Cómo Incorporar la Terapia Antiangiogénica en el Cancer de Ovario? Con los Datos de Que se Dispone es Preferible Incorporar la Terapia Antiangiogénica en la Recaída? Dra. María Jesús Rubio Pérez. H. Universitario Reina Sofía. Córdoba 23 de octubre 2013
Introducción: En la actualidad tenemos plena evidencia sobre la actividad de Bevacizumab (BVZ) en el tratamiento del cáncer de ovario junto con quimioterapia estándar seguido de Bevacizumab de mantenimiento.
4 Estudios Fase III Cumplieron Su Objetivo: Tto de 1ª línea Recurrencia Enfermedad Avanzada. Estadios III/IV Enfermedad inicial y avanzada Recurrencia Platino Sensible Recurrencia Platino Resistente PFS HR=0.717 1 PFS HR=0.81 2 PFS HR=0.484 3 PFS HR=0.48 4
Controversias: La cuestión hoy día, no es si deberíamos tratar con BVZ a mujeres con ca de ovario Cuando??? BVZ es activo tanto en 1ª línea como en recurrencia
Cuestiones a contestar Para posicionar el BVZ 1. Cuáles son los objetivos del tratamiento en 1ª línea y en la recurrencia? 2. El BVZ incrementa el rango de curación en pacientes con cáncer de ovario avanzado? 3. La SLP es mayor si ofrecemos BVZ en 1ª línea o si lo utilizamos en la recaída? 4. El beneficio del tratamiento tiene también que ser evaluado en relación con la duración del mismo. la relación entre la prolongación de SLP/ por la prolongación de la duración de la terapia de mantenimiento, favorece el uso de BVZ en 1ª línea?. 5. Incrementa la toxicidad de BVZ con la carga tumoral?, esto favo recería el uso de BVZ en 1ª línea tras cirugía de citorreducción. 6.- Hay evidencia de que el beneficio de BVZ en calidad de vida sea mayor en 1ª línea que en recaída?
1. Cuáles son los objetivos del tratamiento en 1ª línea y en la recurrencia? El posicionamiento de un fármaco va a depender de lo que esperemos de este nuevo tratamiento y de cuales sean los objetivos en las diferentes fase de la enfermedad.
En el tratamiento de 1ª línea: TOLERANCIA IMPORTANTE OBJETIVO CURACIÓN En el tratamiento de la recaída La Enfermedad rara vez se Cura OBJETIVO CONTROL DE SÍNTOMAS
2. El BVZ incrementa el rango de curación en pacientes con cáncer de ovario avanzado?
Estudios en 1ª Línea
GOG-0218 vs ICON7: diseño Trial GOG-0218 ICON7 Design Patient population Primary endpoint OS analysis Double-blinded, placebo-controlled Three arms Bevacizumab for 15 months Bevacizumab 15 mg/kg q3w IRC Stage III (suboptimal) Stage III (optimal, visual/palpable) Stage IV PFS: RECIST & CA-125 Formal testing at time of PFS Open-label Two arms Bevacizumab for 12 months Bevacizumab 7.5 mg/kg q3w No IRC Stage I or IIA (grade 3 or clear cell histology) Stages IIB IV (all) PFS: RECIST Defined final analysis (end 2012)
PFS estimate PFS estimate Bevacizumab Nivel 1 de evidencia GOG-0218 and ICON7 (análisis regulatorios) GOG-0218 ICON7 1.0 1.0 0.8 HR=0.645 p<0.0001 0.8 HR=0.79 p=0.0010 0.6 0.6 0.4 0.4 0.2 0 CP 12.0 18.0 0.2 0 CP CPB7.5+ 16.0 18.3 0 6 12 18 24 30 36 0 6 12 18 24 30 36 Time since randomisation (months) Time since randomisation (months) Burger, et al. ASCO 2010; Perren, et al. ESMO 2010
GOG-0218: subgroup analyses CP + Bev Bev (Arm III) versus CP (Arm I) Relative hazard Stage III optimal (n=434) 0.618 Experimental arm (CP + Bev Bev; Arm III) better Control arm (CP; Arm I) better Stage III suboptimal (n=496) 0.763 Stage IV (n=318) 0.698 PS 0 (n=616) 0.710 PS 1 or 2 (n=632) 0.690 Age <60 years (n=629) 0.680 Age 60 69 years (n=409) 0.763 Age 70 years (n=210) 0.678 Burger, et al. ASCO 2010 0.33 0.5 0.67 1.0 1.5 2.0 3.0 Treatment HR
Subgroup analysis of PFS
Sin Embargo Globalmente ninguno de los dos grandes estudios de BVZ en 1ª línea (GOG218 e ICON7) han mostrado beneficio en Supervivencia Global (SG).
Estudios en 2ª Línea
OCEANS: SLP en recaída sensible
OCEANS: SG en recaída sensible
AURELIA: SLP en recaída Resistente
SG en el total de la población
Análisis Exploratorio de SG por Subgrupos
Por Tanto.. No existe evidencia firme de que BVZ pueda curar a mujeres con cáncer de ovario No existe beneficio en SG en los estudios GOG 218, ICON 7, OCEANS y AURELIA El beneficio en SG del estudio ICON 7 es en el subgrupo de pacientes de estadio avanzado y enfermedad residual
3. La SLP es mayor si ofrecemos BVZ en 1ª línea o si lo utilizamos en la recaída?
Hazard Ratio de la SLP Bev + chemo arm vs chemo alone arm HR (95%CI) GOG218 0.72 (0.63 0.82) ICON7 0.87 (0.77 0.99) OCEANS 0.48 (0.39 0.61) AURELIA 0.48 (0.38 0.60)
Por Tanto.. La adición de BVZ a la QT prolonga el control de la enfermedad tanto en 1ª línea como en recaída, Sin embargo, la ventaja de BVZ en SLP, expresada como la proporción de HR es más llamativa en la recaída.
