Aflibercept Evidencia y Práctica clínica Qué aporta aflibercept al tratamiento de segunda línea? Ana Fernández Montes Complexo Hospitalario Universitario de Ourense Formigal 25 de junio de 2016
Planteamiento del problema Qué aporta aflibercept al tratamiento convencional en segunda línea? Se reproducen en nuestro día a día los resultados del estudio VELOUR? Del ensayo a nuestro día a día
Índice Qué diferencia a aflibercept de otros antiangiogénicos? De qué evidencia científica disponemos? - Ensayo VELOUR - Subestudios de VELOUR Se reproducen los resultados de VELOUR en la práctica clínica habitual? Conclusiones
1 Qué diferencia a aflibercept de otros antiangiogénicos? Qué implican esas diferencias?
Qué diferencia a aflibercept de otros antiangiogénicos? Proteína de fusión: Bloquea los ligandos de los receptores 1 y 2 del VEGF 1. Holash et al. Proc Natl Acad Sci. 2002; 99(17): 11393-8.
VEGF-A Activa la angiogénesis induciendo la proliferación, supervivencia y migración de las células endoteliales 1 VEGF-B Está relacionado con la supervivencia de los vasos sanguíneos 3 PlGF Actúa sobre los genes relacionados con la angiogénesis, la proliferación y la apoptosis 2 1. Lohela et al. Current Opinion in Cell Biology 2009, 21:154 165; 2. Autiero et al. Nature Medicine 2003; 9 (7): 936-943; 3.Zhang et al. PNAS 2009; 106 (15): 6152 6157c; 4. Yihao Cao et al. Science Signaling 2009, 2 (59):1-11; 5. Kanda et al. Journal of Surgical Oncology 2008; 98: 190 196
VEGF-A es conocido pero qué hay de VEGF-B y PLGF? VEGF-B factor de supervivencia vascular - Necesario para mantener vasos sanguíneos con vida - Si añadimos VEGF-B conduce a mayor supervivencia vascular - El bloqueo de su receptor provoca muerte de vasos sanguíneos 1.Adapted from Li. Cell Adhesion & Migration. 2009; 3(4): 322-7; 2. Adapted from Zhang et al. PNAS.2009; 106(15): 6152 6157 PLGF factor de crecimiento placentario 1.Fischer. Nat Cancer Rev. 2008; 8(12): 942 956
PLGF: gran desconocido Mayor expresión en tejido tumoral que en tejido normal Escudero-Esparza, A et al Cancer Genomics & Proteomics 2009; 6: 239-246 Mayor expresión a medida que avanza el estadío Sung CY et alj Korean Soc Coloproctol2012;28(6):315-20
PLGF:gran desconocido Su nivel de expresión se correlaciona con la supervivencia Sung CY et alj Korean Soc Coloproctol2012;28(6):315-20 Sus niveles de expresión se incrementan tras un tratamiento con FOLFIRI o FOLFOXIRI/bevacizumab pero no tras QT Loupakis, F. et al British Journal of Cancer 2011; 104: 1262-1269 Kopetz, S. et al J Clin Oncol 2010; 28: 453-459 Lieu, CH, et al PLoS ONE 2013, 8(10): e77117
Diferente constante de disociación La constante de disociación (Kd) Mide afinidad de un fármaco por su ligando Establece la probabilidad de que el fármaco interaccione con su ligando/receptor. Kd: corresponde a la concentración de fármaco en presencia de la cual existe un 50% de probabilidades de que el fármaco esté ocupando el receptor (ligando) Si Kd es baja, la afinidad del fármaco es alta, y viceversa Clarke J.M. et at Cancer Treatment Reviews 40 (2014) 1065-1072
