Imperdibles. Estadificación para melanoma localizado (estadios I y II)

Imperdibles Final Version of the AJCC Melanoma Staging and Classification Versión final del Grupo de Estadificación del Melanoma Cutáneo, del Comité Americano Conjunto sobre Cáncer (AJCC), sobre la Estadificación y Clasificación del Melanoma Autores: Balch, Charles M.; Gershenwald, Jeffrey E.; Soong, Seng y demás miembros del AJCC Melanoma Staging Committee J Clin Oncol. 2009 Dec 20; 27 (36): 6199-6206. Arch. Argent. Dermatol. 60:177-187, 2010 Se trata de un tema de gran importancia para la dermatología, y cuya actualidad epidemiológica compromete a todos los dermatólogos. Por eso es un artículo Imperdible. Esta nueva versión 2009, la 7 ma, que actualiza y amplía la 6 ta Edición del año 2002 1 2, está basada en el análisis multivariado de datos prospectivos obtenidos de 30.946 pacientes con melanoma invasor estadios I, II y III, y 7.972 con melanomas estadio IV. La versión 2002 estuvo basada en 17.600 pacientes, lo que reafirma la solidez e importancia de esta nueva clasificación. Las conclusiones surgen de un trabajo cooperativo de múltiples centros de melanoma cutáneo de todo el mundo. Contribuyeron datos de pacientes durante años para concretar el banco de datos más grande sobre melanoma jamás analizado. Este trabajo es original, además, porque incluye por primera vez al Indice Mitótico para la categoría T1 como co-variante individual, y analiza una base de datos sobre Melanoma Estadio IV cinco veces más grande que en el estudio previo 1. Confirma el valor de la LDH para la evaluación de pacientes con melanomas avanzados. Más importante aún, y a raíz que la técnica de ganglio centinela se aplica desde ya muchos años como estándar de estadificación para ciertos grupos de pacientes con ganglios clínicamente negativos, se debía ratificar la validez de los criterios de estadificación de melanomas estadio III (ganglios +) con un seguimiento más prolongado. MATERIALES Y METODOS RESULTADOS Las categorías TNM se definen en la Tabla 1. La estadificación por Grupos en la Tabla 2. Los cambios entre la versión AJCC 2002 y la nueva versión 2009 se muestran en la Tabla 3. La sobrevida entre las categorías T1a y T1b se muestra en la Tabla 4. Este dato sobre melanomas 1mm es importante, porque ratifica la importancia de un diagnóstico precoz y previene contra optimismos excesivos en las denominadas lesiones finas!. Estas recomendaciones han sido aprobadas por el Comité Ejecutivo de la AJCC (American Joint Comittee on Cancer) y el Comité TNM de la UICC (Unión Internacional Contra el Cáncer) y son implementadas a partir del 1 de Enero 2010. Estadificación para melanoma localizado (estadios I y II) Se incluyeron más de 27.000 casos estadio I y II en forma prospectiva, con confirmación histológica y seguimiento adecuado. La sobrevida a 5 y a 10 años fue del 97% y 93%, respectivamente, para melanomas T1aN0M0; de 53% y de 39% respectivamente para melanomas T4b- N0M0 (p < 0.0001). La sobrevida a 10 años en los estadios I y II varía entre 93% (Estadio IA) y 39% (Estadio IIC = T4b N0M0). Estas cifras ejemplifican la importancia de los factores espesor y ulceración, aun en ausencia de enfermedad ganglionar regional. Para el dermatólogo, es un aviso sobre lo que puede considerar respecto a la evolución de un paciente que presenta un tumor de más de 4 mm de espesor con ulceración, y que podría suponer un buen pronóstico porque su ganglio centinela fue negativo!. Espesor del tumor primario No se modifican los números enteros utilizados para definir los 4 categorías T: T1 1,0 mm; T2 1,01 mm a 2,0 mm; T3 2,01 mm a 4 mm; T4 > 4,0 mm. En esta versión 2009, la categoría T está constituida por 27.639 pacientes. La Tabla 5 muestra que la sobrevida a 10 años puede resumirse de la siguiente manera: 177

Fernando M. Stengel y colaboradores TABLA 1 CATEGORIAS DE ESTADIFICACION TNM PARA EL MELANOMA CUTANEO CLASIFICACION ESPESOR (MM) N PAC. ULCERACION / MITOSIS Tis no se aplica no se aplica T1 1 mm 11.841 a. sin ulceración y mitosis < 1/mm 2 T2 1.01 a 2.00 mm 8.046 a. sin ulceración b. con ulceración T3 2.01 a 4.00 mm 5.291 a. sin ulceración b. con ulceración T4 > 4.00 mm 2.461 a. sin ulceración b. con ulceración b. con ulceración o mitosis 1/mm 2 N Nro. de ganglios regionales metástasicos Carga Tumoral n = 3.307 N0 0 no se aplica N1 1 a. micrometástasis 1 b. macrometástasis 2 N2 2 3 a. micrometástasis 1 b. macrometástasis 2 c. metástasis en tránsito / satelitosis sin ganglios metastásicos N3 4+ ganglios metastásicos, o múltiples ganglios adheridos, o metástasis en tránsito /satelitosis con ganglios metastásicos M Sitio de MetáSTASIS N = 7.972 LDH sérica 3 M0 Sin metástasis a distancia no se aplica M1a Piel a distancia; tejido subcutáneo; ganglios a distancia normal M1b Metástasis pulmonares normal M1c Todas las otras metástasis viscerales normal Cualquier metástasis a distancia elevado 1. Las micrometástasis se diagnostican con biopsia del ganglio centinela. 