CONSEJERÍA SANIDAD MEMORIA AÑO 2012.

MEMORIA AÑO 2012. PROGRAMA DE CRIBADO NEONATAL DE ENFERMEDADES ENDOCRINO- METABÓLICAS DEL PRINCIPADO DE ASTURIAS: CRIBADO DE HIPOTIROIDISMO CONGÉNITO, FENILCETONURIA Y OTRAS HIPERFENILALANINEMIAS. C/ Ciriaco Miguel Vigil 9, 33006 Oviedo. Tlfno.: 98 510 55 00. 1

Edición Web: 1 de octubre de 2013. Autores: Pedro Sánchez Lazo, Director del departamento de Bioquímica y Biología Molecular y del Laboratorio de Detección Neonatal de Enfermedades Endocrino-Metabólicas, Universidad de Oviedo. Mª Carmen García González, Servicio de Evaluación de la Salud y Programas, de Salud Pública, Consejería de Sanidad. Revisión: Equipo del Laboratorio de Detección Neonatal de Enfermedades Endocrino-Metabólicas, Universidad de Oviedo. Natalia Méndez Menéndez, Jefa de Sección de Programas, Servicio de Evaluación de la Salud y Programas,, Consejería de Sanidad. C/ Ciriaco Miguel Vigil 9, 33006 Oviedo. Tlfno.: 98 510 55 00. 2

INDICE Pág. INTRODUCCIÓN.. 4 ORGANIZACION DEL PROGRAMA. 4 RESULTADOS DEL AÑO 2012. 7 RESULTADOS DEL PERÍODO 2008-2012. 9 RENDIMIENTO Y COSTES DEL PROGRAMA.. 9 BIBLIOGRAFÍA. 10 ANEXO I. HIPOTIROIDISMO CONGÉNITO, ALGORITMO DE DECISIÓN.. 11 ANEXO II. FENILCETONURIA Y OTRAS HFA, ALGORITMO DE DECISIÓN. 12 ANEXO III. DESCRIPCIÓN DE LA ENFERMEDAD... 13 ANEXO IV. TABLAS. 15 C/ Ciriaco Miguel Vigil 9, 33006 Oviedo. Tlfno.: 98 510 55 00. 3

INTRODUCCIÓN El Programa de cribado neonatal de enfermedades endocrino - metabólicas del Principado de Asturias, tiene como objetivo la detección, el diagnóstico y el tratamiento precoz del Hipotiroidismo congénito (HC) y la Fenilcetonuria (PKU) y otras Hiperfenilalaninemias (HFA), mediante la realización de un test de cribado a todos los recién nacidos del Principado de Asturias, utilizando una muestra de sangre capilar extraída del talón. Se inicia en el año 1982, gracias a un convenio de colaboración establecido entre la Universidad de Oviedo y la Consejería de Sanidad. Las determinaciones analíticas de cribado se llevan a cabo en el Laboratorio de cribado neonatal, ubicado en el Departamento de Bioquímica y Biología Molecular de la Universidad de Oviedo, y se financian mediante una subvención de la Consejería de Sanidad. Los casos detectados por el cribado se derivan al sistema sanitario para confirmación diagnóstica y tratamiento si procede. El seguimiento clínico de los casos confirmados de Hipotiroidismo se realiza en los Servicios de Pediatría de cada uno de los Hospitales de referencia del enfermo, mientras que el de los casos confirmados de Hiperfenilalaninemia, está centralizado en el Servicio de Pediatría del HUCA (Unidad de Nutrición y Metabolismo). El laboratorio de cribado realiza además, las analíticas de seguimiento de los casos confirmados de PKU e HFA, a petición del HUCA. A continuación se exponen los resultados del cribado en el año 2012, así como los del período de los 5 últimos años. Dado que se trata de enfermedades de muy baja incidencia, las tasas anuales presentan oscilaciones, por lo que es conveniente tener en cuenta la tasa media de período correspondiente a un número suficiente de años. En el laboratorio de cribado se recibe comunicación desde el sistema sanitario de la confirmación de caso, si bien no están documentados por el momento los criterios de confirmación diagnóstica y de tratamiento, ni el desarrollo de procesos del Programa. ORGANIZACION DEL PROGRAMA OBJETIVOS DEL CRIBADO: Tratamiento precoz de la enfermedad, para evitar deterioro irreversible. POBLACIÓN DIANA Todos los recién nacidos entre 2 y 30 días de vida, residentes o transeúntes en nuestra Comunidad. Excepcionalmente se reciben muestras de niños de más de 30 días, que se excluyen del análisis. Categorías de la población diana para el cribado de Hipotiroidismo congénito: A. Recién nacidos a término ( > 36 SG ), con peso 2.500 gr., procedentes de parto con un solo feto. B. Recién nacidos con peso > 1.500 y < 2.500 gr., y/o procedentes de una gestación de 35-36 SG, con un solo feto. C. Recién nacidos con peso 1.500 gr., y/o procedentes de una gestación de < 35 SG, y/o de una gestación múltiple. C/ Ciriaco Miguel Vigil 9, 33006 Oviedo. Tlfno.: 98 510 55 00. 4

