Dra. A. Pascual Russo ; Dr. J. P. Stefanolo Página 1 de 9 N Introducción La enfermedad celíaca (EC) es una afección sistémica, caracterizada por enteropatía autoinmune, producida por intolerancia permanente a una secuencia de aminoácidos del gluten y mediada por linfocitos T en individuos genéticamente predispuestos La enteropatía se caracteriza por inflamación crónica de la mucosa del intestino delgado, con un espectro de lesiones que abarca desde aumento del infiltrado de los linfocitos intraepiteliales hasta diversos grados de atrofia de las vellosidades, lo que puede desencadenar una variedad de manifestaciones clínicas o ser asintomática. Se puede diagnosticar a cualquier edad, tanto en niños como adultos. Es reconocida su base genética; es necesaria la presencia de antígenos de histocompatiblidad (HLA-DQ2 y/o HLA-DQ8), pero esto no es suficiente para desarrollar EC, ya que el 30% de la población posee dichos marcadores pero no son celíacos. Como se señaló antes, el gluten es una secuencia de aminoácidos (presentes en el trigo, cebada y centeno) que interactúa con moléculas de HLA en las células presentadoras de antígenos, que terminan activando linfocitos T CD4+ específicos. Se desencadena una respuesta inmunológica anormal que induce daño tisular. La mayoría de los individuos presentan remisión después de excluir el gluten de la dieta. Prevalencia La EC era considerada una enfermedad poco frecuente hasta hace poco tiempo. Estudios en Europa, Argentina y EEUU sugieren que la prevalencia es mucho mayor que la estimada previamente; es así que se ha establecido que el 1% de la población general la padece. Esta tasa sugiere que, en la mayoría de los países, la enfermedad se encuentra subdiagnosticada. Condiciones Asociadas con Mayor Riesgo de EC (Presencia de Haplotipo HLA DQ2/DQ8) Dermatitis herpetiforme Tiroiditis autoinmune Síndrome de Down (5% a 12%) Síndrome de Turner (4% a 8%) Síndrome de Williams Deficiencia selectiva de IgA Familiares de primer orden de pacientes celíacos (10%) Diabetes tipo 1 (3% a 10%) Hepatitis autoinmune - Cirrosis biliar primaria Síndrome de Sjögren Alopecia areata Copia N : Nombre Firma Fecha Representante de la Dirección: Fecha: Revisó Aprobó Dr. Leonardo Gilardi Dra. Inés Morend 23/07 07/08
Página 2 de 9 Cuadro Clínico Tradicionalmente la EC se ha definido como un síndrome de malabsorción que se puede presentar en la niñez después de la introducción del gluten. En la actualidad se sabe que tiene múltiples formas de presentación clínica, pudiendo afectar a cualquier grupo etario y comprometer múltiples órganos. Estos son algunos de los motivos por los cuales existe, generalmente, un retraso en su diagnóstico. Las manifestaciones digestivas más conocidas incluyen diarrea, pérdida de peso, vómitos, dolor y distensión abdominal. La obesidad y la constipación no excluyen el diagnóstico de la enfermedad. Frecuentemente se asocia con manifestaciones extraintestinales, que pueden ser concomitantes o no con los síntomas digestivos. Manifestaciones Clínicas Diarrea Anemia Osteopenia/Osteoporosis Cefalea Reflujo gastroesofágico Artralgia Constipación Dermatitis herpetiforme (DH) Dolor y distensión abdominal Menarca tardía Pérdida de peso Amenorrea secundaria - Menopausia precoz Hipocalcemia Caída de cabello Aftas orales recurrentes Abortos espontáneos a repetición Elevación de transaminasas Recién nacido de bajo peso Fatiga Infertilidad relativa Hematomas espontáneos Parestesias Clínica neurológica (12%): ataxia, neuropatía periférica, mielopatía, epilepsia, calcificaciones cerebrales Condiciones Asociadas Patología Maligna Es más frecuente en pacientes con EC clásica de larga data y no tratada. El adenocarcinoma de intestino delgado, el carcinoma escamoso orofaríngeo y esofágico y el linfoma no Hodgkin ocurren con mayor frecuencia en sujetos con EC que en los individuos sanos de control. Se piensa que la dieta libre de gluten (DLG) protege contra el desarrollo de las neoplasias, si bien podría no ser el caso para los linfomas de células T asociados a enteropatía en pacientes celíacos.
