Subtipo Her-2. Cuál es el papel del doble bloqueo trastuzumab-pertuzumab

Subtipo Her-2. Cuál es el papel del doble bloqueo trastuzumab-pertuzumab Juan de la Haba Rodríguez Hospital Universitario Reina Sofia Córdoba

Doble bloqueo trastuzumab-pertuzumab Objetivos del Tratamiento Neoadyuvante Clásicos: - Posibilitar la cirugía de tumores inicialmente irresecables - Mejorar la tasa de cirugía conservadora.

Doble bloqueo trastuzumab-pertuzumab Objetivos del Tratamiento Neoadyuvante Clásicos: - Posibilitar la cirugía de tumores inicialmente irresecables - Mejorar la tasa de cirugía conservadora. Nuevos: - Respuesta Patológica Completa - Mejorar la supervivencia: La obtención de una RC Patológica se correlaciona con SLE y SG -> guía pronóstica. - Aprobación de nuevos fármacos (FDA /EMA) - Evaluar in vivo la sensibilidad del tumor a un determinado tratamiento -> guía terapéutica - Identificación de biomarcadores - Monitorización biológica, con perfiles moleculares, mediante biopsias seriadas

Doble bloqueo trastuzumab-pertuzumab Respuesta Patologica Completa Año 2012 CTNeoBC: 12 EC 13.000 pacientes

Doble bloqueo trastuzumab-pertuzumab Respuesta Patologica Completa Año 2012 CTNeoBC: 12 EC 13.000 pacientes Qué definición de RpC está asociada mejor a un beneficio clínico a largo plazo?

Doble bloqueo trastuzumab-pertuzumab Respuesta Patologica Completa SG 1.0 1.0 0.8 0.8 Event-free Probability Event-free Probability SLE 0.6 0.4 0.2 0.0 0 ypt0 ypn0 1554 pcr vs. pcr HR= 0.44 ypt0/is ypn0 2131 ypt0/is 2598 pcr vs. pcr HR= 0.48 50 100 pcr vs. pcr HR= 0.60 150 Months since Randomization 200 0.6 0.4 0.2 0.0 0 ypt0 ypn0 1554 pcr vs. pcr HR= 0.36 ypt0/is ypn0 2131 ypt0/is 2598 pcr vs. pcr HR= 0.36 50 100 pcr vs. pcr HR= 0.51 150 200 Months since Randomization

Doble bloqueo trastuzumab-pertuzumab Respuesta Patologica Completa CTNeoBC: 12 EC 13.000 pacientes Qué definición de RpC está asociada mejor a un beneficio clínico a largo plazo? Está la RpC asociada a un beneficio clínico a largo plazo? Año 2012

Doble bloqueo trastuzumab-pertuzumab Objetivos del Tratamiento Neoadyuvante Supervivencia libre de eventos Supervivencia global 1.0 1.0 0.8 0.8 0.6 0.6 HR=0,48, P* < 0,001 0.4 pcr (n=2131) No pcr (n=9824) 0.2 HR=0.36, P* < 0,001 0.4 pcr (n=2131) No pcr (n=9824) 0.2 0.0 0.0 0 50 100 150 200 Meses desde la aleatorización 0 50 100 150 Meses desde la aleatorización 200

Doble bloqueo trastuzumab-pertuzumab Objetivos del Tratamiento Neoadyuvante 0.8 0.6 0.4 HR=0.39, P* < 0,001 pcr (n=586) No pcr (n=1403) 0.0 0 20 40 60 80 100 120 Meses desde la aleatorización 1.0 0.8 0.6 0.4 HR=0.58, P* = 0,001 0.2 pcr (n=247) No pcr (n=839) 0.0 0 20 40 60 80 100 120 Meses desde la aleatorización Probabilidad de supervivencia libre de eventos 1.0 0.2 HER2+ HR- HER2+ HR+ Probabilidad de supervivencia libre de eventos Probabilidad de supervivencia libre de eventos HER2+ 1.0 0.8 0.6 0.4 HR=0.25, P* < 0,001 0.2 pcr (n=325) No pcr (n=510) 0.0 0 20 40 60 80 100 120 Meses desde la aleatorización

Doble bloqueo trastuzumab-pertuzumab Objetivos del Tratamiento Neoadyuvante Año 2012 CTNeoBC: 12 EC 13.000 pacientes Está la RpC asociada a un beneficio clínico a largo plazo? Qué definición de RpC está asociada mejor a un beneficio clínico a largo plazo? Qué magnitud de mejora de la RpC predecirá mejor el beneficio clínico a largo plazo?