Mecanismo de acción diferente Mayor afinidad por sus ligandos Mayor bloqueo de la angiogénesis a priori
2 De qué evidencia científica disponemos? - Ensayo VELOUR - Subestudios de VELOUR análisis post-hoc
Diseño de VELOUR 612 pts Pacientes con cáncer colorrectal metastásico después del fracaso de un régimen basado en oxaliplatino 1,2 R 1:1 FACTORES DE ESTRATIFICACIÓN: Prior Bevacizumab (Y/N) ECOG PS (0 vs 1 vs 2) Aflibercept 4 mg/kg IV + FOLFIRI q 2 semanas 614 pts Placebo + FOLFIRI q 2 semanas PROGRESIÓN DE LA ENFERMEDAD MUERTE Población de estudio: 1226 randomizados, 1216 tratados Análisis final de 863 OS eventos Objetivo primario: SG Objetivos secundarios: TR, SLP, seguridad, FC Criterios de Inclusión Progresiones precoces adyuvancia (progresión en los seis meses tras Pacientes incluidos 10% progresiones a adyuvancia 30% bevacizumab previo oxaliplatino) Van Cutsem et al. J Clin Oncol. 2012; 30 (28): 3499-3506
Resultados de VELOUR Beneficio en SG y SLP Van Cutsem et al. J Clin Oncol. 2012; 30 (28): 3499-3506
Resultados de VELOUR Incremento en la tasa de respuestas Población evaluable, % Mejor Respuesta Global PLACEBO+FOLFIRI N = 530 AFLIBERCEPT+FOLFIRI N = 531 Respuesta completa 0.4 0 Respuesta parcial 10.8 19.8 Enfermedad estable 64.9 65.9 Progresión enfermedad 21.5 10.4 No evaluable 2.5 4.0 Tasa Respuesta Global (CR or PR) 95% IC 11.1 19.8 8.5 to 13.8 16.4 to 23.2 Respuesta evaluada por un comité independiente p< 0.001* ( evaluaciones cada 6 semanas) Van Cutsem et al. J Clin Oncol. 2012; 30 (28): 3499-3506
Toxicidades VELOUR Van Cutsem et al. J Clin Oncol. 2012; 30 (28): 3499-3506
Qué dudas han clarificado los subestudios de VELOUR? Nuevas hipótesis
Reparos con la toxicidad Ruff P. et al. Eur J Cancer. 2015; 51(1): 18-26
Análisis de subgrupos según factores de estratificación ECOG y recibir bevacizumab previamente OS Un valor de p >0,1 indica la ausencia de heterogeneidad del efecto del tratamiento entre los subgrupos para cada factor PFS Un valor de p >0,1 indica la ausencia de heterogeneidad del efecto del tratamiento entre los subgrupos para cada factor 1. Van Cutsem et al. J Clin Oncol. 2012; 30 (28): 3499-3506; 2. Tabernero et al. European Journal of Cancer. 2014; 50(2): 320-331
Análisis de subgrupos para identificar better efficacy patient population Objetivo: Analizar SG en los subgrupos de mejor y peor eficacia en el análisis multivariante Better efficacy PS0 con cualquier número de localizaciones M1 PS 1 con < 2 localizaciones metastásicas SG 16,2 vs 13,1 meses ( HR:0,73) Chau. et al. BMJ 2014.
Qué magnitud de beneficio obtenemos retirando progresadores precoces? Van Cutsem E et al, Target Oncol, 2016, epub, DOI 10.1007/s11523-015-0402-9
Disponemos de algún perfil que se beneficie más o menos de aflibercept? Análisis de subgupos Divergencia de curvas No influencia por ttos posteriores
3 Se reproducen los resultados de VELOUR en la práctica clínica habitual? a) Mantenemos la misma eficacia? b) Qué hay de la toxicidad? c) Cómo afecta la primera línea?