EDAD IDÓNEA PARA LA RECOGIDA DE MUESTRAS Se extraen dos muestras de sangre de talón. La primera extracción se realiza a partir de las 48 horas de vida (habitualmente entre 48 y 72), para determinar el nivel de Tirotropina (TSH) en sangre. La segunda extracción se lleva a cabo entre el 5º y el 8º día de vida. En ella se realiza la determinación de Fenilalanina (Phe). EXTRACCIÓN DE LAS MUESTRAS Tras la punción del talón con una lanceta, se extrae muestra de sangre que se recoge sobre papel absorbente. LUGAR DE LA TOMA DE MUESTRAS Y TRANSPORTE La primera muestra se toma en el centro sanitario donde se produjo el parto, antes de la salida del bebé del hospital. La segunda muestra, si bien puede ser recogida por los padres en el domicilio, suele ser tomada por el personal de pediatría o matronería de los centros de salud. Todas los Centros hospitalarios ya sean públicos o privados, disponen de sobres con franqueo, conteniendo todo el material necesario para la toma de muestras de sangre, así como una ficha de recogida de datos e instrucciones para la misma. Estos sobres se remiten por correo al Laboratorio de cribado. La muestra recogida en la maternidad se remite en ocasiones por correo interno, es el caso de los hospitales Carmen y Severo Ochoa, San Agustín, HUCA, Cabueñes, Oriente y Valle del Nalón; en el resto de los hospitales se remite por correo ordinario. La muestra recogida en Atención Primaria se entrega a los padres para que la envíen por correo. CONSENTIMIENTO INFORMADO Se solicita consentimiento por parte de los padres de manera verbal. Por el momento no se solicita la firma de un documento de consentimiento informado. TEST DE CRIBADO (Ver ANEXO I: Algoritmo de decisión) Para Hipotiroidismo Congénito: Población Diana A: Determinación de TSH en la primera muestra (48-72 h.). Población Diana B: Determinación de TSH en las dos muestras (5º-8º día). Población Diana C, cribado en dos etapas, con dos marcadores en ambas: Determinación de Tirotropina (TSH) y de Tetrayodotironina total (T4T) en primera muestra (48-72 h.), y repetición en nueva muestra en la 3ª-4ª semana de vida. Método analítico: Inmunofluorescencia a tiempo retardado. Kit DELFIA Neonatal htsh para TSH y Kit DELFIA Neonatal Thyroxine para T4T Punto de corte para TSH: 9 µu /ml. El 99,8% de la población cribada, tiene TSH a este valor. El 97,5% de la población tiene valores 4,8 µu /ml C/ Ciriaco Miguel Vigil 9, 33006 Oviedo. Tlfno.: 98 510 55 00. 5

Para Fenilcetonuria: Determinación de Fenilalanina en la segunda muestra (5º-8º día). Método analítico: Fluorimetría. Punto de corte para Phe: 2 mg/dl. El 99,2% de la población cribada, tiene Phe a este valor. El 97,5% de la población tiene valores 1,7 mg/dl COMUNICACIÓN DE RESULTADOS El Laboratorio de cribado, informa por correo a los padres, al domicilio indicado en la ficha. Los resultados analíticos anómalos y/o cualquier otra incidencia, se comunican por teléfono a los padres y al Servicio de Pediatría de su Hospital de referencia, para que se inicie inmediatamente el proceso de confirmación diagnóstica de los casos, y el tratamiento si procede. SISTEMA DE INFORMACIÓN Y SISTEMAS DE ASEGURAMIENTO DE LA CALIDAD. No disponemos de un documento descriptivo de los procesos del Programa. El sistema de información recoge únicamente el proceso de Cribado, y se gestiona desde el Laboratorio de Detección Neonatal de Enfermedades Metabólicas, que presenta evaluación trimestral y anual de las actividades. El citado Laboratorio tiene establecidos sistemas de aseguramiento de la calidad, certificados anualmente por los siguientes organismos: Newborn Screening Quality Assurance Program, CDC, Atlanta and Association of Public Health Laboratories, Washington, D.C. AECNE (Asociación Española de Cribado Neonatal) C/ Ciriaco Miguel Vigil 9, 33006 Oviedo. Tlfno.: 98 510 55 00. 6

