Cáncer de Mama HER2 positivo: Selección Personalizada del Tratamiento: Es Posible? César A. Rodríguez Hospital Universitario de Salamanca-IBSAL

Introducción

Introducción: Her2 como factor pronóstico Introducción y predictor HER2 como factor pronóstico y predictor Cossetti R, et al. JCO 2014.

Introducción: Her2 como factor pronóstico Introducción y predictor HER2 como factor pronóstico y predictor With Anti-Her2 Therapy Cossetti R, et al. JCO 2014.

Introducción HER2 como diana terapéutica 5

PFS y OS en CMM Her2 positivo EVOLUCIÓN HISTÓRICA Meses 6 6

PFS y OS en CMM Her2 positivo EVOLUCIÓN HISTÓRICA Meses Slamon D. et al, NEJM 2001 8 8

PFS y OS en CMM Her2 positivo EVOLUCIÓN HISTÓRICA Meses Slamon D. et al, NEJM 2001 Marty M. et al, JCO 2005 9 9

PFS y OS en CMM Her2 positivo EVOLUCIÓN HISTÓRICA Meses Slamon D. et al, NEJM 2001 Marty M. et al, JCO 2005 Swain S. Et al, NEJM 2011 Swain S. Et al. ESMO 2014. 11 11

Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado Her2 positivo Pertuzumab. Estudio Cleopatra. OS (%) n at risk Ptz + T + D Pla + T + D 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Median follow-up 50 months HR 0.68 95% CI = 0.56, 0.84 p = 0.0002 0 10 20 30 40 50 60 70 402 406 371 350 Final OS Analysis 318 289 Time (months) 268 230 Δ 15.7 months 226 179 104 91 Ptz + T + D Pla + T + D 28 23 1 0 Swain S, et al, ESMO 2014 12 CÁNCER DE MAMA AVANZADO HER2 POSITIVO. C.A.Rodríguez 2016

Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado Her2 positivo T-DM1. Mecanismo de Acción. 14 CÁNCER DE MAMA HER2 POSITIVO. C.A.Rodríguez 2016

Proportion surviving Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado Her2 positivo T-DM1. Estudio EMILIA. 1.0 0.8 0.6 0.4 2013 Overall Survival Confirmatory Analysis Median (months) No. of events Cap + Lap 25.1 182 T-DM1 30.9 149 85.2% Stratified HR=0.682 (95% CI, 0.55, 0.85); P=0.0006 Efficacy stopping boundary P=0.0037 or HR=0.727 78.4% 64.7% 51.8% 0.2 0.0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 Time (months) CÁNCER DE MAMA AVANZADO HER2 POSITIVO. C.A.Rodríguez 2016 15

PFS y OS en CMM Her2 positivo EVOLUCIÓN HISTÓRICA QT (Taxano) + Trastuzumab + Pertuzumab Solo QT QT (Taxano) + Trastuzumab Meses Slamon D. et al, NEJM 2001 Marty M. et al, JCO 2005 Swain S. Et al, NEJM 2011 Swain S. Et al. ESMO 2014. 16

Introducción Ca. Mama Her2 positivo: Her2 pos/rh pos vs Her2 pos/rh neg HER2 como factor pronóstico y predictor

Ca. Mama Her2 positivo: Her2 pos/rh pos vs Her2 pos/rh neg NeoSphere: study design and pcr results

Todas las pacientes HER2positivo precisan de Quimioterapia?

Todas las pacientes HER2positivo precisan de Quimioterapia? En pacientes Her2 pos // RH pos En pacientes Her2 pos // RH neg Puede una combinación de Hormonoterapia y el Bloqueo de la vía Her2 ser una alternativa válida? Puede una terapia exclusiva anti Her2, sin quimioterapia, ser una alternativa válida?

Todas las pacientes HER2positivo precisan de Quimioterapia? En pacientes Her2 pos // RH pos Puede una combinación de Hormonoterapia y el Bloqueo de la vía Her2 ser una alternativa válida?

Her2 y Receptores de Estrógenos: Crosstalk Miller, Balko, and Arteaga; JCO 2011.