2. Las macrometástasis se definen como ganglios metastáticos clínicamente detectables y confirmados por histopatología. 3. Lactodehidrogenasa sérica. n = Número de pacientes analizados en cada grupo de estadificación. De: Final Version of 2009 AJCC Melanoma Staging and Classification - www.jco.org. Se agregó n en T, N y M T1, sobreviven 9/10 casos; T2, 8 /10 casos; T3, 6/10 casos y T4, 5/10 casos. Ulceración del tumor primario Las curvas de cada subcategoría en función del tiempo (sobrevida a 5 y 10 años) permiten señalar que T2b (82% sobrevida a 5 años) y T3a (79% sobrevida a 5 años), como también T3b (68% sobrevida a 5 años) y T4a (71% sobrevida a 5 años), tienen sobrevida a 5 y 10 años muy similares. Se vuelve a poner en evidencia la importancia de b (presencia de ulceración) (Tabla 6). Indice mitótico del tumor primario La información obtenida de la base de datos del Grupo de Estadificación del Melanoma Cutáneo (AJCC) 2009 demuestra una correlación muy significativa (p <0,0001) entre el índice mitótico del tumor primario (Categoría T1) y los índices de sobrevida. Se estudiaron estadísticamente varios cortes del número de mitosis/mm 2, y se estableció que la correlación más significativa para melanomas T1 con sobrevida era de por lo menos 1 mitosis/mm 2. En un análisis multifactorial de 10.233 pacientes con melanoma localizado, el índice mitótico fue el segundo 178 Arch. Argent. Dermatol.

TABLA 2 ESTADIFICACION ANATOMICA POR GRUPOS DEL MELANOMA CUTANEO Estadío Estadificación clínica 1 Estadío Estadificación anatomopatológica 2 T N M T N M 0 Tis N0 M0 0 Tis N0 M0 IA T1a N0 M0 IA T1a N0 M0 IB T1b N0 M0 IB T1b N0 M0 T2a N0 M0 T2a N0 M0 IIA T2b N0 M0 IIA T2b N0 M0 T3a N0 M0 T3a N0 M0 IIB T3b N0 M0 IIB T3b N0 M0 T4a N0 M0 T4a N0 M0 IIC T4b N0 M0 IIC T4b N0 M0 III cualquier T N > N0 M0 IIIA T1-4a N1a M0 T1-4a N2a M0 IIIB T1-4b N1a M0 T1-4b N2a M0 T1-4a N1b M0 T1-4b N2b M0 T1-4b N2c M0 IIIC T1-4b N1b M0 T1-4b N2b M0 T1-4b N2c M0 cualquier T N3 M0 IV cualquiert cualquier N M1 IV cualquier T cualquier N M1 1. Estadificación clínica: incluye la microestadificación del melanoma primario y la evaluación clínica / radiológica de metástasis. Por convención, se debe utilizar luego de la extirpación del melanoma primario, con evaluación clínica para metástasis regionales o a distancia. 2. Estadificación patológica: incluye la microestadificación del melanoma primario e información histopatológica sobre los ganglios linfáticos regionales luego de una linfadenectomía parcial (ganglio centinela) o total (linfadenectomía). Los pacientes con Estadificación Patológica Estadio 0 ó IA constituyen una excepción: NO requieren evaluación histopatológica de su ganglios linfáticos De: Final Version of 2009 AJCC Melanoma Staging and Classification - www.jco.org. factor predictivo de sobrevida, después de Breslow (P<.0001). El Indice Mitótico pasa a ser un dato requerido en el informe histopatológico para la 7 ma versión del Sistema de Estadificación para Melanomas T1 de la AJCC. Definiendo al melanoma Categoría T1 Los melanomas T1 constituyen un subgrupo de pacientes con buen pronóstico en general. Sin embargo, cabe señalar que dependiendo de variables como la presencia o no de ulceración, índice mitótico 1/mm 2 y de espesores variables 1mm, la sobrevida a 5 años varía entre 99% y 85%, una diferencia significativa. En el análisis multivariado de 4.861 melanomas T1, el espesor tumoral, el índice mitótico y la presencia de ulceración fueron los factores de predicción más poderosos para medir sobrevida. Los niveles de invasión (Clark) no resultaban significativos cuando se incluía a la ulceración y el índice mitótico en el análisis. El Comité decidió reemplazar los niveles de invasión por el índice mitótico para categorizar melanomas T1b. Sólo se usarán los niveles de invasión (Clark) cuando no se pueda determinar el índice mitótico. Ver Tabla 3 diferencias entre Versión 6, 2002 y la nueva Versión 7, 2009. Se define al melanoma T1a (aprox. 60% de los melanomas T1 estudiados) de acuerdo a 3 criterios: espesor 1mm; sin ulceración; índice mitótico menor a 1/mm 2. Se define al melanoma T1b (aprox. 40% de los melanomas T1 estudiados) como una lesión de espesor 1/ mm; que tiene por lo menos 1 mitosis mm 2 o ulceración tumoral. Estadificación para Melanoma Metastático regional (estadio III) n=3.307 La base de datos de la AJCC 2009 contiene 3.307 pacientes Estadio III, la mayoría con micrometástasis diagnosticadas por Ganglio Centinela. En la Tabla 7 se muestran estadísticas pertinentes respecto a este impor- 179