ESTUDIO NPP Estudios observacional retrospectivo OBJETIVO PRIMARIO: SLP OBJETIVO SECUNDARIO: respuesta objetiva (RO), cirugías de rescate (CR), perfil de seguridad y SG. ESTUDIOS ASQoP / AFEQT Estudios de un solo brazo, FASE IIIb/V OBJETIVO PRIMARIO: SEGURIDAD OBJETIVO SECUNDARIO: CALIDAD DE VIDA ESTUDIO QoLiTrap Estudios observacional OBJETIVO PRIMARIO: CALIDAD DE VIDA OBJETIVO SECUNDARIO: EFICACIA
Estudio observacional retrospectivo de pacientes que recibieron Afli+F en 2ª línea en el NPP en 34 centros en España desde Junio de 2012 a Agosto de 2013. Sastre et al. ASCO GI 2016. Abstract: P689 Feliú et al. SEOM 2015. Abstract 314B
Un 16% reducción de dosis por mala tolerancia a la primera línea
ESTUDIO QoLiTrap ESTUDIOS ASQoP / AFEQT Estudios observacional OBJETIVO PRIMARIO: CALIDAD DE VIDA OBJETIVO SECUNDARIO: EFICACIA Estudios de un solo brazo, FASE IIIb/V OBJETIVO PRIMARIO: SEGURIDAD OBJETIVO SECUNDARIO: CALIDAD DE VIDA
Derigs G. et al, Oncology Research and Treatment 2016 39 SUPPL. 1 (12)
En el momento del análisis, la PFS en pacientes evaluables que han recibido bevacizumab en 1L (n =123) o anti-egfr (n=26) es similar Derigs G. et al, Oncology Research and Treatment 2016 39 SUPPL. 1 (12)
Derigs G. et al, Oncology Research and Treatment 2016 39 SUPPL. 1 (12)
DATOS 4º ANALISIS INTERMEDIO ASQoP/AFEQT Datos de seguridad del 4º análisis intermedio (n=688) del ASQoP/AFEQT se compararon con los resultados del VELOUR. Las características de los pacientes fueron similares a las del VELOUR. Con excepción de una mayor proporción de pacientes mayores en el estudio ASQoP. Edad 65 ASQoP 44.1% vs. 33.5% VELOUR Edad 75 ASQoP 10.8% vs. 5.4% VELOUR Tampoco se permite la inclusión de pacientes con ECOG PS2. El 4º análisis intermedio de datos de seguridad de ASQoP/AFEQT no ha identificado nuevas señales de seguridad Discontinuaciones del tratamiento debidas a los eventos adversos (EAs): 26.4% vs. 26.6% en VELOUR. Frassineti et al. ESMO; Annals of Oncology. 2014; 25 (Supplement 4): Abstr 528P
Resultados: Los EA s más frecuentes fueron diarrea, nauseas y vómitos. La mayoría de EA s G3/4 fueron G3; G4 ocurrieron en el 14,7% de los pacientes del estudio ASQoP vs. 21,4% del VELOUR. % vs. 26.6% en VELOUR. Frassineti et al. ESMO; Annals of Oncology. 2014; 25 (Supplement 4): Abstr 528P
Datos de seguridad del 4º análisis intermedio (n=688) del ASQoP/AFEQT en el subgrupo de pacientes 65 años (n=303). Grados 3/4 de estomatitis y fatiga fueron más frecuentes en los pacientes 65 años. PT, preferred term; SOC, system organ class; VEGF, vascular endothelial growth factor La mayoría de eventos adversos G3/4 fueron G3. No se han reportado G4 de hipertensión, fatiga o diarrea. MAYOR TOLERANCIA QUE EN LA CLÍNICA HABITUAL Bordonaro et al. Journal of Clinical Oncology, 2015 Gastrointestinal Cancers Symposium (January 15-17, 2015). Vol 33, No 3_suppl (January 20 Supplement), 2015: 588
71 Pacientes tratados en Galicia con FOLFIRI/aflibercept tras la progresión a un esquema con oxaliplatino 1- Reproducimos los resultados de VELOUR?
2- Importa el tratamiento de primera línea?
3- y qué más? Menos toxicidad hematológica y diarrea que VELOUR Más astenia, disfonía e HTA
Conclusiones Qué diferencia a aflibercept de otros antiangiogénicos? Mecanismo de acción diferente Mayor afinidad por sus ligandos Mayor bloqueo de la angiogénesis a priori
De qué evidencia científica disponemos? - Ensayo Velour - Subgrupos de VELOUR VELOUR demostró un incremeto en SG, SLP y tasa de respuestas. El beneficio obtenido de la combinación es consistente y se incrementa a lo largo del tiempo. La toxicidad de FOLFIRI/Aflibercept es predecible, manejable y más frecuente, en su presentación, en los primeros ciclos de tratamiento. Hay subgrupos que obtiene beneficios diferentes
Se reproducen los resultados de VELOUR en la práctica clínica habitual? La actividad se mantiene en pacientes tratados previamente con Bevacizumab y Cetuximab. Menos toxicidad que VELOUR (mayores ajustes de dosis) (NPP, ASQoP/AFECT, QoLitrap) No mayor toxicidad dependiendo de la edad. GALICIA:lo mismo. Nuevas hipótesis HTA...colon derecho/colon izquierdo.
Muchas gracias!