RESULTADOS DEL AÑO 2012: Fuentes de datos: Laboratorio de Detección Neonatal de Enfermedades Metabólicas de la Universidad de Oviedo. Nacimientos: SADEI Nº de muestras recibidas en el laboratorio de cribado (tarjetas), distribuidas por lugar de nacimiento. Hipotiroidismo (muestra 48-72 h) Hiperfenilalaninemia (muestra 5º-8º día) Hospitales SESPA y Concertados 7.079 7.019 Centro Médico 440 449 Hospital Begoña 56 56 Domicilio 12 14 Centros de otras CCAA 5 6 Desconocido: tarjetas sin datos de identificación personal 29 50 Total 7.621 7.594 Total procedentes de niños/as nacidos en Asturias 7.587 7.538 Total de RN cribados, con independencia de la CCAA de nacimiento 7.592 7.544 Hipotiroidismo Hiperfenilalaninemia Nº de nacimientos (Nacidos vivos, fuente: SADEI) 7.636 Nº de cribados nacidos en Asturias 7.587 7.538 Estimación de cobertura 99,36 % 98,72 % Detección Hipotiroidismo Hiperfenilalaninemia Nº total de RN cribados, con independencia de la CCAA de nacimiento 7.592 7.544 Nº RN (+) en el cribado 0 1 Nº de casos confirmados 0 1 (HFA benigna) Nº de casos transitorios y otros 0 0 Actividad y coste Hipotiroidismo Hiperfenilalaninemia Nº total de RN cribados, con independencia de la CCAA de nacimiento 7.592 7.544 Nº RN prematuros / bajo peso y/o gemelos, cribados con TSH+T4T, en dos etapas (Población diana cat. C). 441 - Nº analíticas de seguimiento - 177 Nº pacientes con analíticas de seguimiento - 13 Nº de pruebas realizadas 9.982 TSH + 1.037 T4T 8.860 Phe Coste total 129.200 Coste / Niño cribado ( Incluye personal y mantenimiento) 17,02 Coste promedio / Prueba (Incluye personal y mantenimien) 6,50 Tiempos de respuesta 1 er espécimen 2º espécimen Media Mediana mín. Máx. Media Mediana mín. Máx. Edad (días) en la fecha de toma de muestra. 2,3 2,0 0 12 6,8 7,0 0 37 Intervalo (días) entre toma de muestra y llegada al Laboratorio Intervalo (días) entre llegada al Laboratorio y el resultado. 2,9 2,0 0 59 5,7 5,0 0 31 Hipotiroidismo congénito Hiperfenilalaninemia Media Mediana mín. Máx. Media Mediana mín. Máx. 1,23 1,0 0 10 0,54 0,0 0 7,0 1 er espécimen 2º espécimen Media Mediana mín. Máx. Media Mediana mín. Máx. Edad (días) en la fecha de obtención del resultado 7,5 6,0 2 87 13,6 13,0 6 105 C/ Ciriaco Miguel Vigil 9, 33006 Oviedo. Tlfno.: 98 510 55 00. 7