Fernando M. Stengel y colaboradores TABLA 3 PRINCIPALES DIFERENCIAS ENTRE LA 6ª EDICION (2002) Y LA 7ª EDICION (2009) FACTOR 6ª EDICION (2002) 7ª EDICION COMENTARIOS Espesor Determinante primario para la estadificación Límites de 1.0, 2.0 y 4.0 mm Nivel de Invasión Usado sólo para tumores T1 Usado como criterio de segunda opción sólo si el Indice mitótico no puede evaluarse Ulceración Incluido como determinante secundario de la estadificación de T y N Significa: lesión localizada avanzada. Factor Pronóstico dominante para estadios I, II y III Indice mitótico/mm2 No utilizado Utilizado para categorizar al melanoma T1 Mitosis 1/mm 2 : criterio primario para melanoma T1b Satelitosis En categoría N Empalmada con metástasis en tránsito Detección por inmunohistoquímica No incluida Incluida Debe incluir al menos un marcador asociado al melanoma (Ej: HMB45; Melan A / MART-1) a menos que la morfología celular diagnóstica esté presente Límite de 0.2 mm para definir N+ Supuesto en versión 6ª No hay límite inferior para estadificar enfermedad N+ Células tumorales aisladas o depósitos tumorales de 0,1 mm que cumplan los criterios para la detección histológica o inmunohistoquímica de melanoma, deben rotularse N+ Número de metástasis ganglionares Determinante primario de la estadificación N Límites de 1 vrs 2-3 vrs 4 + ganglios Volumen metastático Incluido como un determinante secundario en la estadificación N Los ganglios clínicamente ocultos (microscópicos) se diagnostican con ganglio centinela - versus los ganglios clínicamente aparentes (macroscópicos) que se diagnostican por palpación o imágenes, o por el hallazgo de grosera (no microscópica) extensión extracapsular en un ganglio clínicamente oculto Metástasis pulmonares Categoría separada como M1b Tiene un pronóstico discretamente mejor que otras metástasis viscerales Niveles elevados de LDH sérica Incluido en M como un determinante secundario Se recomienda repetir análisis si es elevado Estadificación clínica versus histopatológica Se incluye al ganglio centinela en la definición de estadificación patológica Gran variabilidad de resultados entre las estadificaciones Clínica y Patológica. Se recomienda la técnica del Ganglio Centinela para el cuidado estándar de los pacientes. Debe ser requerida previamente al ingreso a Protocolos de Investigación. De: Final Version of 2009 AJCC Melanoma Staging and Classification - www.jco.org. tante grupo de pacientes. El estudio multifactorial de esta base de datos identificó como factores pronósticos independientes al número de ganglios metastáticos, volumen tumoral en el ganglio (microscópico o macroscópico), presencia o ausencia de ulceración del primario, e índice de Breslow (en todos los casos p<.0001). Estos factores fueron incorporados a la estadificación. De acuerdo con estos valores, la sobrevida en pacientes con T1-4 N1a M0 será del 70% en comparación con T1-4 N3 M0: 39% (p<.0001). 180 Arch. Argent. Dermatol.

TABLA 4 CLASIFICACION TNM CLASIFICACION T1A Y T1B SOBREVIDA A 10 AÑOS T1a Melanoma 1 mm, no ulcerado, índice mitótico <1/mm 2 95% - 97% T1b Melanoma* 1 mm, ulcerado o índice mitótico 1/mm 2 88% * Melanomas T1b: 78% tienen índice mitótico 1/mm 2 Melanomas T1 con índice mitótico 1/mm 2 y espesor 0,76 mm, tiene una incidencia aprox. de 10% de metástasis ganglionares regionales ocultas Gershenwald,J. Comunicación personal. JCO, 2009 TABLA 5 CATEGORIA T (N = 27.639) DIFERENCIAS DE SOBREVIDA A 10 AÑOS - (P 0,0001) T N ESPESOR BRESLOW SOBREVIDA 10 AÑOS % DE N T1 11.841 espesor 1 mm 92% 43% T2 8.046 espesor 1,01-2,0 mm 80% 28% T3 5.291 espesor 2,01 4,0 mm 63% 19% T4 2.461 espesor > 4 mm 50% 10% Categoria TABLA 6 VALOR PRONOSTICO DE LA ULCERACION estadificacion sobrevida a 5 años T2b IIA 82% T3a IIA 79% T3b IIB 68% T4a IIB 71% T4b IIC 53% La técnica del ganglio centinela y la incorporación de técnicas de inmunohistoquímica han permitido visualizar micrometástasis ganglionares, anteriormente no detectadas. El diagnóstico basado exclusivamente en técnicas de inmunohistoquímica para la detección