HT vs HT + Trastuzumab en CMM Her2pos/RHpos Kaufman B, et al. JCO 2009 àpacientes posmenopáusicas con CMM àher2+ (IHC 3+ y/o FISH+) àre positivo y/ o RP positivo àpermitido Tamoxifeno en adyuvancia y 1ª línea de CMM àno QT previa para CMM àecog 0-1 àfevi basal >50%, HER2-positivo, RH-positivo CMM (n=208) Diseño estudio TAnDEM R Anastrozol 1 mg diario + Trastuzumab 4 mg/kg (carga) 2 mg/kg/semana hasta progresión de la enfermedad Anastrozol 1 mg diario hasta progresión de la enfermedad Ofrecido cruce a trastuzumab a todas las pacientes que progresaron a anastrozol en monoterapia RH, receptor hormonal; CMM, cáncer de mama metastásico; R, randomización

HT vs HT + Trastuzumab en CMM Her2pos/RHpos Kaufman B, et al. JCO 2009 Probabilidad1.0 0.8 0.6 Supervivencia libre de progresión Events 87 99 Median PFS 4.8 months 2.4 months 95% CI 3.7, 7.0 2.0, 4.6 p value 0.0016 Probabilidad1.0 0.8 0.6 Supervivencia global Events 58 64 Median OS 28.5 months 23.9 months 95% CI 22.8, 42.4 18.2, 37.4 p value 0.325 No. at risk A + H A 0.4 0.2 0.0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Meses 103 48 31 17 14 13 11 9 4 1 1 0 0 104 36 22 9 5 4 2 1 0 0 0 0 0 CI, confidence interval PFS = time from randomisation to date of progressive disease or death No. at risk A + H A 0.4 0.2 0.0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Meses 103 91 83 76 63 49 36 24 12 4 3 0 0 104 96 87 73 58 42 34 22 5 2 1 1 0 73/104 pacientes (70%) recibieron H posteriormente

HT vs HT + Lapatinib en CMM Her2pos/RHpos

PFS y OS en CMM Her2 positivo EVOLUCIÓN HISTÓRICA QT (Taxano) + Trastuzumab + Pertuzumab Solo QT QT (Taxano) + Trastuzumab Meses Slamon D. et al, NEJM 2001 Marty M. et al, JCO 2005 Swain S. Et al, ESMO 2014 31

HT vs HT + Lapatinib en CMM Her2pos/RHpos

Conclusiones I EN Cáncer de Mama Avanzado Her2 pos. & RH pos. la combinación de HORMONOTERAPIA y Terapia Anti-HER2 SIN QUIMIOTERAPIA constituye una ALTERNATIVA DE TRATAMIENTO.

Conclusiones I EN Cáncer de Mama Avanzado Her2 pos. & RH pos. la combinación de HORMONOTERAPIA y Terapia Anti-HER2 SIN QUIMIOTERAPIA constituye una ALTERNATIVA DE TRATAMIENTO. VENTAJAS Perfil de TOXICIDAD Favorable. Eficacia (PFS & OS & ORR) Aceptable en el contexto histórico de los ensayos.

Conclusiones I EN Cáncer de Mama Avanzado Her2 pos. & RH pos. la combinación de HORMONOTERAPIA y Terapia Anti-HER2 SIN QUIMIOTERAPIA constituye una ALTERNATIVA DE TRATAMIENTO. VENTAJAS Perfil de TOXICIDAD Favorable. Eficacia (PFS & OS & ORR) Aceptable en el contexto histórico de los ensayos. INCONVENIENTES Ausencia de Comparación con esquemas de QT + AntiHer2. Eficacia aparentemente inferior a los actuales esquemas de 1ª Línea de Tto. Ausencia de estudios fase III de doble bloqueo + HT en CMM

Ca. Mama Her2 positivo: Her2 pos/rh pos vs Her2 pos/rh neg NeoSphere: study design and pcr results

Conclusiones I EN Cáncer de Mama Avanzado Her2 pos. & RH pos. la combinación de HORMONOTERAPIA y Terapia Anti-HER2 SIN QUIMIOTERAPIA constituye una ALTERNATIVA DE TRATAMIENTO. VENTAJAS Perfil de TOXICIDAD Favorable. Eficacia (PFS & OS & ORR) Aceptable en el contexto histórico de los ensayos. INCONVENIENTES Ausencia de Comparación con esquemas de QT + AntiHer2. Eficacia aparentemente inferior a los actuales esquemas de 1ª Línea de Tto. Ausencia de estudios fase III de doble bloqueo + HT en CMM DECISIÓN BASADA EN LA INDIVIDUALIZACIÓN DE CADA CASO (Curso clínico, localización de las metástasis, comorbilidades, preferencias de la paciente, tratamientos previos etc).

Todas las pacientes HER2positivo precisan de Quimioterapia? En pacientes Her2 pos // RH neg Puede una terapia exclusiva anti Her2, sin quimioterapia, ser una alternativa válida?

Doble Bloqueo anti Her2 sin QT

Conclusiones II EN Cáncer de Mama Avanzado Her2 pos. & RH neg. la combinación de dos agentes Anti-HER2 SIN QUIMIOTERAPIA (Lapatinib + Trastuzumab), constituye una ALTERNATIVA DE TRATAMIENTO en población pretratada. VENTAJAS Perfil de TOXICIDAD Favorable. Eficacia (OS & ORR) Aceptable en el contexto histórico de los ensayos.