Distribución de muestras recibidas en el Laboratorio de cribado para detección de HC (48-72 h de vida) Nº total de niños cribados 7.592 Nº muestras recibidas espontáneamente 7.621 Rellamada / Solicitud de nueva muestra Solicitud de nueva muestra por todas las causas Solicitadas (% sobre niños cribados) Recibidas (% sobre solicitadas) No recibidas (% sobre solicitadas) Nº % Nº % Nº % 462 6,06% 449 97,19% 7 1,52% Para repetición del test 21 0,28% 21 0,28% 0 Para cribado en 2 etapas, por prematuridad, bajo peso, gemelar 441 5,81% 428 97,05% 7 1,59% Causas de repetición del test Solicitadas (% sobre niños Recibidas (% sobre No recibidas (% sobre cribados) solicitadas) solicitadas) Nº % Nº % Nº % Muestra no válida 7 0,09% 7 100,00% 0 0,00% Mala impregnación del papel de toma 0 0 0 Cantidad insuficiente de sangre 7 7 0 Muestras válidas con resultado dudoso 14 0,18% 14 100,00% 0 0,00% Distribución de muestras recibidas en el laboratorio de cribado para detección de HFA (5º-8º día de vida ) Nº niños cribados 7.544 Nº muestras recibidas espontáneamente 7.194 Rellamada / Solicitud de nueva muestra Solicitadas (% sobre niños cribados) Recibidas (% sobre solicitadas) No recibidas (% sobre solicitadas) Nº % Nº % Nº % Solicitud de nueva muestra por todas las causas 677 8,91% 622 91,88% 55 8,12% Para repetición del test 230 3,05% 222 96,52% 8 3,48% Por no haber sido enviada en plazo por los padres 447 5,89% 400 89,49% 47 10,51% Causas de repetición del test Solicitadas (% sobre niños Recibidas (% sobre No recibidas (% sobre cribados) solicitadas) solicitadas) Nº % Nº % Nº % Muestra no válida 213 2,82% 205 96,24% 8 3,76% Mala impregnación del papel de toma 14 14 0 Cantidad insuficiente de sangre 155 149 6 Muestras con mala impregnación y resultado dudoso 44 42 2 Muestras válidas con resultado dudoso 17 0,23% 17 100,00% 0 - C/ Ciriaco Miguel Vigil 9, 33006 Oviedo. Tlfno.: 98 510 55 00. 8

RESULTADOS DEL PERÍODO 2008-2012: Fuentes de datos: Laboratorio de Detección Neonatal de Enfermedades Metabólicas de la Universidad de Oviedo. Nacimientos: SADEI Hipotiroidismo Hiperfenilalaninemia Nº de nacimientos (Nacidos vivos, fuente: SADEI)) 39.834 Nº de cribados nacidos en Asturias 39.805 39.630 Estimación de cobertura 99,93 % 99,49 % Hipotiroidismo Hiperfenilalaninemia Nº de cribados con independencia de la CCAA de nacimiento 39.831 39.669 Nº Test (+) en el cribado 19 8 Nº de Casos confirmados 14 6 (3 PKU y 3 HFA ) Nº de casos transitorios y otros 5 2 Detección 1: 2.096 1: 4.959 Prevalencia al nacimiento en cribados 1: 2.845 1: 6.605 Coste del cribado (incluye personal y mantenimiento) 766.200 Coste / Caso Detectado 38.310 Coste / Niño cribado 19,24 RENDIMIENTO Y COSTES DEL PROGRAMA. Cobertura del Programa. La cobertura estimada del Programa, está cercana al 100% de los nacimientos para ambas patologías. Se realiza el test a todos los niños que nacen en Asturias, y a aquellos que lo solicitan aunque hayan nacido en otra CCAA. La cobertura se calcula sobre el total de nacimientos en Asturias; se excluyen para el cálculo los niños cribados procedentes de centros de otra CCAA, ya que no forman parte del denominador, así como las tarjetas sin datos de identificación personal. No disponemos de una base de datos centralizada de nacimientos, que recoja de manera individualizada los test realizados en cada recién nacido, por lo que la cobertura se estima a partir del número de niños cribados anualmente proporcionado por el laboratorio de cribado (numerador), y del número de nacimientos anuales proporcionado por SADEI. En años pasados, con una base de datos diferente a la actual, podía existir un pequeño desfase en el número de cribados respecto a los nacimientos, debido a que las muestras de algunos niños nacidos al final del año podían ser analizadas al inicio del año siguiente; además era posible la existencia de algunos duplicados, ya que se manejaban las fichas en papel. Por esta razón la estimación de coberturas de algunos años supera el 100%. Esta situación se ha corregido para el año 2012, año en que se ha instalado una nueva base de datos. En el caso de las tarjetas que llegan al laboratorio sin datos de identificación personal, la muestra se analiza de todos modos si bien no es posible comunicar el resultado. En el caso de que los padres se pongan en contacto con el laboratorio para interesarse por el resultado, ya que no han recibido ningún informe tras el envío de la muestra, se les solicita una nueva. C/ Ciriaco Miguel Vigil 9, 33006 Oviedo. Tlfno.: 98 510 55 00. 9

