EVALUACION AÑO 2011 PROGRAMA DE CRIBADO NEONATAL DE ENFERMEDADES ENDOCRINO- METABÓLICAS DEL PRINCIPADO DE ASTURIAS. 30/05/2012

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1 EVALUACION AÑO 2011 PROGRAMA DE CRIBADO NEONATAL DE ENFERMEDADES ENDOCRINO- METABÓLICAS DEL PRINCIPADO DE ASTURIAS. 30/05/2012 Elaboración del Informe: Pedro Sánchez Lazo, Director del departamento de Bioquímica y Biología Molecular y del Laboratorio de Detección Neonatal de Enfermedades Endocrino-Metabólicas. Universidad de Oviedo. Mª Carmen García González, Servicio de Evaluación de la Salud y Programas, de Salud Pública, Consejería de Sanidad.

2 El Programa de cribado neonatal de enfermedades endocrino - metabólicas del Principado de Asturias, tiene como objetivo la detección, el diagnóstico y el tratamiento precoz de las Hiperfenilalaninemias (Fenilcetonuria clásica y otras) y del Hipotiroidismo congénito (HC), mediante la realización de un test de cribado a todos los recién nacidos del Principado de Asturias, utilizando una muestra de sangre de talón. Se inicia en el año 1982, gracias a un convenio de colaboración establecido entre la Universidad de Oviedo y la Consejería de Sanidad. Las determinaciones se llevan a cabo en el Laboratorio de Detección Neonatal de Enfermedades Metabólicas, ubicado en el Departamento de Bioquímica y Biología Molecular de la Universidad de Oviedo, y se financian mediante una subvención de la Consejería de Sanidad. Los casos detectados por el cribado se derivan al sistema sanitario para confirmación y seguimiento. El seguimiento clínico de los Hipotiroidismos se realiza en los Servicios de Pediatría de cada uno de los Hospitales de referencia del enfermo, mientras que el seguimiento de las Hiperfenilalaninemias está centralizado en el Servicio de Pediatría del HUCA (Unidad de Nutrición y Metabolismo). A continuación se exponen los resultados del cribado en el último año, así como los del período de los 20 años anteriores. Dado que se trata de enfermedades de muy baja incidencia, las tasas anuales presentan oscilaciones, por lo que es conveniente tener en cuenta la tasa media de período correspondiente a un número suficiente de años. Se presentan únicamente los resultados del test de cribado y de la confirmación realizada en el citado laboratorio. La recogida sistemática de información, relativa a la confirmación diagnóstica por otros métodos y el seguimiento clínico de los niños, no se ha incorporado por el momento al Programa. I. ORGANIZACION DEL PROGRAMA Se realizan dos extracciones de sangre al RN, habitualmente obtenidas del talón: La primera extracción se realiza a partir de las 48 horas del nacimiento, para determinar el nivel de Tirotropina (TSH) en sangre. En los recién nacidos prematuros, de bajo peso y gemelares, se vuelve a determinar TSH junto con la T4 total (T4T) en una segunda muestra. La segunda extracción se lleva a cabo entre el 5º y el 8º día de vida. En ella se realiza la determinación de Fenilalanina y se determina TSH en los siguientes casos: Si la primera muestra no cumple los requisitos para ser utilizada (cantidad insuficiente, mala impregnación, tiempo de recogida inadecuado). Resultado positivo en la primera muestra. En el caso de recién nacidos Gemelares /Prematuros / Bajo peso No se solicita por el momento la firma de un documento de consentimiento informado a los padres, si bien se les informa verbalmente. Las muestras se envían por correo al Laboratorio de Detección Neonatal de Enfermedades Metabólicas. La primera muestra de sangre se toma en el centro sanitario donde se produjo el parto, antes de la salida del bebé. La segunda muestra se toma en los centros de salud, entre el quinto y octavo día tras el nacimiento. Todas los Centros hospitalarios ya sean públicos o privados, disponen de sobres con franqueo, conteniendo todo el material necesario para la toma de muestras de sangre, así como una ficha de recogida de datos e instrucciones para la toma de muestra.