Doble bloqueo trastuzumab-pertuzumab Objetivos del Tratamiento Neoadyuvante Ejemplo de escenario perfecto (datos simulados) Análisis agrupado CTNeoBC 1.4 1.2 1.2 0.8 0.6 EFS Hazard Ratio 1 EFS Hazard Ratio EFS Hazard Ratio 1.2 1 1 0.8 0.8 0.4 R2 ~ 1 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6 1.8 2 2.2 RpC Odds Ratio 2.6 3 3. 4 R2=0,01 0.8 1 1.2 1.4 1.6 0.6 2 2.4 2.8 3. 2 RpC Odds Ratio R2=0,18 0.8 1 1.2 1.4 1.6 2 2.4 2.8 3. 2 RpC Odds Ratio El análisis agrupado no pudo establecer qué incremento en la tasa de RpC entre grupos de tratamiento predice mejores SLE y SG CTNeoBC

Doble bloqueo trastuzumab-pertuzumab Pertuzumab HER3 HER3 HER2 HRG HER2 HRG PI3K p85 PI3K p110 p85 p110 Survival Proliferation Nucleus Nucleus HER2/HER3 dimerization inhibitor Inhibits ligand-dependent HER2 dimerization and signaling3 Activates antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity4

Estudios Neoadyuvancia con Pertuzumab Estudio Descripción N Estado NeoSphere Estudio aleatorizado abierto de pertuzumab y/o trastuzumab con un taxano en el tratamiento neoadyuvante 417 Completado TRYPHAENA Estudio aleatorizado abierto de pertuzumab y trastuzumab en el tratamiento neoadyuvante con diversas quimioterapias, incluyendo antraciclinas 225 Completado BERENICE Estudio en Fase II multicentro, multinacional, de pertuzumab en combinación con trastuzumab y quimioterapia neoadyuvante estándar basado en antraciclina en el CMT 400 Completado

BENERICE Objetivo principal: Incidencia de acontecimientos cardiacos Cohorte A Pacientes con CM temprano HER-positivo, localmente avanzado e inflamatorio* (>2 cm o >5 mm y ganglios positivos) (N = 400) AC x 4 ciclos (q2w) Cohorte B FEC x 4 ciclos (q3w) * Cáncer de mama HER-positivo confirmado por un laboratorio central; Elección del investigador AC, doxorubicina y ciclofosfamida; CM, cáncer de mama; FEC, 5-fluorouracilo, epirubicina, y ciclofosfamida; P, pertuzumab; q2w, cada 2 semanas; q3w, cada 3 semanas; T, trastuzumab. P+T x 4 ciclos (q3w) Paclitaxel semanal x 12 P+T x 4 ciclos (q3w) C I R U G Í A P+T hasta completar 1 año Docetaxel x 4 ciclos (q3w) clinicaltrials.gov/ct2/show/nct02132949 (BERENICE), SABCS 2014

TRYPHAENA A (n = 73) CMT HER2+ localmente avanzado, inflamatorio, u operable, y tumores primarios > 2cm Pertuzumab (Ptz) + trastuzumab (T) x6 FEC x3 docetaxel (D) x3 Ptz + T x3 B (n = 75) D x3 FEC x3 Ptz + T x6 (N = 225) C (n = 77) C I R U G Í A Trastuzumab hasta completar 1 año D x6 Carboplatino (C) x6 Objetivo principal: seguridad cardiaca Objetivos secundarios claves: RcPm*, PFS, DFS, SG *Los resultados de RpCt se presentan en diapositivas posteriores Schneeweiss, et al. Ann Oncol 2013

