territorio o territorios venosos implicados en el drenaje de la MAV. Venas drenantes individuales. Angiopatia venosa de elevado flujo: elevado flujo en el seno dural, trombosis venosas, alargamientos y estenosis venosas; varices. Drenaje venoso del cerebro 11 11

Neurosurgery Clinics of North America 10: 291-303, 1999. General Angiography 6: 679-704, 1996. Radiologic Clinics of North America 33: 1-14, 1995. Detectabilidad de las MVC con imágenes por RM, angiografía por RM y angiografía de sustracción digital (ASD) Imágenes por RM Angiografía por RM ASD Microfístulas arteriovenosas Macrofístulas arteriovenosas Micro MAV Macro MAV Microcavernomas Macrocavernomas Microtelangiectasias Macrotelangiectasias (raras) ADV Variz aislada - (+) (+) ++ (+) +++ - (+) ++ ++ (+) ++ (+) ++ - ++ - - ++ ++ ++ +++ +++ +++ - (+) - - +++ +++ -no detectable; (+) raramente detectable; ++ usualmente detectable; +++ tasa de detección muy elevada. 12 12

DRENAJE VENOSO SUPERFICIAL 13

DRENAJE VENOSO PROFUNDO http://www.med.ufro.cl/recursos/neuroanatomia/archivos/18_irrigacion_archivos/image4551.jpg 14

DRENAJE VENOSO PROFUNDO Y SUPERFICIAL http://fc08.deviantart.net/fs71/i/2012/286/2/e/cerebral_veins_by_karcen-d2xi569.jpg 15

Galeno, magna.. Prensa de Herófilo 16

Clasificación Clinica Riesgo quirurgico : 1.Tamaño 3, 3-6,>6 2.Localización 3.Drenaje venoso Spetzler y Martin 1986 17

Clasificación Lawton y cols, A Supplementary Grading Scale for Selecting Patients with Brain Arteriovenous Malformations for Surgery Neurosurgery. 2010 Apr; 66(4): 702 713.doi: 10.1227/01.NEU.0000367555.16733.E1 18

Zonas afectan lenguaje mas lesiones permanentes en el área del fasiculo arqueado llamada de Geschwind: Brain Arteriovenous Malformations Located in Language Area: Surgical Outcomes and Risk Factors for Postoperative Language Deficits Jiao, Yuming et al.world Neurosurgery, Volume 105, 478-491 http://www.replicatedtypo.com/discerning-the-role-of-the-arcuate-fasciculus-in-speech-processing-pt-1/529.html J Winters 19

Manejo MAV Cirugía Embolizacion Radiocirugía Tto Conservador Robert A. Solomon and E. Sander Connolly, Jr.: Allan H. Ropper, M.D., Editor;N Engl J Med 2017;376:1859-66.DOI: 10.1056/NEJMra1607407 20

A quién tratar -Expectativa de vida, acumulo riesgo -Fórmula riesgo acumulado Riesgo hemorragia a lo largo de la vida= 1-(1-P) ^N La otra mas sencilla 105-edad (Konziolka 1995) -Riesgo durante el embarazo (ns :3.5 vs 3.1) ARUBA discutido Metanalisis 13,398 pacientes y 46,314 pacientes de seguimiento, complicaciones relacionadas con el procedimiento on déficits neurológicos permanentes o la muerte se produjo en el 7%microcirugía o embolización y en el 5% si radiocirugía estereotáctica.mejor tto microcirugía si posible. van Beijnum J, van der Worp HB, Buis DR, et al. Treatment of brain arteriovenous malformations: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2011; 306: 2011-9. 21

Decisión Tratamiento Robert M. Friedlander, M.D N Engl J Med. 2007 Jun 28;356(26):2704-12. Cirugía Radiocirugía (sp-m) Embolización?: útil junto a las otras 2 técnicas cura sóla <5% puede @ presion pediculo @ hemorragia Previa a RDC Disminuir el tamaño?! A 10cc Previa a Cirugía Disminuir el sangrado Se embolizan sólo pedículos aferentes (no la vena?!). 22