3 Estos sobres se remiten por correo al Laboratorio de Detección Neonatal de Enfermedades Metabólicas, del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular de la Universidad de Oviedo, responsable del procesamiento de las muestras. Cuando el resultado es normal, el Laboratorio informa por correo al domicilio indicado por los padres. Los resultados analíticos anómalos y/o cualquier incidencia o posible alteración al respecto, se comunican por teléfono a los padres y al Servicio de Pediatría de su Hospital de referencia, para que se inicie inmediatamente el tratamiento. No disponemos de un documento de Programa actualizado. El sistema de información del Programa se gestiona desde el Laboratorio de Detección Neonatal de Enfermedades Metabólicas, que presenta una evaluación trimestral de las actividades. El Laboratorio tiene establecidos sistemas de aseguramiento de la calidad, certificados anualmente por los siguientes organismos: Newborn Screening Quality Assurance Program, CDC, Atlanta and Association of Public Health Laboratories, Washington, D.C. AECNE (Asociación Española de Cribado Neonatal) II. RESULTADOS DEL AÑO 2011: Fuentes de datos: Laboratorio de Detección Neonatal de Enfermedades Metabólicas de la Universidad de Oviedo; número de nacimientos: SADEI. Año 2011 Hipotiroidismo Hiperfenilalaninemia Nº total de RN cribados Nº RN prematuros/ bajo peso y/o gemelos con 965-2ª muestra (TSH+T4T) Nº test (+) 7 4 Nº de Casos confirmados 6 1 Nº de casos transitorios y otros 1 2 casos de HFA transitoria y 1 caso de Enfermedad de Jarabe de Arce Nº de pacientes con analíticas de seguimiento - 12 Nº analíticas de seguimiento Estimación de cobertura 99,90 99,73 Nº de pruebas realizadas Coste Coste / Niño cribado 20,45 Coste / Prueba 8,26 Centro donde se produce el nacimiento. Año 2011 Nº RN cribados para Hipotiroidismo Nº RN cribados para Hiperfenilalaninemia Hospitales SESPA y Concertados Centro Médico Hospital Begoña Centros de otras CCAA 2 4 Desconocido Domicilio 9 10 TOTAL

4 Año er espécimen 2º espécimen Tiempos de respuesta Media Mediana mín. Máx. Media Mediana mín. Máx. Edad (días) en la fecha de toma de 2,4 2, ,8 6,0 2,0 55 muestra. Intervalo (días) entre toma de muestra y llegada al Laboratorio 3,1 2, ,8 5, Hipotiroidismo congénito Hiperfenilalaninemia Media Mediana mín. Máx. Media Mediana mín. Máx. Intervalo (días) entre llegada al Laboratorio y el resultado. 2,2 1, ,1 1, er espécimen 2º espécimen Media Mediana mín. Máx. Media Mediana mín. Máx. Edad (días) en la fecha de obtención del resultado 7,7 6,0 2, ,0 13,0 5,0 86 Publicación: El Laboratorio de Detección Neonatal de Enfermedades Metabólicas de la Universidad de Oviedo, remite anualmente esta información a AECNE (Asociación española de cribado neonatal), para su publicación en la Web III. RESULTADOS PREVIOS: PERIODO (Ver tabla de resultados anuales al final del documento) Período Hipotiroidismo Hiperfenilalaninemia Nº de nacimientos Nº total de RN cribados Nº test (+) Nº Casos confirmados (13 PKU y 6 HFA benigna) Nº casos transitorios 25 4 Cobertura interanual 99,55 % 97,66 % Rendimiento: Nº RN cribados para obtener un test (+) 1 / / Nº RN cribados para diagnosticar un caso 1 / / Estimación de la Incidencia: Tasa de incidencia (por nacidos) 3,25 1,31 (0,90 PKU y 0,41 HFA benigna) Relación Casos / Nacimientos 1 / / Estimación del Costes (calculada a partir de los costes de 2011): Coste de referencia: año Coste / Niño cribado 22,53 Coste / Test Coste / Caso confirmado