4. El beneficio del tratamiento tiene también que ser evaluado en relación con la duración del mismo. La relación entre la prolongación de SLP/ por la prolongación de la duración de la terapia de mantenimiento, favorece el uso de BVZ en 1ª línea?.
Para evaluar el beneficio del control de la enfermedad de un nuevo fármaco debemos compararlo con los costes necesarios para alcanzar este. Los costes pueden ser evaluados en términos de duración del tratamiento, el tiempo sin tratamiento y sin síntomas y finalmente la toxicidad. La terapia de mantenimiento con BVZ incrementa la duración total del tratamiento, esta incluye: la duración de la QT y la duración adicional del tratamiento de mantenimiento con BVZ. Así la terapia de mantenimiento con BVZ supone una carga adicional para los pacientes, los cuales estarían libres de síntomas de enfermedad y del tratamiento, si ellos se trataran con QT sola y no recibieran el mantenimiento.
Duración de tratamiento/ Beneficio en SLP length (months) BEV maintenance BEV PFS benefit Duration of BEV maintance TT (mos) required for any additional PFS month benefit GOG218 9.1 3.8 2.4 ICON7 7.0 1.5 4.7 OCEANS 7.4 4.0 1.8 AURELIA 1.7 3.3 0.5
Por Tanto La relación entre la duración del control de enfermedad comparada con la duración del tratamiento de mantenimiento con BVZ requerido para obtener beneficio, favorece de nuevo a la recaída
5. Incrementa la toxicidad de BVZ con la carga tumoral? Esto favorecería el uso de BVZ en 1ª línea tras cirugía de citorreducción.
Toxicidad con BVZ en 1ª línea(gog218 & ICON7 trials) y en recaída (OCEANS & AURELIA trials) Adverse event n (%) GOG218 ICON7 OCEANS AURELIA GI events 2.6 a 3 b 2.4 c 4.4 d Hypertension 22.9 (gr 2) 18 (gr 3) 17.4 (gr 3) 20 (gr 2) Proteinuria (grade 3) 1.6 <1 8.5 1.7 Thromboembolic event e 7.4 8 6.8 5.0 Bleeding (grade 3) 2.4 1 6.5 1.1 PRES 0.2 0 1 0.6 PRES = posterior reversible encephalopathy syndrome; gr : grade; a perforation, fistula, necrosis and leak grade 2; b perforation, fistula, abcess and wound-healing complications grade 3; c perforation, fistula and abcess all grades, wound-healing complications grade 3; d perforation and fistula/abcess grade 2; e arterial any grade, venous grade 3
6.- Hay evidencia de que el beneficio de BVZ en calidad de vida sea mayor en 1ª línea que en recaída?
Análisis de QoL : 1ª línea GOG218: pequeña disminución en QOL (FACTO-TOI) en el brazo de BEV durante la QT (maximum at cycle 4), pero no durante el mantenimeinto con BEV (versus I.V.placebo) (Monk BJ, et al Gyn Oncol 2013) ICON7: pequeña disminución en QOL (QLQ-C30) con el brazo de BEV durante la QT y durante el mantenimiento (no I.V. placebo) (Stark D, et al Lancet Oncol 2013)
AURELIA Efectos adversos Grado 3 (al añadir BVZ ) Fatigue Vomiting HFS = hand-foot syndrome a Preferred terms. b Includes abdominal pain upper Pujade-lauraine E, ASCO 2012
AURELIA: paracentesis en el subgrupo de ascitis Patients (%) Cycle number Kristensen G, IGCS 2012
Enfermedad recurrente: objetivo OBJETIVO PRINCIPAL PALIACIÓN
En Resumen: El BVZ prolonga la SLP y retrasa la recaída. El BVZ aumenta de forma significativa la tasa de respuesta a la QT en recaí da, por tanto, se espera que mejore el control de síntomas en este grupo de pacientes. Lo resultados de estudios demuestran que BVZ cumple los objetivos de pacientes con ca de ovario en recaída. Globalmente, no existe evidencia absoluta de que BVZ sea capaz de aumentar la SG, objetivo 1º en 1ª línea de tratamiento. Solo existe beneficio en SG para un subgrupo de pacientes con ca de ovario, estadios III y IV con enfermedad residual tras ciru gía de citorreducción máxima.
En conclusión: Por tanto, la estrategia óptima actual de administración de BVZ debería ser: Ofrecer este fármaco en combinación de QT y posteriormente como terapia de mantenimiento en estadios III y enfermedad residual tras citorreducción óptima en manos de un cirujano experto o para estadios IV.
En conclusión: La administración de BVZ en la recaída NO se debería EXCLUIR El beneficio absoluto en SLP es > a la 1ª línea con un tratamiento más corto y una seguridad similar. Sin embargo, en el estudio AURELIA, alrededor del 60% de las paciente s tratadas en 1ª/2ª línea de recaída resistente a la QT sola, fueron incapaces de recibir BV Z por diversas razones(ileo, trombosis, ECOG...). Así que si el paciente no ha recibido BVZ en 1ª línea, este fármaco debería ser ofrecido si es posible en 1ª línea de recaída.
En conclusión: Mejoría importante en SG en el Subgrupo de pacientes platino resistentes tratados con taxol semanal + BVZ y al subgrupo se ascitis Existen estudios en marcha para evaluar la duración óptima de tratamiento( AGO-OVAR/17( Evalua 15 versus 30 meses de tratamiento con BVZ) o si administrar BVZ a la progresión tras la 1ª línea con BVZ (MITO 16)