Página 3 de 9 Osteoporosis Se recomienda la medición de la densidad mineral ósea (DMO) cuando se diagnostica EC, ya que es común que se encuentre reducida tanto en adultos como en niños. La disminución de la DMO es más grave en la EC sintomática que en la forma silente y se acompaña de mayor riesgo de fracturas. La DMO mejora después de una DLG, pero puede no retornar al rango normal. Fertilidad La EC puede asociarse con retraso de la menarca, menopausia prematura, amenorrea, abortos recurrentes y menor número de hijos. Los estudios han reportado infertilidad en subgrupos de pacientes, pero también un número normal de embarazos y de hijos en otras mujeres. Se necesita mayor investigación de este aspecto. También se ha comunicado que las pacientes con EC tienen recién nacidos con bajo peso al nacer, con mayor mortalidad perinatal y una lactancia más breve. La adherencia a la DLG lleva a recuperar los resultados normales. La EC puede manifestarse clínicamente por primera vez durante el embarazo o el puerperio. Se ha detectado EC no diagnosticada en mujeres infértiles que fueron estudiadas en screening buscando la enfermedad, aunque este hallazgo no se ve en todos los estudios. Los varones con EC también pueden presentar infertilidad y, además, tienden a tener hijos de gestaciones más breves y menor peso al nacer que aquellos sin la enfermedad. Trastornos Autoinmunes Sigue sin quedar claro si la EC es un trastorno inflamatorio con reacciones autoinmunes secundarias o si es una enfermedad primariamente autoinmune inducida por un factor exógeno conocido. La frecuencia de los trastornos autoinmunes es 10 veces mayor en los adultos con EC que en la población general, incluyendo diabetes tipo 1, autoinmunidad tiroidea, síndrome de Sjögren, enfermedad de Addison, hepatopatía autoinmune, miocardiopatía y trastornos neurológicos En pacientes con enfermedad autoinmune y EC, ésta última es frecuentemente silente y, por ende, lo habitual es que la enfermedad autoinmune sea diagnosticada primero. Dermatitis Herpetiforme (DH) La DH es considerada una manifestación cutánea de la sensibilidad al gluten en pacientes con EC. La DH es una enfermedad cutánea ampollar, con prurito severo. La erupción aparece habitualmente en codos, rodillas y nalgas. Si bien los individuos con DH habitualmente no presentan síntomas del tracto digestivo, suelen tener el daño intestinal característico de la EC.