5 IV. DESCRIPCIÓN DE LAS ENFERMEDADES Y MÉTODO DE CRIBADO: Hiperfenilalaninemias (HPA) (Fenilcetonuria (PKU) e Hiperfenilalaninemia benigna): Descripción: Retraso mental y problemas neurológicos en grado variable, debido al acúmulo en el organismo de fenilalanina, que es capaz de producir daños en el SNC. Tipo de deficiencia o trastorno: En general, deficiencia o ausencia total de la enzima fenilalanina-hidroxilasa, que produce una alteración del metabolismo de los aminoácidos. La enzima fenilalanina-hidroxilasa es necesaria para metabolizar un aminoácido esencial, la fenilalanina, que se encuentra en los alimentos que contienen proteínas. Una terapia precoz, modificando la alimentación del niño, puede evitar o minimizar estos problemas. Existen otro tipo de deficiencias que también originan hiperfenilalaninemias y sus consecuencias clínicas. Se trata del déficit del cofactor tetrahidrobiopterina (BH 4 ), debido a defectos de síntesis o de regeneración del mismo. Se debe a trastornos genéticos de herencia autonómica recesiva. Incidencia de la enfermedad: - Incidencia en la población española 1,2 : 1 por cada nacidos. Por separado, las formas moderadas y benignas de HPA se presentan en 1: y las formas graves (PKU), en 1: La prevalencia de déficit de cofactor BH 4 es muy baja, inferior a 1: Incidencia en Asturias, en el período : 1 por cada nacimientos. Por separado: 1: para PKU (formas moderadas y graves) y 1: para formas benignas. Se ha detectado un único caso de hiperfenilalaninemia por déficit de cofactor BH4, debida a la deficiencia de la enzima 6-piruvil-tetrahidropterín sintasa (PTPS). Clínica: a. Las manifestaciones dependen de las concentraciones de fenilalanina (Phe) al diagnóstico, y de la tolerancia a la Phe (cantidad de Phe en la dieta, capaz de mantener las concentraciones plasmáticas dentro de un rango recomendado). b. Tipos: Forma grave de PKU o clásica: Tolerancia < 350 mg./día de Phe en la dieta. Forma moderada de PKU: Tolerancia de mg./día de Phe en la dieta. Forma leve de PKU: Tolerancia de mg./día de Phe en la dieta. Hiperfenilalaninemia benigna(hpa): Tolerancia > 600 mg./día de Phe en la dieta. c. La forma grave de PKU no tratada, cursa con retraso mental y motor grave, que no comienzan a ponerse de manifiesto hasta los 6 meses de vida. Otros síntomas son: epilepsia, eccema, hiperactividad, rasgos psicóticos, automutilaciones y agresividad. Hay formas menos graves que cursan con disfunción cerebral: disminución de la capacidad de concentración, mal rendimiento escolar, etc., con las repercusiones psicológicas consiguientes. Método de cribado: Población diana: niños que nacen en Asturias o que trasladan su residencia a Asturias, dentro del período de realización del test. Prueba: Determinación de fenilalanina, en sangre seca recogida sobre papel específico Método analítico: Fluorimetría. Punto de corte: Phe: > 2 mg /dl Diagnóstico diferencial de las Hiperfenilalaninemias: Se envían muestras de sangre y de orina, a un Centro de Diagnóstico de Referencia en Enfermedades Moleculares.

6 Aportación del cribado: Detección precoz de la enfermedad antes del debut de la misma, evitando la aparición de secuelas neurológicas irreversibles para el paciente. Tratamiento: Dietético: restricción de Phe por encima de concentraciones en plasma > 360 μm Farmacológico en pacientes con déficit de BH4: BH4 en los pacientes que responden al cofactor; L- dopa y 5-OH triptófano para mantener los neurotransmisores dopaminérgicos y serotoninérgicos en niveles adecuados en el SNC; ácido polínico en los pacientes que responden. Hipotiroidismo congénito (HC): Descripción: Insuficiencia tiroidea, debida a la baja actividad biológica de las hormonas tiroideas, debido a producción escasa, efectividad reducida en los tejidos, alteraciones en el transporte, o alteraciones en su metabolismo. Las hormonas tiroideas son necesarias para el desarrollo cerebral, tanto en la etapa prenatal como en la postnatal. En la mayor parte de los casos se debe a la falta de desarrollo, en mayor o menor grado, de la glándula tiroides (hipotiroidismo primario). También puede deberse a insuficiencia hipofisaria (hipotiroidismo secundario por déficit de TSH) o del hipotálamo (hipotiroidismo terciario por déficit de TRH). Incidencia del hipotiroidismo congénito primario: Incidencia en España 1,2 : Sexo femenino > sexo masculino (3:1). 1 de cada nacidos. Estimación de la Incidencia en Asturias, en el período : 1 por cada nacimientos. Clínica: En niños no tratados, se manifiesta con retraso mental grave, macroglosia, hernia umbilical, pelo ralo, piel seca, retraso del crecimiento y enanismo. Método de cribado: Población diana: Todos los niños que nacen en Asturias, o que trasladan su residencia a Asturias dentro del período de realización del test. Prueba/s: - Determinación de TSH en sangre seca recogida en papel específico a partir de las 48 horas de vida. - En los recién nacidos gemelares, prematuros y con bajo peso, se determina también la TSH en la segunda muestra de sangre, así como los niveles de T4T. Método analítico: Inmunofluorescencia a tiempo retardado. DELFIA Neonatal htsh y DELFIA Neonatal Thyroxine Puntos de corte: - TSH >9 µui./ml. en sangre. - T4T < 6 μg./dl. en suero. Diagnóstico de confirmación: - Determinación de T4T, en la muestra/s de sangre. - Exámenes complementarios para confirmación diagnóstica: TSH, niveles séricos de T4 libre, gammagrafía y ecografía tiroidea, nivel sérico de tiroglobulina, etc.; se realizan en los distintos centros sanitarios. Por el momento no han sido incluidos en el Programa. Tratamiento farmacológico: Tiroxina exógena.