Rendimiento. En el año 2012 se detectó únicamente 1 caso de HFA benigna. Además se realizaron 177 determinaciones de seguimiento de Phe, correspondientes a 13 pacientes. Costes. En el año 2012, la subvención concedida por la Consejería de Salud a la Universidad de Oviedo para el desarrollo del Cribado fue de 129.200, lo que supone un coste de 17,02 por niño cribado y 6,50 por test o prueba realizada. Para el cálculo del coste por prueba, se ha tenido en cuenta el número total de determinaciones realizadas por el laboratorio de cribado, tanto las iniciales como las de repetición o seguimiento. Para estimar el coste de cada caso diagnosticado a partir del cribado, dado que se trata de enfermedades de baja incidencia con una gran variabilidad en el número anual de casos, teniendo en cuenta los casos habidos en el período de los últimos 5 años, periodo en el que disponemos de datos mas completos, el coste del cribado por caso detectado se puede estimar en 38.310. Este coste incluye las analíticas de seguimiento de las HFA, como ya se ha explicado. La toma de muestras se realiza con recursos propios del Sistema Sanitario, y está adaptada a la atención neonatal habitual, sin coste adicional. No se tiene en cuenta para el cálculo, el coste de los procesos de diagnóstico de confirmación tras la detección. BIBLIOGRAFÍA 1 Programas de cribado neonatal en España: Actualización y propuestas de futuro. Documento de consenso. Real Patronato Sobre Discapacidad. Ministerio De Sanidad Y Política Social, 2010. J. L. Marín Soria, L. Aldamiz- Echevarría, D.E. Castiñeiras Ramos, J. Dalmau Serra, A. Fernández Sánchez, D. González Lamuño, Mª. J. Juan Fita, L. M. Jiménez Jiménez y C. Pérez-Cerdá. 2 Grupo de trabajo de la Guía de práctica clínica de hipotiroidismo congénito. Guía de práctica clínica de Hipotiroidismo Congénito. Santiago de Compostela: Consellería de Sanidad, Agencia de evaluación de tecnologías sanitarias de Galicia, avalia-t; 2008. Serie de Guías de práctica clínica: GPC2008/01 3 Cuidados desde el nacimiento. Recomendaciones basadas en pruebas y buenas prácticas. Sanidad 2010. Ministerio De Sanidad Y Política Social. Grupo NIDCAP. Servicio de Neonatología, Hospital 12 de Octubre. Grupo Prevención en la Infancia y Adolescencia de la Asociación Española de Pediatría de Atención Primaria (PrevInfad/AEPap) 4 Recomendaciones sobre los aspectos éticos de los programas de cribado de población para enfermedades raras. Teresa Pàmpols Ros (1,2), Benedetto Terracini (1,2), Francisco J de Abajo Iglesias (2), Lydia Feito Grande (2), Mª Concepción Martín-Arribas (2), José María Fernández Soria (2), Tomás Redondo Martín del Olmo (2), Jaime Campos Castelló (2), Joaquín Herrera Carranza (2), Javier Júdez Gutiérrez (2), Moisés Abascal Alonso (2) y Antonio Morales Piga (2);(1)Autores. (2) Comité De Ética Del Instituto De Investigación De Enfermedades Raras (IIER). Rev Esp Salud Pública 2010; 84: 121-136 N.º 2 - Marzo-Abril 2010. C/ Ciriaco Miguel Vigil 9, 33006 Oviedo. Tlfno.: 98 510 55 00. 10

ANEXO I. Hipotiroidismo congénito, algoritmo de decisión, número de muestras y puntos de corte (Unidades de medida paratsh:µui / ml; para T4T: µg / dl ) A. Cribado de Recién Nacidos/as a término (> 36 SG), con peso > 2.500 gr., y procedentes de gestación con feto único: Determinación de TSH en muestra de sangre capilar, tomada a las 48 h. de vida. 1ª muestra TSH < 5 TSH >= 5 y < 9 2ª muestra Repetición TSH en muestra del 5º-8º día. TSH >= 9 Derivación para estudio Se descarta patología TSH < 9 Información a los padres. Carta si resultado negativo y llamada telefónica y carta, si resultado positivo. B. Cribado de Recién Nacidos/as de 35-36 SG, y/o peso 1.500-2.500 gr., procedentes de gestación con feto único: Determinación de TSH en dos muestras de sangre capilar, la 1ª tomada a las 48 h. de vida, y la 2ª el 5º-8º día. 1ª muestra 2ª muestra TSH < 9 en la 2ª muestra TSH >= 9 en la 2ª muestra Se descarta patología Derivación para estudio Información a los padres. Carta si resultado negativo y llamada telefónica y carta, si resultado positivo. C. Cribado de Recién Nacidos/as de <=34 SG, y/o peso <=1.500 gr., y/o procedentes de gestación múltiple: Determinación de TSH y T4T, en una muestra de sangre capilar, tomada a las 48 h. de vida. 1ª muestra TSH >= 5 y < 9 y T4T >= 3 2ª muestra Repetición TSH en muestra del 5º-8º día. TSH < 9 y T4T >= 3 (test negativos) 3ª muestra Repetición TSH + T4T en la 3ª - 4ª semana de vida TSH >= 9 y/o T4T < 3 (test positivos) TSH < 9 y T4T >= 3 Se descarta patología Derivación para estudio Información a los padres. Carta si resultado negativo y llamada telefónica y carta, si resultado positivo. C/ Ciriaco Miguel Vigil 9, 33006 Oviedo. Tlfno.: 98 510 55 00. 11