L. Dade Lunsford, M.D., ; Douglas Kondziolka, M.D.,; Ajay Niranjan, M.B.B.S., M.Ch.,; Christer Lindquist, M.D.,; Jay Loeffler, M.D.,; Michael McDermott, M.D.,; Michael Sisti, M.D.,; John C. Flickinger, M.D.,; Ann Maitz, M.S.,; Michael Horowitz, M.D.,; Tonya K. Ledbetter, M.S., M.F.S., Editor; Rebecca L. Emerick, M.S., M.B.A., C.P.A., ex officio Issued March 2009 23 http://www.irsa.org/avm%20guideline.pdf

Radiocirugía 24

EFECTO DE LA RDC EN LAS MAV Riesgo de hemorragia >0 Efecto miofibroblastos (Szeifert, Timperley et al. 2007). Reduce perceptiblemente el riesgo de la primera hemorragia (Maruyama, Shin et al. 2007). 25 25

RESULTADO DE LA RDC EN LAS MAV -No hay estudios randomizados -Reducción tasa hemorragia (Maruyama 2005) 54 percent during the latency period (hazard ratio (HR) 0.46, 95% CI 0.26-0.80) and by 88 percent after obliteration (HR 0.12, 95% CI 0.05-0.29). The risk reduction was greater among patients who presented with hemorrhage than those who presented without. -Obliteración 70-92% -Período de latencia 1-3 años -Cierre en MAV 3 cm 80% a 3 años -Cierre en MAV> 3 cm 30 a 70% reduccion volumen 66% retratamiento 60 % cierre (Uptopdate Brain arteriovenous malformations Authors: Robert J Singer, MD; Christopher S Ogilvy, MDGuy Rordorf, MD Section Editor Jose Biller, MD, FACP, FAAN, FAHA Deputy Editor :Janet L Wilterdink, MD; Mayo 2009.) -Reduccion riesgo crisis 51% (Seizure outcomes after stereotactic radiosurgery for cerebral arteriovenous malformations. AU Schauble B; Cascino GD; Pollock BE; Gorman DA; Weigand S; Cohen- Gadol AA; McClelland RL SO Neurology 2004 Aug 24;63(4):683-7. ) 26

The risk of hemorrhage after radiosurgery for cerebral arteriovenous malformations. Maruyama K; Kawahara N; Shin M; Tago M; Kishimoto J; Kurita H; Kawamoto S; Morita A; Kirino T N Engl J Med 2005 Jan 13;352(2):146-53. 500 patients 42 hemorragias antes RDC (0,4 a) 23 En periodo de latencia (mediana 2 a) 6 despues del cierre (mediana 5,4 a) Radiosurgery significantly decreases the risk of hemorrhage in patients with cerebral arteriovenous malformations, even before there is angiographic evidence of obliteration. The risk of hemorrhage is further reduced, although not eliminated, after obliteration. 27 27

COMPLICACIONES DE LA RDC EN LAS MAV -Radionecrosis con daño permanente neurologico 2-3 % -Radionecrosis necesidad intervención 1-22% -Cambios de imagen 30 a 72 % (Vol Tto> 14 cc y 16Gy; Five year results of LINAC radiosurgery for arteriovenous malformations: outcome for large AVMS. AU Miyawaki L; Dowd C; Wara W; Goldsmith B; Albright N; Gutin P; Halbach V; Hieshima G; Higashida R; Lulu B; Pitts L; Schell M; Smith V; Weaver K; Wilson C; Larson D SO Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999 Jul 15;44(5):1089-106 ) -Volume, localizacion y dose are the most important factors for closing and complications. 12 Gy Volume : -Higher 12 Gy Volume : -Higher Permanent Clinial Complications Rate (Flickinger, Friedman.) -- Higher Image Changes Rate (Flickinger) 28