7 Aportación del cribado: La terapia de reemplazo precoz, es eficaz para prevenir todas las manifestaciones de la enfermedad, evitando las lesiones del SNC y permitiendo un desarrollo físico y neurológico totalmente normal. V. RENDIMIENTO Y COSTES DEL PROGRAMA. Cobertura del Programa. La cobertura estimada del Programa, está cercana al 100% de los nacimientos para ambas patologías. Se realiza el test a todos los niños que nacen en Asturias, con independencia del lugar de residencia de la madre. La información no se analiza desagregada por la variable lugar de residencia de la madre. Por esta razón, tanto la cobertura como la tasa de incidencia se calculan sobre el total de nacimientos en Asturias; se excluyen para el cálculo los niños cribados procedentes de centros de otra CCAA, ya que no forman parte del denominador. No disponemos de una base de datos centralizada de nacimientos, que recoja de manera individualizada los test realizados en cada recién nacido, por lo que la cobertura se estima a partir del número de niños cribados anualmente proporcionado por el laboratorio (numerador), y del número de nacimientos anuales proporcionado por SADEI. Deben tenerse en cuenta a la hora de valorar la estimación, los siguientes factores: - Deslizamiento de los datos de niños nacidos en los últimos días de diciembre de un año, cuya determinación analítica se realiza en enero del año siguiente. - Existencia de algunos duplicados debido a que alguna o ambas fichas llegan al Laboratorio sin datos. La muestra se analiza de todos modos, si bien no se puede comunicar el resultado. Cuando los padres se dan cuenta del error y llaman, se les solicita una nueva muestra (el número es muy bajo en ambos casos). Rendimiento. En el año 2011 se detectaron 7 casos de hipotiroidismo, de los cuales 6 corresponden a hipotiroidismo congénito y 1 a hipotiroidismo transitorio; se detectaron 4 casos de hiperfenilalaninemia, de los cuales se confirmó uno, dos fueron HFA transitorias y un en caso se diagnosticó enfermedad de jarabe de arce. El Laboratorio que realiza los test de cribado, realiza también los análisis de seguimiento de pacientes con HFA. En este año se realizaron 141 determinaciones analíticas, correspondientes a 12 pacientes. Costes. En el año 2011, la subvención concedida por la Consejería de Salud a la Universidad de Oviedo para el desarrollo del Cribado fue de , lo que supone un coste de 20,45 por niño cribado y 8,26 por prueba realizada. Para estimar el coste de cada caso diagnosticado a partir del cribado, dado que se trata de enfermedades de baja incidencia con una gran variabilidad en el número anual de casos, teniendo en cuenta los casos habidos en el período de los últimos 20 años, el coste del Cribado por caso diagnosticado se puede estimar en , utilizando precios del año Este coste incluye las analíticas de seguimiento de las HFA, como ya se ha explicado. La toma de muestras se realiza con recursos propios del Sistema Sanitario, y está adaptada a la atención neonatal habitual, sin coste adicional. No se tiene en cuenta para el cálculo, el coste de los procesos de diagnóstico de confirmación tras la detección.

8 CONSEJERÍA DE SALUD Y SERVICIOS SANITARIOS de Salud Pública y Participación Nacimientos totales en Asturias (SADEI) TABLA: DETECCION NEONATAL DE ENFERMEDADES ENDOCRINO-METABOLICAS EN ASTURIAS, Nacimientos de madres residentes en Asturias (INE/SADEI) RN cribados para HTC Casos Hipertirotropinemia confirmados Hipertirotropinemia transitoria RN cribados para HFA Casos PKU confirmados Casos HFA benigna Casos HFA totales confirmados AÑO Total HFA transitoria