de agregados de pocas células metastásicas es aceptado en esta nueva clasificación. Debe basarse en por lo menos un marcador asociado al melanoma (HMB 45; Melan A / MART 1) y un aspecto morfológico del agregado celular detectable como maligno en el tejido teñido con técnicas de inmunohistoquímica. No se incluyen los marcadores S100 y tirosinasa, muy sensibles pero poco específicos para melanoma. Estadificación para Melanoma con Metástasis distantes (estadio IV) n = 7.972 Para delinear los subgrupos del Estadio M1 (Tabla 1),se considera el sitio de metástasis y los niveles de la lactodehidrogenasa (LDH) sérica. No se consideró el número de metástasis, a pesar de que se lo considera un factor pronóstico de importancia. La variabilidad de procedimientos utilizados en los diversos centros que intervinieron en el estudio no permitía sacar conclusiones correctas. Aquellos pacientes con metástasis cutáneas, en tejido celular subcutáneo o ganglios no regionales y niveles normales de LDH tendrán un pronóstico relativamente favorable en comparación con pacientes con metástasis en cualquier otro sitio distante. Los niveles séricos elevados de LDH, repetida por 2 y en ausencia de otras causas reconocibles, son un factor pronóstico independiente muy significativo de sobrevida. En la Tabla 8 se resumen datos pertinentes. Los mecanismos de elevación no son comprendidos en la actualidad, y pueden observarse elevaciones de varias isoenzimas de LDH. Los pacientes que presentan metástasis distantes en el momento de estadificación y valores elevados de LDH deben ser incluidos en M1c, independientemente del lugar de sus metástasis. DISCUSIONES PUNTUALES Respecto a las metástasis intralinfáticas (satelitosis o metástasis en tránsito), se deben incluir en la categoría N ver Tabla 1- N2 y N3. Esta versión 2009 incluye por primera vez datos sobre la sobrevida de este grupo de pacientes. Las lesiones satélite microscópicas (nidos de células metastásicas de más de 0,05 mm de diámetro separadas por 0,3 mm o más de dermis normal), tiene un 181

Fernando M. Stengel y colaboradores TABLA 7 SOBREVIDA A 5 Y 10 AÑOS SUB CATEGORIAS DEL ESTADIO III - SUB ESTADIOS III A, B Y C CATEGORIA (SUB CATEGORIAS) HALLAZGOS SOBREVIDA 5 AÑOS / 10 AÑOS T1-4a N1a M0 Cualquier T; 1 ganglio (+) 70% con micrometástasis; metástasis viscerales (-) T1-4 N3 M0 Cualquier T; 4+ ganglios (+); 39% metástasis viscerales (-) T1-4a N2C M0 Cualquier T; ganglios (-); 69% 52% metástasis intralinfáticas (+); metástasis viscerales (-) T1-4 N3 M0 Cualquier T; con ganglios (+) 46% 33% metástasis intralinfáticas (+); metástasis viscerales (-) Sub-Estadíos III (% grupal) Hallazgos Sobrevida 5 años / 10 años IIIA n = 1.196 T1-4a N1a M0 78% 70% T1-4a N2a M0 IIIB n = 1.391 T1-4b N1a M0 59% 43% T1-4b N2a M0 T1-4a N1b M0 T1-4a N2b M0 T1-4a N2c M0 IIIC n = 720 T1-4b N1b M0 40% 25% T1-4b N2b M0 T1-4b N2c M0 Cualquier T N3 M0 TABLA 8 ESTADIO IV SOBREVIDA (%) A 1 Y 2 AÑOS SEGUN NIVELES SERICOS DE LDH EN LA ESTADIFICACION NIVELES SERICOS DE LDH NORMALES NIVELES SERICOS DE LDH ELEVADOS 1 año 2 años 1 año 2 años 65% 40% 32% 18% pronóstico y evolución similares a las metástasis clínicamente detectables, por lo que se las incluye en IIIB. Es difícil asignarles una categoría de estadificación a los pacientes con metástasis y un tumor primario desconocido. En aquellos con metástasis ganglionares como presentación inicial, debe presumirse que se trata de un compromiso regional (estadio III, no IV) si se descartan otros sitios de metástasis mediante estudios adecuados. Estos pacientes tienen un pronóstico similar, sino mejor, que aquellos con metástasis ganglionares regionales con tumor primario conocido. Respecto a metástasis localizadas en la piel y tejido celular subcutáneo, se aplica el mismo criterio, siempre descartando otros sitios de metástasis. En este caso en particular, se sugiere la interconsulta con un patólogo experto en melanoma a fin de descartar a un melanoma con un componente de juntura que sufrió una regresión. Todas las otras presentaciones de metástasis viscerales con tumor primario desconocido deben asignarse al estadio IV, utilizando las categorías M1a, M1b o M1c. Las cifras aportadas en este estudio permiten detectar diferencias entre el pronóstico basado en la Estadificación Clínica y la Estadificación Patológica, siendo esta última mucho más ajustada a la realidad. Comienzan a explicarse el porqué de una mala evolución de algunos melanomas finos, al considerar la ulceración, el espesor 182 Arch. Argent. Dermatol.