Monodosis 29

Fraccionar grandes y alto grado? Equivalencias de dosis.. 30

UNIVERSAL SURVIVAL CURVE AND SINGLE FRACTION EQUIVALENT DOSE: USEFUL TOOLS IN UNDERSTANDING POTENCY OF ABLATIVE RADIOTHERAPY CLINT PARK, M.D. M.S., LECH PAPIEZ, PH.D., SHICHUAN ZHANG, M.D., PH.D., MICHAEL STORY, PH.D., AND ROBERT D. TIMMERMAN, M.D. Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. 70, No. 3, pp. 847 852, 2008 D T = 6.2 Gy Ej :Univ. Indiana (20 Gy x 3 NSCLC) vs Japanese trial (12 Gy x 4) modelo LQ : 180 vs 106 Gy, con el modelo USC: (107 Gy vs. 80 Gy) (Park et al., 2008). Sin embargo no está validado para RDC craneal 31

32

Semin Radiat Oncol. 2008 Oct;18(4):234-9. The linear-quadratic model is an appropriate methodology for determining isoeffective doses at large doses per fraction. Brenner DJ. LQ model has the following useful properties for predicting isoeffect doses: (1) it is a mechanistic, biologically based model; (2) it has sufficiently few parameters to be practical; (3) most other mechanistic models of cell killing predict the same fractionation dependencies as does the LQ model; (4) it has well-documented predictive properties for fractionation/dose-rate effects in the laboratory; and (5) it is reasonably well validated, experimentally and theoretically, up to about 10 Gy/fraction and would be reasonable for use up to about 18 Gy per fraction. To date, there is no evidence of problems when the LQ model has been applied in the clinic. 33

hipofraccionada Colombo 10Gy 1semana 10Gy Moorthy 2015 http://www.neurologyindia.com/article.asp?issn=0028-3886;year=2015;volume=63;issue=6;spage=841;epage=851;aulast=moorthy 34

MAV HIPOFRACCIONADAS (DRA CERVIDE ) CURSO IMO 35

NEUROSURGERY VOLUME 53 NUMBER 5 NOVEMBER 2003 1041 HYPOFRACTIONATED CONFORMAL STEREOTACTIC RADIOTHERAPY FOR ARTERIOVENOUS MALFORMATIONS, Lindvall et all 36

Resumen de Indicaciones de cada técnica MICROCIRUGÍA -MAVs pequeñas, superficiales y en zonas no elocuentes -disminución riesgo de resangrado inmediato RADIOCIRUGÍA -AVs profundas y en zonas elocuentes - disminución riesgo de resangrado diferido EMBOLIZACIÓN -no exenta de riesgos -no consigue la obliteración completa -generalmente como tratamiento coadyuvante 37

EXPERIENCIA H Meixoeiro CHUVI (Vigo) >250 MAV Thenier-Villa JL, Galárraga-Campoverde RA, Martínez Rolán RM, De La Lama Zaragoza AR, Martínez Cueto P, Muñoz Garzón V, Salgado Fernández M, Conde Alonso C, Linear Accelerator Stereotactic Radiosurgery of Central Nervous System Arteriovenous Malformations: A 15-Year Analysis of Outcome Related Factors in a Single Tertiary Center, World Neurosurgery (2017), doi: 10.1016/j.wneu.2017.04.081. 38

Protocolo de irradiación dosis media 17 Gy. Sumar 1 Gy* Mantener igual Restar 1 Gy** Hemorragia Localización Volumen Nº isocentros Sí ------- No Área no elocuente Área elocuente < 4 cc 4-10 cc >10 cc Área crítica 10-19 Gy Media 16,3 Gy Mediana, Moda 17 Gy ------ 1-2 isocentros >2 39

Descriptiva Hasta 2006 se ha tratado con el sistema de conos de Brain lab en un SL75 de Elekta 2007-2014 con micro multilaminas de Brain Lab y un LINAC Primus de Siemens. 40