ANEXO II. Fenilcetonuria y otras HFA, algoritmo de decisión, número de muestras y puntos de corte (Unidades de medida para Phe: mg / dl) C/ Ciriaco Miguel Vigil 9, 33006 Oviedo. Tlfno.: 98 510 55 00. 12

ANEXO III DESCRIPCIÓN DE LAS ENFERMEDADES Fenilcetonuria (PKU) e Hiperfenilalaninemia benigna (HFA): Descripción: Retraso mental y problemas neurológicos en grado variable, debido al acúmulo en el organismo de fenilalanina, que es capaz de producir daños en el SNC. Tipo de deficiencia o trastorno: En general, deficiencia o ausencia total de la enzima fenilalanina-hidroxilasa, que produce una alteración del metabolismo de los aminoácidos. La enzima fenilalanina-hidroxilasa es necesaria para metabolizar un aminoácido esencial, la fenilalanina, que se encuentra en los alimentos que contienen proteínas. Una terapia precoz, modificando la alimentación del niño, puede evitar o minimizar estos problemas. Existen otro tipo de deficiencias que también originan hiperfenilalaninemias y sus consecuencias clínicas. Se trata del déficit del cofactor tetrahidrobiopterina (BH 4 ), debido a defectos de síntesis o de regeneración del mismo. Se debe a trastornos genéticos de herencia autonómica recesiva. Incidencia de la enfermedad: - Incidencia en la población española 1 : 1 por cada 9.201 nacidos. Por separado, las formas moderadas y benignas de HPA se presentan en 1:12.422 y las formas graves (PKU), en 1:19.747. La prevalencia de déficit de cofactor BH 4 es muy baja, inferior a 1:1.000.000. - Incidencia en Asturias, en el período 1990-2009 : 1 por cada 8.516 nacimientos. Por separado: 1:11.136 para PKU (formas moderadas y graves) y 1:36.193 para formas benignas. Se ha detectado un único caso de hiperfenilalaninemia por déficit de cofactor BH4, debida a la deficiencia de la enzima 6-piruvil-tetrahidropterín sintasa (PTPS). Clínica: a. Las manifestaciones dependen de las concentraciones de fenilalanina (Phe) al diagnóstico, y de la tolerancia a la Phe (cantidad de Phe en la dieta, capaz de mantener las concentraciones plasmáticas dentro de un rango recomendado). b. Tipos: Forma grave de PKU o clásica: Tolerancia < 350 mg./día de Phe en la dieta. Forma moderada de PKU: Tolerancia de 350-400 mg./día de Phe en la dieta. Forma leve de PKU: Tolerancia de 400-600 mg./día de Phe en la dieta. Hiperfenilalaninemia benigna (HFA): Tolerancia > 600 mg./día de Phe en la dieta. c. La forma grave de PKU no tratada, cursa con retraso mental y motor grave, que no comienzan a ponerse de manifiesto hasta los 6 meses de vida. Otros síntomas son: epilepsia, eccema, hiperactividad, rasgos psicóticos, automutilaciones y agresividad. Hay formas menos graves que cursan con disfunción cerebral: disminución de la capacidad de concentración, mal rendimiento escolar, etc., con las repercusiones psicológicas consiguientes. Diagnóstico de confirmación: Cuantificación de aminoácidos en plasma (Phe, Tyr, resto de aminoácidos normal). Cuantificación de ácidos orgánicos en orina ( metabolitos de Phe). Análisis molecular de mutaciones del gen PAH. Diagnóstico diferencial: Descartar defectos del metabolismo de la BH 4, por cuantificación de pterinas en orina. C/ Ciriaco Miguel Vigil 9, 33006 Oviedo. Tlfno.: 98 510 55 00. 13