Conclusiones II EN Cáncer de Mama Avanzado Her2 pos. & RH neg. la combinación de dos agentes Anti-HER2 SIN QUIMIOTERAPIA (Lapatinib + Trastuzumab), constituye una ALTERNATIVA DE TRATAMIENTO en población pretratada. VENTAJAS Perfil de TOXICIDAD Favorable. Eficacia (OS & ORR) Aceptable en el contexto histórico de los ensayos. INCONVENIENTES Ausencia de Comparación con esquemas de QT + AntiHer2. Ausencia de Ensayos en población menos tratada que justifique su uso estándar en líneas más tempranas. Ausencia de marcadores de eficacia que permitan seleccionar a la población diana

Conclusiones II EN Cáncer de Mama Avanzado Her2 pos. & RH neg. la combinación de dos agentes Anti-HER2 SIN QUIMIOTERAPIA (Lapatinib + Trastuzumab), constituye una ALTERNATIVA DE TRATAMIENTO en población pretratada. VENTAJAS Perfil de TOXICIDAD Favorable. Eficacia (OS & ORR) Aceptable en el contexto histórico de los ensayos. DECISIÓN BASADA EN LA INDIVIDUALIZACIÓN DE CADA CASO (Curso clínico, comorbilidades, preferencias de la paciente, tratamientos previos etc). INCONVENIENTES Ausencia de Comparación con esquemas de QT + AntiHer2. Ausencia de Ensayos en población menos tratada que justifique su uso estándar en líneas más tempranas. Ausencia de marcadores de eficacia que permitan seleccionar a la población diana

Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado Her2 positivo Everolimus S6K 4E-BP1 Higgins MJ and Baselga J. J Clin Invest. 2011;121(10):3797-3803; Steelman LS, et al. Aging (Albany, NY). 2011;3(3):192-222; Bender LM and Nahta R. Front Biosci. 2008;13:3906-3912; Houghton PJ. Clin Cancer Res. 2010;16(5):1368-1372; Pohlmann PR, et al. Clin Cancer Res. 2009;15:7479-7491.

Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado Her2 positivo Everolimus. Estudio BOLERO 1. Hurvitz, et al. SABCS 2014 57

Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado Her2 positivo Everolimus. Estudio BOLERO 1. Hurvitz, et al. SABCS 2014 58

Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado Her2 positivo Everolimus S6K 4E-BP1 Higgins MJ and Baselga J. J Clin Invest. 2011;121(10):3797-3803; Steelman LS, et al. Aging (Albany, NY). 2011;3(3):192-222; Bender LM and Nahta R. Front Biosci. 2008;13:3906-3912; Houghton PJ. Clin Cancer Res. 2010;16(5):1368-1372; Pohlmann PR, et al. Clin Cancer Res. 2009;15:7479-7491.

Tratamiento del CMM Her2 positivo ELECCIÓN TAXANO + TRASTUZUMAB + PERTUZUMAB Baselga J, et al. NEJM 2011 Swain S, et al ESMO 2014 ALTERNATIVAS (SOLO SI PERTUZUMAB- TAXANO CONTRAINDICADO) TAXANO + TRASTUZUMAB VINORELBINA + TRASTUZUMAB Anderson M. JCO 2010 LAPATINIB + HT (LETROZOL) Johnston S, et al. JCO 2009 TRASTUZUMAB + HT (ANASTROZOL) Kaufman B, et al. JCO 2009 ELECCIÓN T-DM1 (Trastuzumab/Emtansina) Verma S, et al. NEJM 2012. ALTERNATIVAS (SOLO SI T-DM1 NO DISPONIBLE / NO INDICADO) CAPECITABINA + LAPATINIB Geyer, NEJM 06 CAPECITABINA + TRASTUZ. V.Minckwitz, JCO 09 VINORELBINA+ TRASTUZ. Anderson, JCO 10 Alternativa en cualquier línea Pacientes HER2+y RH+ Especialmente con: Enf. No Visceral, no agresiva. Pac. Frágil o Comorbilidades Edad Avanzada INDIVIDUALIZAR TRASTUZUMAB + LAPATINIB (Si RH neg) Blackwell K, el al. JCO 2012 T-DM1 (Trastuzumab/Emtansina) SI NO SE UTILIZÓ EN 2ª L. Krop IE, et al. Lancet Oncol 14 CAPECITABINA + LAPATINIB Geyer, NEJM 06 CAPECITABINA + TRASTUZ. V.Minckwitz, JCO 09 VINORELBINA+ TRASTUZ. Anderson, JCO 10

Muchas Gracias...