A. Descriptivo Período reclutamiento Enero 1998- Dic 2013: 211 MAV 195 con datos Se excluyeron Fístulas Telangiectasias Angiomas venosos 41

Resultados OBLITERACION (TO) 195 pacientes 139 (71.2%) confirmadas por angiogradia 19 (9.74%) por RMN. GLOBAL: 81.03% A 1, 3, 5, 7 y 10 años 17.4%, 54.9%, 73.8%, 78.4% and 80.5%, respectivamente. Con ruptura TO 89.66% ; no ruptura 74.07% (p=0.006, chi-square test). Volumen De MAV en los de Obliteracion completa 5.79 cc (s=7.12) y 11.66 cc (s=11.48) (p = 0.005, Student's t-test) No cerradas V en MAV rotas 3.56 cc y No ruptura9.59 cc (p=0.001, Mann-Whitney U-test). Embolización 1 ó mas TO 80.85% No embolizados TO 81.08% (p=0.972, chi-squaretest), Cox regression (p=0.244) Dosis. Media con cierre complete 16.87 Gy, No cerradas 16.2 Gy (p=0.002) 42

Hemorragia post-tratamiento (HPT) HPT 8.72% (17 casos), media tiempo 44 m (rango: 1 a 119 m), 52.9%<3a Periodo riesgo global 486.25 patient-years, HPT es 3,49%. Si solo las no rotas previamente HPT 4.11% (11 casos en 267.83 patient-years) Y en las MAV rotas 2.74% (6 casos en 218.42 patient-years). Tiempo diagnostico-tto no significativo: 84 vs 104 semanas en Pacientes con y sin HPT Respectivamente (p=0.11, Mann-Whitney U-test). Déficit neurológico en los pacientes con HPT : 3 hemiparesia permanente, 1 caso hemiparesia transitoria 1 caso afasia permanente, con una morbilidad acumulada del 29% de la HPT. 6 pacientes NO presentaron déficit neurológico (35%), 3 casos HPT muerte (mortalidad del 17.6%). 4 casos de pacientes con HPT fueron tratados quirúrgicamente y en todos estos casos la MAV fue resecada en el mismo procedimiento. 43

Obliteracion de la MAV, análisis de riesgos 44

Hemorragia postratamiento, A. riesgos 45

Cambios sintomáticos inducidos por la radiación, análisis de riesgo. 46

Discapacidad neurológica a tres años, análisis de factores de riesgo 47

Planificación del tratamiento de MAV talámica derecha rota (Spetzler-Martin grado IV). a)planificación con BrainLab, las curvas isodosis se muestran sobre la RM volumétrica. byc) Angiografia AP y lateral de la ACI derecha antes del tratamiento. d y e) Comparacion de proyecciones 3 años después del tratamiento, eliminación completa de la MAV. 48

Varela Rois P*, Wilisch Santamaría P**, Martínez Cueto P***, Salvador Gómez F****, González García J *, Vázquez de la Torre **, Vázquez Rodríguez J****, Nieto Regueria I**, Muñoz Garzón V**, Martín Bravo I*****. Servicios de Neurocirugía*, Radioterapia**, Neurorradiología***, Radiofísica**** y Enfermería*****. Complejo Hospitalario Universitario de Vigo (CHUVI). Hospital Meixoeiro.. Introducción Congreso SER, 2008, Murcia Del % total que tuvieron complicaciones: Con cambios RMN T2 >90% de ellos 49 49

TO : embolizadas vs no TO : rotas vs no Izquierda: diagrama de Kaplan-Meier de la tasa de obliteración en pacientes previamente embolizados y no embolizados, no existe diferencia en la tasa de obliteración teniendo en cuenta estas variables. Derecha: diagrama de Kaplan-Meier que muestra Tasas de obliteración en pacientes con AMV rotos y no rotos, análisis de regresión de Cox con corrección 50 por dosi y volumen, no se encuentran diferencias en las tasas de obliteración.