variable 1mm y el índice mitótico. Lo mismo ocurre con los estadios II y III, donde la estadificación patológica permite agrupar a subcategorías de pacientes con pronósticos muy diferentes a los que acostumbramos a manejar. COMENTARIOS Y REFLEXIONES Por qué una nueva clasificación y nuevos criterios de estadificación luego de 7 años? Este excelente trabajo denuncia la importancia de los estudios prospectivos epidemiológicos de diseño adecuado e implementación eficaz. La cifra de pacientes incluidos entre el 2001 y 2008 (menos de 7 años), es muy significativa: 13.346 pacientes. Equivale a 1.909 pacientes (promedio) incluidos por año!. Refleja además cómo datos procesados de forma prácticamente idéntica pero con bases poblacionales más numerosas (2001: 17.600 casos versus 2008: 30.946 casos) y la identificación de posibles nuevos factores pronósticos (índice mitótico), permiten ratificarlos e incorporarlos en una nueva versión muy mejorada. Los factores previamente detectados (espesor, ulceración, micrometástasis y niveles séricos de LDH) adquieren, además, mayor significado estadístico cuando la base de pacientes estudiados (n) se incrementa significativamente. Los nuevos criterios de estadificación enfatizan numerosos hallazgos histopatológicos presentes en la versión del 2001 1, como son la presencia de ulceración, micrometástasis ganglionares, las metástasis en tránsito y la invasión vascular linfática. Se agregan verdaderos desafíos para los patólogos (ver addendum J. G. Casas): micro-metástasis ganglionares sólo detectables por técnicas de inmunohistoquímica, la satelitosis microscópica y por sobre todo, el concepto del índice mitótico. Las estadísticas de sobrevida obtenidas de datos acumulados en los últimos años han determinado que el índice mitótico se convierta en un protagonista pronóstico equiparable al espesor y la ulceración del tumor primario. La importancia de la biopsia y de evitar técnicas que comprometan su interpretación. Estos criterios tienen importantes implicancias para la obtención de biopsias de lesiones melanocíticas sospechosas de melanoma. La biopsia inicial (y el ganglio centinela - cuando corresponda) se convierten así en elementos críticos para evaluar la estadificación, la conducta, la terapéutica y el pronóstico del melanoma en cuestión. El Comité enfatiza la biopsia ideal: extirpación completa de la lesión con 1 a 2 mm de margen. En lesiones grandes o por circunstancias de excepción, biopsia por incisión parcial. La biopsia por afeitado profundo (se enfatiza bien profundo) sólo se justifica para lesiones con bajo índice de sospecha y para melanoma de aspecto clínico superficial. La mayoría de los melanomas primarios que detectamos en la consulta pueden extirparse en forma completa haciendo una incisión perpendicular a la superficie de la piel y hasta celular subcutáneo, a 1-2 mm del límite o contorno de la lesión. La herida resultante puede suturarse o dejar para cicatrizar por segunda, excepto en zonas estéticamente comprometidas. Este método es simple, no requiere destrezas quirúrgicas importantes, respeta los requerimientos de una biopsia ideal y no altera con cicatrices fusiformes los tejidos circundantes. Permite, además, realizar la técnica del ganglio centinela y la orientación final de la re-extirpación definitiva en condiciones ideales. Se desprende de lo antedicho que el estudio histopatológico realizado correctamente es obligatorio, y no puede ser reemplazado por otras técnicas. La dermatoscopía surge como un instrumento útil para el diagnóstico de sospecha, pero no reemplaza a la histología. La misma descalificación vale para la práctica de técnicas destructivas (criocirugía, láser, electrocoagulación y curetaje entre otras) sobre una lesión sospechosa de melanoma. Compromete la histología, o lo que es peor la descarta, impidiendo un diagnóstico acertado y la elección de una terapéutica adecuada. Ganglio centinela El Comité señala que la técnica del ganglio centinela debe ser discutida (y recomendada) para los pacientes sanos T2, T3 y T4 sin evidencias de ganglios clínicamente detectables. Excluye a los T1a (Estadio IA). Una modificación importante es la extensión de la indicación selectiva no generalizada -, de la técnica del ganglio centinela a los pacientes T1b (estadio IB), que incluye lesiones con espesor 1mm, pero con ulceración o índice mitótico 1 /mm 2. De hecho, algunos colegas ya indicaban la técnica del ganglio centinela en casos con tumores ulcerados de espesor 1mm, en pacientes jóvenes, en aquellos con antecedentes de inmunosupresión y en casos con presencia de regresión histológica. Se agregan también, en ocasiones, melanomas nodulares con Breslow 1 mm, no ulcerados y sin mitosis, pero con una fase de crecimiento vertical habitualmente rápida. REFLEXIONES FINALES Llama la atención la ausencia de comentarios sobre melanomas con regresión clínica y/o histológica. Con semejante base de datos, uno podría suponer que el Grupo de Estadificación del Melanoma Cutáneo (AJCC) habría tenido acceso a un número significativo de melanomas con regresión histológica. Acaso es porque se trata de un factor sujeto a interpretaciones variables 183