Página 4 de 9 La DH se diagnostica mediante biopsia cutánea. Se la trata con DLG y fármacos como dapsona o sulfapiridina, en ocasiones durante años. Tanto la patología cutánea como la entérica son dependientes del gluten y están fuertemente asociadas con HLA-DQ, sin diferencias genéticas que expliquen los dos fenotipos. Diagnóstico Lo más importante es reconocer que la EC presenta una amplia variabilidad clínica. No existe por el momento una única prueba que diagnostique o excluya la enfermedad, lo que es igual a decir que sea 100% sensible y específica. Todas las pruebas diagnósticas deben ser realizadas mientras el paciente consume gluten. Pruebas serológicas: son el primer paso; basadas en su alta seguridad diagnóstica, las más utilizadas y ampliamente difundidas son el anticuerpo antitransglutaminasa humana (a-ttg) y el anticuerpo antiendomisio IgA (EMA), ambos de tipo IgA. Los anticuerpos antigliadina (AGA) descritos hace más de 3 décadas, no se utilizan de rutina por su menor sensibilidad y especificidad. Sin embargo, se han descrito recientemente los llamados anticuerpos antigliadina deamidados de tipo IgA e IgG (DGP), que presentan alta seguridad diagnóstica. Existen distintos kits comerciales: DGP IgA, DGP IgG, DGP dual (combinación de los 2 anteriores) y una forma que incluye DGP A + DGP G + a-ttg IgA + a-ttg IgG. La biopsia del duodeno proximal es el gold standard para el diagnóstico de la EC. Se obtiene mediante endoscopia digestiva alta; la visualización del duodeno distal muestra signos característicos de atrofia (peinado, mosaico, disminución de pliegues y/o vasos por transparencia), pero no patognomónicos de EC. Es siempre necesario realizar biopsias múltiples para el diagnóstico, ya que los cambios histológicos pueden ser parcheados. Se recomiendan 2 muestras de bulbo y 4 de duodeno distal, con una sensibilidad de 96% (9% a 13% presentan sólo atrofia vellositaria en bulbo). Para realizar una adecuada descripción de la enteropatía se aplica la clasificación de Marsh: o Estadio 0: preinfiltrativo mucosa normal. o Estadio I: mayor número de linfocitos intraepiteliales (LIE) > 30 cada 100 enterocitos o Estadio II: hiperplasia de las criptas; además de los LIE hay aumento de la profundidad de las criptas, sin reducción de la altura de las vellosidades. o Estadio III: atrofia vellositaria parcial (a), subtotal (b) y total (c). Esta es la lesión celíaca clásica. A pesar de los cambios morfológicos marcados de la mucosa, muchos individuos son asintomáticos y son clasificados como silentes o subclínicos.
Página 5 de 9 Si un individuo tiene clínica sugerente de EC, pero la serología es negativa, son varios los escenarios posibles que se pueden presentar: o Primero, el déficit selectivo de IgA; siempre que se solicitan a-ttg o EMA de tipo IgA, debe pedirse dosaje de IgA total (la prevalencia de déficit de IgA en la EC es de 2% a 3%). En este caso, si hubiera un déficit selectivo de IgA deben realizarse pruebas serológicas de tipo IgG o DGP múltiple, así como biopsia de duodeno. o Segundo, puede ser un falso negativo : se repite la prueba y/o se utiliza una prueba alternativa. o Tercero, que el paciente no sea celíaco. Otra posibilidad es que se encuentre realizando DLG o que debute con una complicación. Otra opción es que el paciente presente síntomas sugestivos, anticuerpos positivos pero sin alteraciones en la endoscopia alta y biopsias normales. En este caso se recomienda estudiar el intestino delgado, porque el compromiso puede ser parcheado o distal. Cuando el diagnóstico es dudoso por resultados no concluyentes, se sugiere realizar un test genético (haplotipos HLA) para estratificar a los individuos en alto y bajo riesgo. Más del 97% de los pacientes celiacos son DQ2 y/o DQ8 positivos, comparado con el 30% a 40% de la población general. Sin embargo, es extremadamente improbable que sea celiaco un individuo que tenga ambos marcadores negativos (alto valor predictivo negativo).
Página 6 de 9 Complicaciones EC Refractaria (ECR) Se caracteriza por persistencia o recurrencia de los síntomas y daño intestinal a pesar de la adherencia estricta a una DLG por 6 a 12 meses, excluyendo otras causas de falta de respuesta, incluso malignidad, o cuando la gravedad de los síntomas requiere de una intervención terapéutica independientemente de la duración de la DLG. Se asocia a alta morbimortalidad. Los pacientes con ECR se clasifican en tipo I si tienen un immunofenotipo normal (CD3-ε + y CD8+) y policlonal de los LIE, o tipo II si tienen un fenotipo aberrante de los LIE, caracterizado por pérdida de los marcadores CD3 y CD8, con preservación de CD3 intracitoplasmático en más del 20% de los LIE si es evaluado por citometría de flujo (o del 50% si es evaluado por inmunohistoquímica). Se caracteriza también por monoclonalidad del gen del receptor gamma de los linfocitos T. La ECR II se asocia con alta mortalidad y desarrollo de linfoma no Hodgkin (supervivencia de 45% a 50% a los 5 años, en comparación con un mejor pronóstico de los pacientes con ECR I con una supervivencia del 80% a 96%).