Tratamiento: Dietético: restricción de Phe por encima de concentraciones en plasma > 360 μm Farmacológico en pacientes con déficit de BH4: BH4 en los pacientes que responden al cofactor; L- dopa y 5-OH triptófano para mantener los neurotransmisores dopaminérgicos y serotoninérgicos en niveles adecuados en el SNC; ácido polínico en los pacientes que responden. Hipotiroidismo congénito (HC): Descripción: Insuficiencia tiroidea, debida a la baja actividad biológica de las hormonas tiroideas, debido a producción escasa, efectividad reducida en los tejidos, alteraciones en el transporte, o alteraciones en su metabolismo. Las hormonas tiroideas son necesarias para el desarrollo cerebral, tanto en la etapa prenatal como en la postnatal. En la mayor parte de los casos se debe a la falta de desarrollo, en mayor o menor grado, de la glándula tiroides (hipotiroidismo primario); también puede deberse a insuficiencia hipofisaria (hipotiroidismo secundario por déficit de TSH) o del hipotálamo (hipotiroidismo terciario por déficit de TRH). El Programa de cribado con TSH permite detectar el HC primario, pero no los hipotiroidismos hipotálamohipofisarios, los déficits congénitos de Tiroglobulina (Tg), ni las elevaciones tardías de la TSH. Incidencia del hipotiroidismo congénito primario: Detección en España 1 : Sexo femenino > sexo masculino (3:1). 1 de cada 2.344 nacidos. Detección en Asturias, en el período 2008-2012: 1 por cada 2.845 nacimientos. Clínica: En niños no tratados, se manifiesta con retraso mental grave, macroglosia, hernia umbilical, pelo ralo, piel seca, retraso del crecimiento y enanismo. Objetivos del cribado 2 : Inicio precoz del tratamiento, prioritario frente al diagnóstico definitivo de la enfermedad. Diagnóstico de confirmación: - Determinación de T4T, T4 libre, T3 libre, TSH y Tiroglobulina, en sangre periférica. - Gammagrafía y ecografía tiroidea. Tratamiento farmacológico: Reemplazo con Tiroxina exógena. 2 El tratamiento sustitutivo debe reservarse a pacientes con una situación de hipotiroidismo verdadero. La hipotiroxinemia asociada a la prematuridad, y el hipotiroidismo transitorio (que a veces ocurre debido a intervenciones a las que se ha sometido al niño), pueden producir alteraciones en el desarrollo psicomotor. Por ello se recomienda el seguimiento continuado de los niños prematuros. C/ Ciriaco Miguel Vigil 9, 33006 Oviedo. Tlfno.: 98 510 55 00. 14

ANEXO IV TABLAS C/ Ciriaco Miguel Vigil 9, 33006 Oviedo. Tlfno.: 98 510 55 00. 15

AÑO Nº niños cribados (2) Test TSH (+) COBERTURA Nacidos en Asturias cribados para HC Nacidos en Asturias cribados para HFA Nacimientos en Asturias (SADEI) Nº (1) Cobertura Nº (1) Cobertura AÑO 2008 8.343 8.268 99,10% 8.181 98,06% 2009 8.310 8.267 99,48% 8.250 99,28% 2010 7.763 7.853 101,16% 7.825 100,80% 2011 7.782 7.830 100,62% 7.836 100,69% 2012 7.636 7.587 99,36% 7.538 98,72% TOTAL 39.834 39.805 99,93% 39.630 99,49% MEDIA 7.967 7.961 7.926 Cribado de Hipotiroidismo Congénito Detección, 1 en: Hipertirotropinemia transitoria Casos Hipotiroidismo confirmados Estimación de la Prevalencia al nacimiento, 1 en: 2008 8.277 3 2.759 1 2 4.139 2009 8.274 2 4.137 1 1 8.274 2010 7.856 7 1.122 2 5 1.571 2011 7.832 7 1.119 1 6 1.305 2012 7.592 0-0 0 - TOTAL 39.831 19 2.096 5 14 2.845 Cribado de Fenilcetonuria (PKU) y otras HFA AÑO Nº niños cribados (2) Test Phe (+) Detección HFA, 1 en: HFA transitoria Casos HFA benigna confirmados Casos PKU confirmados Casos HFA totales confirmados Estimación de la Prevalencia HFA al nacimiento, 1 en: 2008 8.193 3 2.731 0 3 3 2.731 2009 8.262 0-0 0-2010 7.830 2 3.915 0 2 2 3.915 2011 7.840 2 3.920 2 0-2012 7.544 1 7.544 0 1 1 7.544 TOTAL 39.669 8 4.959 2 3 3 6 6.612 C/ Ciriaco Miguel Vigil 9, 33006 Oviedo. Tlfno.: 98 510 55 00. 16