Fernando M. Stengel y colaboradores por parte de los dermatopatólogos participantes, lo que introduciría un factor confundidor difícil de corregir?. Atrás quedan las dudas o incertidumbres sobre la indicación de la técnica del Ganglio Centinela, independientemente que no se haya comprobado que su indicación modifique la sobrevida de los pacientes. Su indicación es trascendental para estadificar al paciente y los últimos datos sobre el valor de las micrometástasis ganglionares lo ratifican. Qué otra técnica tenemos para detectarlas?. El hecho que aun no tengamos terapéuticas muy eficaces para tratar al melanoma Estadio III y IV no justifica las dudas sobre la indicación de una correcta estadificación. De hecho, la mayor proporción de pacientes Estadio III confirmado histológicamente hoy día se presentan sin ganglios palpables pero con micrometástasis diagnosticadas por Ganglio Centinela (habitualmente cualquier T; N1a ó N2a ocasionalmente N3). La versión 2009 que estamos comentando incluye un número muy significativo de pacientes estudiados con Ganglio Centinela. Las modificaciones introducidas por su aplicación son un claro ejemplo de la utilidad de la técnica. Lo que sí cabe discutirse es el entrenamiento quirúrgico, la experiencia de muchos casos y la aparatología necesaria (material radioactivo y contador de radiaciones portátil) para que los resultados sean correctos y fidedignos. No podemos asegurar que todo el territorio del país está adecuadamente cubierto en ese sentido. Quizás cabría la posibilidad de promover la concurrencia de los melanomas a Centros Regionales Especializados, como ocurre en otros países territorialmente más grandes que Argentina (Australia). Esta nueva Clasificación y Estadificación del Melanoma Cutáneo es más compleja que las previas. Debemos reconocer que incluye factores clínico-patológicos que son posiblemente rústicos substitutos de los verdaderos factores biológicos predictivos de la conducta tumoral, muchos aun no reconocidos. Debemos aceptar también que intenta, no sin limitaciones, guiarnos a través de un tumor con gran heterogeneidad de expresión. Sin duda habrá una 8 va Edición en el futuro!. Pero no nos debe quedar duda que los factores incluidos en esta nueva edición, contribuyen, siquiera parcialmente, a limitar el sello de impredecible asociado al melanoma cutáneo. Los autores de este Imperdible concluyen con un comentario importante: 1) EL USO DE CRITERIOS CONSISTENTES Y REPRO- DUCIBLES FACILITARÁ LA INTERPRETACIÓN Y RE- PORTE DE LOS RESULTADOS DE TRATAMIENTOS PARA EL MELANOMA. 2) FACILITARÁ LA COMPARACIÓN DE LOS RE- SULTADOS DE DIFERENTES PROTOCOLOS DE TRATAMIENTO, ACELERANDO EL PROGRESO DE LOS ENFOQUE S MUTIDISCIPLINARIOS PARA EL TRATAMIENTO DEL MELANOMA Interpretando los comentarios e intenciones de los autores, es fundamental que esta información sea conocida y manejada por todos aquellos involucrados con pacientes que padecen melanoma cutáneo. Es la intención de este Imperdible! Addendum Fernando Stengel Abel González José Gabriel Casas Juliana Forster Fernández Dado el protagonismo de la Anatomía Patológica en esta nueva versión 2009 de la AJCC para la Clasificación y Estadificación del Melanoma Cutáneo, hemos considerado oportuno consultar al Prof. Titular Consulto Dr. José Gabriel Casas sobre el tema, realizando una serie de preguntas pertinentes. 1. Qué representa el índice mitótico? El denominado índice mitótico (se quiere significar recuento mitótico ) es una determinación del número de mitosis por unidad de superficie (por convención el milímetro cuadrado, representado por 6 a 7 campos de gran aumento ocular 10x y objetivo 40x-). 2. El Comité recomienda utilizar el análisis hot spot para la valoración del índice mitótico. Podría explicarnos como se realiza y qué nivel de complejidad representa, especialmente para el patólogo no entrenado en dermatopatología / melanoma? Por hot spot ( punto caliente ) se entiende la zona en la fase de crecimiento vertical que exhiba la mayor cantidad de mitosis. Después de haber contado las mitosis en el hot spot se extiende la determinación a campos microscópicos adyacentes hasta completar un área correspondiente a 1 mm 2. Si no se logra identificar un hot spot se evalúan varias áreas al azar hasta completar un promedio expresado por mm 2. En tumores donde el componente invasor no llegue a totalizar 1 mm 2 se debe intentar extrapolar una tasa por esa unidad de superficie. 3. Exige técnicas especiales de coloración?. La incidencia del corte, particularmente el no perpendicular a la superficie de la piel, puede alterar la interpretación del índice mitótico?. Algún otro cuidado a considerar?. La determinación se realiza sobre técnicas de rutina (Hematoxilina-Eosina). El examen de cortes 184 Arch. Argent. Dermatol.