Página 7 de 9 Además de la ECR, existen otras causas de persistencia de atrofia vellositaria a pesar de la DLG. La primera causa es el incumplimiento voluntario o involuntario de la DLG, lo cual es altamente sugestivo ante la presencia de EMA o a-ttg circulantes. La ausencia de estos marcadores no la descartan. Otras causas de atrofia vellositaria incluyen giardasis, inmunodeficiencia común variable, enteropatía autoinmune, enteritis por radiación, enfermedad de Whipple, tuberculosis, gastroenteritis eosinofílica, enteropatía por VIH, linfoma intestinal, enfermedad de Crohn e intolerancia alimentaria. En caso de diarrea persistente con mejoría de la histología adecuadamente demostrada y habiendo excluido el incumplimiento de la DLG, existen otras patologías a considerar: colitis microscópica, insuficiencia pancreática intermitente en EC, déficit de lactasa, gastroenteritis aguda infecciosa, sobrecrecimiento bacteriano, enfermedad inflamatoria coexistente, síndrome de intestino irritable e incontinencia anal. Finalmente, la ECR es un diagnóstico por exclusión. Yeyunoileítis Ulcerativa Es infrecuente pero grave y se caracteriza por úlceras en el intestino delgado. Aparece con mayor frecuencia en la 5ta a 6ta década, en mujeres y en aquellos que no cumplen la DLG. Típicamente produce grave malabsorción y enteropatía perdedora de proteínas, pero en ocasiones debuta complicada con perforación, obstrucción o hemorragia digestiva. No hay consenso acerca del tratamiento y el pronóstico es malo Neoplasias El clásico linfoma asociado a EC es el linfoma de células T asociado a enteropatía (EATL). A pesar del riesgo aumentado, sigue siendo una complicación muy poco frecuente. Existe cierta evidencia que sugiere que la DLG puede reducir el riesgo. Es reconocido el mayor riesgo de presentar adenocarcinoma de intestino delgado, así como también de carcinomas a lo largo de todo el tubo digestivo. Manejo y Tratamiento El tratamiento para la EC debe comenzarse después de una completa evaluación diagnóstica, que incluya serología y biopsia. El tratamiento es la DLG de por vida. Se la define como aquella que excluye el trigo, la cebada y el centeno en su totalidad. Es conocido que pequeñas cantidades pueden ser inmunogénicas y producir toxicidad. La avena parece ser segura para los celíacos, pero su uso está limitado por la contaminación potencial con gluten durante su elaboración. La definición exacta de una DLG es controversial, debido a la falta de métodos para detectar con exactitud el gluten contenido en los alimentos y la falta de evidencia científica que apoye una cantidad mínima segura para el consumo.
Página 8 de 9 Algunas claves para el manejo: 1. Consulta con un nutricionista experto. 2. Brindar atención y contención a través de un grupo multidisciplinario. 3. Educación acerca de la enfermedad. 4. Adherencia a la DLG de por vida. 5. Identificación y tratamiento de los déficits nutricionales. 6. Contacto con grupos de apoyo. Los pacientes deben controlarse en forma periódica con el médico tratante y un nutricionista experimentado para realizar una adecuada evaluación clínica, adherencia a la DLG y pesquisar las eventuales complicaciones. Se propone el seguimiento de los pacientes con pruebas serológicas para evaluar la respuesta al tratamiento, pero existe cierta controversia al respecto. Estas pruebas pueden tardar más de 1 año en normalizarse, especialmente en adultos, y no necesariamente se correlacionan con la mejoría histológica. La persistencia de valores serológicos elevados sugiere falta de adherencia a la dieta o la ingesta inadvertida de gluten. Aquellos que no respondan a la dieta deben ser reevaluados.