OTROS DATOS Nº prematuros y/o bajo peso y/o gemelares cribados (TSH+T4T) (3) Seguimiento de HFA Nº enfermos Nº analíticas 2009 176 10 332 Período 2009-2012 VPP FP 2010 405 11 195 Cribado HC (Dos etapas para premat/bajopeso/gemelares) 73,78% 0,0126 % 2011 12 141 Cribado HFA 75,00% 0,005 % 2012 435 13 177 ESTIMACIÓN DE COSTES AÑO Nº total de Nº de Pruebas / Test realizados Nº niños Subvención Coste/ Caso Coste / Niño Coste / Prueba casos cribados (2) Test Test Phe Test Phe Nº total de detectados Test TSH UNIOVI en euros detectado (4) Cribado (4) realizada (4) T4T cribado Confirmación Test 2008 8.277 5 148.000 29.600 17,88 2009 8.274 1 158.000 158.000 19,10 2010 7.856 7 170.000 24.286 21,64 2011 7.832 6 161.000 26.833 20,56 2012 7.592 1 9.982 1.037 8.860 177 19.879 129.200 129.200 17,02 6,50 TOTAL 39.831 20 766.200 38.310 19,24 (1) Incluye niños nacidos en Hospitales de Asturias o Domicilio; excluye los nacidos en otras CCAA. (2) Incluye niños nacidos en Asturias y niños procedentes de otra CCAA (3) Niños procedentes de partos múltiples, y/o con peso < 1500 gr. y/o con < 35 SG. (4) Incluye material fungible, gastos de personal, y mantenimiento de aparataje. C/ Ciriaco Miguel Vigil 9, 33006 Oviedo. Tlfno.: 98 510 55 00. 17

Nacimientos totales en Asturias Nacim. de madre residente en Asturias RN cribados para HTC DETECCION NEONATAL DE ENFERMEDADES ENDOCRINO-METABOLICAS 1987-2012 Casos HC confirmados Hipotiroidismo transitorio Test TSH (+) RN cribados para HFA Casos PKU confirmados Casos HFA benigna Casos HFA totales confirmados HFA transitoria AÑO 1987 9.462 9.441 8.815 0 7.716 1 1 1988 8.597 8.553 8.018 0 7.101 0 0 1989 8.000 7.964 7.654 3 6.944 1 1 1990 7.830 7.775 7.118 1 6.708 0 0 1991 7.793 7.728 7.483 3 6.997 1 1 1992 7.542 7.494 7.516 5 1 6 7.007 0 0 1993 7.090 6.978 7.072 2 1 3 6.936 0 0 1994 6.700 6.653 6.478 2 0 2 6.433 0 0 1995 6.646 6.588 6.566 0 2 2 6.393 0 0 1996 6.590 6.530 6.466 2 0 2 6.374 0 0 1997 6.556 6.516 6.643 2 1 3 6.392 0 1 1 0 1 1998 6.413 6.344 6.418 2 4 6 6.251 0 0 1 1 1999 6.628 6.547 6.582 3 1 4 6.500 1 1 0 1 2000 6.824 6.731 6.864 2 2 4 6.715 4 1 5 0 5 2001 6.937 6.849 6.901 1 3 4 6.796 0 0 0 0 2002 6.792 6.729 6.907 1 2 3 6.809 1 1 0 1 2003 7.200 7.107 7.250 1 0 1 7.182 0 0 1 1 2004 7.324 7.218 7.382 5 1 6 7.223 0 0 1 1 2005 7.561 7.482 7.544 3 0 3 7.524 0 0 1 1 2006 7.703 7.596 7.630 1 3 4 7.620 3 2 5 0 5 2007 7.959 7.803 7.942 4 0 4 7.840 0 0 0 0 2008 8.343 8.187 8.277 2 1 3 8.193 3 3 0 3 2009 8.310 8.161 8.274 1 1 2 8.262 0 0 0 0 2010 7.763 7.718 7.856 5 2 7 7.830 0 2 2 0 2 2011 7.782 7.832 6 1 7 7.840 0 0 0 2 2 2012 7.636 7.592 0 0 0 7.544 0 1 1 0 1 Test Phe (+) C/ Ciriaco Miguel Vigil 9, 33006 Oviedo. Tlfno.: 98 510 55 00. 18