no verticales puede tener alguna influencia en la exactitud de la medición, como la tiene asimismo en la determinación del espesor de Breslow. 4. Se trata de aún otro factor que el patólogo debe analizar. En cuánto aumenta la carga de trabajo la valoración del índice mitótico?. Considero que es una determinación de rutina ya establecida en el estudio histopatológico de un buen número de neoplasias. 5. Señale qué causales pueden impedir una valoración correcta del índice mitótico en una biopsia de melanoma cutáneo. Esto está contemplado en esta 7 ma versión. Se señala la indicación de recurrir a los niveles de Clark en dicho caso. En la 7 ma edición de la AJCC, los niveles de Clark IV o V son referidos como un criterio terciario para casos T1b sin ulceración y si el índice mitótico no puede ser determinado. El nivel de Clark debiera ser informado en cuanto pueda conformar las bases para elevar la estadificación de lesiones T1. La distinción entre T1a y T1b es de importancia clínica significativa, ya que el AJCC recomienda que el estudio del ganglio centinela sea considerado para melanomas estadios T1b o superiores. 6. Cómo debe diagnosticarse el fenómeno de ulceración?. La ulceración en melanoma se define como la combinación de los siguientes rasgos: ausencia epidérmica completa ( full-thickness ) (incluidas la ausencia de capa córnea y membrana basal); evidencia de cambios reactivos (ej.: depósito de fibrina, neutrófilos), y adelgazamiento, desaparición o hiperplasia de la epidermis vecina en ausencia de trauma o de un procedimiento quirúrgica reciente. 7. Puede distinguirse claramente un fenómeno de ulceración de una abrasión mecánica, por ejemplo traumática o durante la biopsia?. En general la distinción puede hacerse si se sigue lo enumerado en 6). 8. La nueva versión define parámetros para la satelitosis microscópica: nidos discontinuos de células metastásicas de más de 0,05 mm de diámetro, que estén claramente separados del componente principal tumoral, por lo menos por 0,3 mmm de dermis normal (no fibrosis o inflamación). Considera que esta definición es fácil de implementar o conlleva un cierto grado de errores potenciales en la interpretación de la satelitosis?. Creo que esta definición no implica mayor grado de dificultad que la determinación de otros parámetros histopatológicos. 10. Llama la atención que en N, específicamente el límite de medida para determinar si un ganglio es metastático o no, la versión previa (2002) exigía 0,2 mm para definir un ganglio positivo. La nueva versión 2009 elimina esta medida y dice: las células tumorales aisladas o depósitos tumorales de 0,1 mm que cumplan los criterios para la detección histológica o inmnunohistoquímica de melanoma deben rotularse N+ Considera que esta definición es fácil de implementar o conlleva una incidencia significativa de errores de interpretación?. La séptima edición de AJCC define compromiso ganglionar linfático (>pn0) como la presencia intraganglionar de célula/s tumorales sin considerar número, tamaño o modo de detección. Esta determinación depende significativamente del nivel y entrenamiento de patólogos e histotecnólogos. El valor pronóstico de la invasión linfática ha sido definitivamente comprobado en este estudio. En ausencia de metástasis ganglionares, la presencia de invasión intra-linfática - en tránsito (N2C), implica una sobrevida a 5 y 10 años de 69% y 52% respectivamente. Aquellos casos con metástasis intra-linfáticas en tránsito y metástasis ganglionares (N3), tienen sobrevida a 5 y 10 años de 46% y 33% respectivamente. Qué sensibilidad / especificidad tienen los procedimientos actuales de los estudios histopatológicos, para detectar estas dos importantes variables?. Se exigen técnicas de inmunohistoquímica para aumentar la sensibilidad / especificidad?. Cuál es el costo adicional (promedio) de las técnicas de inmunohistoquímica para estos fines?. Si bien existen métodos inmunohistoquímicos para definir endotelios linfáticos, por el momento no son exigibles para evaluar invasión linfática en la rutina de los laboratorios asistenciales. 11. Llama la atención que el nuevo documento no mencione el fenómeno de regresión, relativamente frecuente en el melanoma primario. No hay indicación alguna sobre la conducta respecto a estos casos, sobre todo cuando el informe describe espesores significativamente < 1 mm. Cuál es su postura?. Creo que los fenómenos de regresión deben constar en un informe histopatológico, sobre todo cuando exista correlación con la clínica y la dermatoscopía. En melanomas finos pueden tener incidencia en la decisión de investigar ganglio centinela. La regresión completa o de más del 75% de un melanoma invasor tiene un significado pronóstico adverso. 185

Fernando M. Stengel y colaboradores Addendum II Dado el protagonismo de la Técnica del Ganglio Centinela en esta nueva versión 2009 de la AJCC para la Clasificación y Estadificación del Melanoma Cutáneo, hemos considerado oportuno consultar al Dr. Abel González sobre el tema, realizando una serie de preguntas pertinentes. 1. Cuál es la situación de la técnica en Argentina, en particular en el interior del país?. Existen unos pocos grupos que cuentan con la infraestructura necesaria. El inconveniente más importante con que se enfrentan es la baja incidencia de casos de MM que justifiquen la realización de biopsia de GC. Este hecho dificulta la curva de aprendizaje y también la continuidad con la técnica, pilares del éxito de un procedimiento técnicamente exigente. 