Página 9 de 9 Bibliografía GUIAS BASE: 1. Rubio-Tapia A, Hill ID, Kelly CP, Calderwood AH, Murray JA; American College of Gastroenterology. ACG clinical guidelines: diagnosis and management of celiac disease. Am J Gastroenterol. 2013;108(5):656-76. 2. Ludvigsson JF, Bai JC, Biagi F, Card TR, Ciacci C, Ciclitira PJ, Green PH, Hadjivassiliou M, Holdoway A, van Heel DA, Kaukinen K, Leffler DA, Leonard JN, Lundin KE, McGough N, Davidson M, Murray JA, Swift GL, Walker MM, Zingone F, Sanders DS; BSG Coeliac Disease Guidelines Development Group; British Society of Gastroenterology. Diagnosis and management of adult coeliac disease: guidelines from the British Society of Gastroenterology. Gut. 2014;63(8):1210-28. 3. Bai JC, Fried M, Corazza GR, Schuppan D, Farthing M, Catassi C, Greco L, Cohen H, Ciacci C, Eliakim R, Fasano A, González A, Krabshuis JH, LeMair A; World Gastroenterology Organization. World Gastroenterology Organisation global guidelines on celiac disease. J Clin Gastroenterol. 2013;47(2):121-6. OTRAS CITAS 1. Sugai E, Moreno ML, Hwang HJ, Cabanne A, Crivelli A, Nachman F, Vázquez H, Niveloni S, Argonz J, Mazure R, La Motta G, Caniggia ME, Smecuol E, Chopita N, Gómez JC, Mauriño E, Bai JC. Celiac disease serology in patients with different pretest probabilities: is biopsy avoidable? World J Gastroenterol. 2010;16(25):3144-52. 2. Reyes H, Niveloni S, Moreno ML, Vázquez H, Jer HH, Argonz J, Sugai E, Mazure R, Smecuol E, Crivelli A, La Motta G, Caniggia ME, Gómez JC, Chopita N, Kogan Z, Cabanne A, Mauriño E, Bai JC. A prospective evaluation of endoscopic markers for identifying celiac disease in patients with high and low probability of having the disease. Acta Gastroenterol Latinoam. 2008;38(3):178-86. 3. Rubio-Tapia A, Murray JA. Classification and management of refractory coeliac disease. Gut. 2010;59(4):547-57. 4. Abdulkarim AS, Burgart LJ, See J, Murray JA. Etiology of nonresponsive celiac disease: results of a systematic approach. Am J Gastroenterol. 2002;97(8):2016-21. 5. Sugai E, Vázquez H, Nachman F, Moreno ML, Mazure R, Smecuol E, Niveloni S, Cabanne A, Kogan Z, Gómez JC, Mauriño E, Bai JC. Accuracy of testing for antibodies to synthetic gliadinrelated peptides in celiac disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4(9):1112-7. 6. AGA Institute. AGA Institute Medical Position Statement on the Diagnosis and Management of Celiac Disease. Gastroenterology. 2006;131(6):1977-80. 7. Smecuol E, Mauriño E, Vazquez H, Pedreira S, Niveloni S, Mazure R, Boerr L, Bai JC. Gynaecological and obstetric disorders in coeliac disease: frequent clinical onset during pregnancy or the puerperium. Eur J Gastroenterol Hepatol. 1996;8(1):63-89. 8. Brousse N, Meijer JW. Malignant complications of coeliac disease. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2005;19(3):401-12. 9. Kimiko,N. Recent Advances in Dermatitis Herpetiformis. Review Article. Hindawi Publishing Corporation Clinical and Developmental Immunology Volume 2012.