51

Previsibilidad de resultado por diferentes sistemas de puntuación. 52

Resultado obliteracion Éxito del tratamiento éxito del tratamiento (obliteración sin PTH y sintom RI Cambios y buen estado neurológico) y es 70,77% (138 casos) 53

Tamaño <3 cierre 84%, 6 o mayor cierre <47%, P<0,001 Por cada cm3 de incremento de volumen se reduce Un 7% la probabilidad de cierre de la MAV (p=0,001) (Muñoz y del Campo RPOR 2013) 54

Retratamiento??: Persiste nido en RM 3º año: con nido estable 4º año: marcada tendencia cierre mínimo nidus residual 21 pacientes re-tratados 55

Retratamientos 56 56

Contorneo Plan Indices 57

58

Contorneo Iplan next elements fusionar la información sobre el flujo de sangre (angio 2D) con la información anatómica 3D de RMN o TAC para poder delinear/definir el nidus. Ahora lo hace el software. Frameless Primero el software genera un vessel tree (los vasos) de la resonancia. Esto luego se fusiona con una fusión 6D (??) con la información de la angio. Una vez fusionado, el software puede detectar el nidus (antes el usuario tiene que ayudar con la definición de un región de interés). 59

SMARTBRUSH ANGIO ELEMENT

TRADITIONAL WORKFLOW USING LOCALIZER MUTUAL LOCALIZATION 2D 3D INVASIVE HEAD FRAME REPEATED ANGIOGRAPHY

SMARTBRUSH ANGIO WORKFLOW VESSEL TREE FUSION 2D 3D FRAMELESS MASK NO ADDITIONAL ANGIOGRAPHY

SMARTBRUSH ANGIO WORKFLOW 1 2D TO 3D VESSEL TREE FUSION 2 COLOR INTENSITY PROJECTIO N ROI 3 AUTOMATIC NIDUS SEGMENTA TION

2D TO 3D VESSEL TREE FUSION

NIDUS GENERATION 3D nidus object ready for export

PTV: > +1.2mm?. Planning IMRS campos conformados Arcos dinámicos, estáticos conos------------ comparar planes 66

Criterios de OPTIMIZACION DEL PLAN (se pueden comparar técnicas!!) Isodosis de referencia (80%?) Estudio de DVHs Indice de conformidad (< 2.5) Homogeneidad Indice homogeneidad (ideal =1 a <2) Indice Gradiente 3 Modelos radiobiológicos -Distribución de dosis -Histogramas dosis- Volumen (PTV y estructuras críticas) -Indice de conformación (Vol isodosis/vol lesión) -Indice homogeneidad (Vol D máx/ Vol D terapéutica 67

RESTRICCIONES International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics, Volume 38, Issue 3, 1 June 1997, Pages 485-490 John C. Flickinger, Douglas Kondziolka, Bruce E. Pollock, Ann H. Maitz, L. Dade Lunsford 68

RESTRICCIONES del plan Gráficas de Flikinger Si irradiado 1-5 cc tronco o áreas opticas o elocuentes < 12Gy con monodosis o < 55 Gy con fraccionada sumadas equivalentes. No elocuente ni tronco la otra gráfica <5cc Sin RT previa 5 cc tronco o áreas opticas o elocuentes <12Gy o hasta 55Gy Eq2 (fraccionada), Si estructura sensible siempre valorar fraccionada

RESTRICCIONES del plan Aoyama and associates5 to reduce the planned dose to critical structures (motor-sensory cortex, visual cortex,wernicke area, and corticospinal tracts) to < 15 Gy Aoyama H, Kamada K, Shirato H, Takeuchi F, Kuriki S, Iwasaki Y, et al: Integration of functional brain information into stereotactic irradiation treatment planning using magnetoencephalography and magnetic resonance axonography. Int J Radiat Oncol Biol Phys 58:1177 1183, 2004 70

gracias Sº NeurocirugÍa SºNeurorradiología SºResonancia Magnetica SºRadiofisica Sº Oncología Radioterápica Scc Enfermeria Scc Tecnicos 71