2. Ha tenido experiencia personal y/o a través de la literatura, sobre efectos secundarios de la técnica?. Cuáles son?. Con qué frecuencia se presentan?. El embarazo es una contraindicación formal?. Las complicaciones de la técnica son mínimas. De acuerdo con el ensayo prospectivo y randomizado MSLT1, no superan el 2-3% de complicaciones habituales y transitorias, similares a cualquier procedimiento quirúrgico menor. Se ha especulado con la posibilidad de que el procedimiento provocara un incremento en la incidencia de metástasis en tránsito. Esta hipótesis se basaba simplemente en el hecho mecánico de que la interrupción de las vías linfáticas por el procedimiento podría provocar el atrapamiento de células metastásicas en los linfáticos, que se expresaría en forma de metástasis en tránsito. Tanto los resultados del MSLT1, como de extensas series australianas han descartado esta hipótesis. 3. Qué porcentaje de falsos negativos puede esperarse con esta técnica?. Cuál sería la explicación más plausible de ello?. Las causas para que se produzca un falso negativo dependen de errores durante los distintos pasos del procedimiento: linfografía previa, cirugía o anatomía patológica. De acuerdo con publicaciones que han revisado las causas de fracaso, probablemente los errores durante la anatomía patológica sean la causa más frecuente. El porcentaje es variable, en el MSLT1 (una serie muy controlada, con el máximo de calidad en cada paso) es alrededor del 5%. Probablemente un número más ajustado a la realidad en la práctica habitual en centros con volumen suficiente de casos e infraestructura adecuada esté entre el 5 y 10%. 4. Hay algún sitio del Tumor Primario que crea dificultades para la realización / interpretación de la técnica?. En el área de cabeza y cuello el número de ganglios centinela es mayor, el tamaño de los ganglios es más chico y el drenaje menos predecible. Por esta razón en cabeza y cuello el procedimiento es más difícil y el riesgo de falsos negativos es mayor. 5. Mencione factores quirúrgicos referentes a la extirpación del tumor primario que pueden dificultar la realización /interpretación de la técnica: Lo ideal es que el paciente sea derivado para el procedimiento sólo con una biopsia, incisional o excisional, pero previa a la ampliación. Pese a que es posible emplear la técnica aún luego de una ampliación, aumenta el riesgo de falsos negativos. En algunos casos el cirujano que efectúa la biopsia reconstruye el defecto con un colgajo (transposición, avance, etc.), modificando las vías linfáticas. En ese caso considero que estaría contraindicada emplear la biopsia de GC. 6. Prevé alguna modificación de la técnica en el futuro? La linfografía y la cirugía parecieran haber alcanzado un nivel muy alto, difícil de modificar. Quizás nuevos y más sensibles marcadores de IHQ se incorporen en un futuro. Se ha especulado con implementar ultrasonografía (ecografía) de alta resolución + punción biopsia dirigida. En aquellos casos con metástasis mayores de 5 mm pareciera una posibilidad (en centros de altísima especialización). Por el momento no aparece como una alternativa que pueda reemplazar la técnica actual en gran escala. En esta época de uniformar procedimientos para tener estadificaciones uniformes, pareciera que el GC tiene un tiempo por delante con pocos cambios. 7. Sus comentarios adicionales si así lo desea, sobre todo referidos a las críticas que aun se escuchan (cada vez menos) sobre la técnica: De acuerdo con los resultados de los ensayos prospectivos y randomizados (MSLT1) a. el GC no modifica la sobrevida de la rama experimental en comparación con el brazo control. b. el GC es el factor pronóstico más importante para predecir recidiva y sobrevida en MM con Breslow 1,2 3,5 mm. c. aumenta la sobrevida libre de enfermedad (disminuyen las recidivas). d. mejora la sobrevida de los pacientes N+. Cuando se compara la sobrevida de aquellos tratados por GC + vs aquellos que desarrollaron N+ clínico en la rama control, las diferencias a favor de la rama experimental son estadísticamente significativas 186 Arch. Argent. Dermatol.

(la diferencia en todos los casos es del 20% o mayor). e. la morbilidad es mínima. En general todos los centros importantes de EEUU, Europa y Australia, donde se trata una cantidad enorme de casos anualmente, y de donde surgen las bases de datos para la estadificación, unificación de tratamiento y ensayos clínicos, incluyen a la biopsia de GC en su protocolo actual de tratamiento del MM Estadios I II, de acuerdo con las indicaciones actuales. Es interesante analizar desde donde surgen las críticas y qué motivaciones, además de las académicas, pueden tener esos grupos. La pregunta final que deberíamos hacernos para tomar partido es: Puestos en la situación de padecer un melanoma cutáneo con Breslow mayor de 1 mm Cual sería nuestra decisión?. Decidiríamos aceptar un procedimiento con morbilidad mínima, información pronóstica importantísima, y que ante la eventualidad de tener metástasis microscópicas en el GC nos ofrece la posibilidad de un tratamiento temprano del área ganglionar, con mejor posibilidad de sobrevida que si decidimos no efectuar la biopsia de GC y durante el control desarrollamos una metástasis?. O no? BIBLIOGRAFIA 1. Balch, C.M.; Buzaid, A.C.; Soong, S.J.; Atkins, M.B.; Cascinelli, N.; Coit, D.G.; Fleming, I.D.; Gershenwald, J.E.; Houghton, A. Jr.; Kirkwood, J.M.; McMasters, K.M.; Mihm, M.F.; Morton, D.L.; Reintgen, D.S.; Ross, M.I.; Sober, A.; Thompson, J.A.; Thompson, J.F.: Final version of the American Joint Committee on Cancer Staging System for Cutaneous Melanoma. J Clin Oncol 2001; 19: 3635-3648. 2. Stengel, F.M.; González, A.: Comentarios y reflexiones sobre una Propuesta de un nuevo sistema de estadificación para el melanoma cutáneo AJCC. Arch Argent Dermatol 2000; 50: 265-270. 187