NEOSPHERE 4 ciclos A CMT HER2+ localmente avanzado, inflamatorio, u operable, y tumores primarios > 2cm (n = 107) (N = 417) D (n = 107) B (n = 107) C (n = 96) T+D Ptz + T + D Ptz + T Ptz + D C I R U G Í A FEC x3 trastuzumab q3w FEC x3 trastuzumab q3w docetaxel x4 FEC x3 trastuzumab q3w FEC x3 trastuzumab q3w (trastuzumab para completar 1 año) Objetivo principal: RpC mama* Objetivos secundarios claves: seguridad, PFS, DFS *Los resultados de RpCt se presentan en diapositivas posteriores Gianni, et al. Lancet Oncol 2012

NEOSPHERE

NEOSPHERE Respuesta patológica completa (%) 100 Δ RpCm % Grupo A frente a Grupo B 90 80 RpCt 70 17,8** p = 0,0047* 60 50 39,3 40 30 21,5 17,7 11,2 20 10 0 Grupo: T+D A Ptz + T + D B Ptz + T C Ptz + D D

NEOSPHERE Muestra pretratamiento: N: 408 (98.1%)

NEOSPHERE

Relacion entre HR para SLE y OR RPCt

Doble bloqueo trastuzumab-pertuzumab 36 estudios en pacientes HER2+ (5768 pacientes), Broglio, et al. Jama Oncology 2016

Doble bloqueo trastuzumab-pertuzumab Es decir, las pacientes HER2+ que alcanzan una RpC disminuyen el riesgo de recaída en un 63% respecto a las que no alcanzan la RpC. Esta asociación se produjo independientemente del status del receptor hormonal Aunque la magnitud de beneficio fue mayor en tumores HER2+/RH-

Doble bloqueo trastuzumab-pertuzumab Meta-análisis Cortázar (2012) Guía Aprobación Acelerada FDA (2014) Guía EMA Papel de la RpC (2015)

Controversias?

Respuesta Patológica vs Respuesta Completa Quirúrgica

Respuesta Patológica vs Respuesta Completa Quirúrgica Controversia

Respuesta Patológica vs Respuesta Completa Quirúrgica Controversia SLE Dif: 15% SGe Dif: 10%

Respuesta Patológica vs Respuesta Completa Quirúrgica El valor de la RPC esta relacionado con la probabilidad de que la enfermedad este diseminada

Doble bloqueo trastuzumab-pertuzumab Otros Factores Factores Determinantes RPC Expresión de Ki 67 Tamaño Tumoral Expresión RH Nº Ciclos Grado Histológico Tipo histológico Combinación de tratamiento de QT

Doble bloqueo trastuzumab-pertuzumab Objetivos del Tratamiento Neoadyuvante Respuesta patológica completa (%) 100 90 80 70 NeoSphere 24,6% D p= 0,0078* 54,4 60 50 40 29,8 30 20 10 0 T+D Ptz+T+D Grupo A Grupo B Gianni, et al. 2012 *p-valor calculado EPAR Perjeta EMA/CHMP/285991/2015 25 June

Doble bloqueo trastuzumab-pertuzumab Objetivos del Tratamiento Neoadyuvante Respuesta patológica completa (%) 100 90 80 NeoSphere (ypt0/is) 24,6% D NeoSphere CTNeoBC (ypt0/is N0) 20% D p=0,0078* 70 p< 0,001* 54,4 60 50,0 50 40 30,0 29,8 30 20 10 0 *p-valor calculado T+D Ptz+T+D Grupo A Grupo B Quimio Quimio+ T Gianni, et al. 2012 Cortazar, et al. 2014 EPAR Perjeta EMA/CHMP/285991/2015 25 June

Doble bloqueo trastuzumab-pertuzumab Objetivos del Tratamiento Neoadyuvante NeoSphere (ypt0/is N0) CTNeoBC (ypt0/is N0) 80 24,6% D 20% D 70 p= 0,0078 p< 0,001 Respuesta patológica completa (%) 100 90 TRYPHAENA** (ypt0/is N0) 81,1 73,5 62,5 54,4 60 50,0 50 40 29,8 30,0 T+D Ptz+T+D Quimio Grupo A Grupo B 30 20 10 0 *p-valor calculado ** p= NS Quimio+ T Ptz+T+FE FEC TCH+Ptz C X6 Ptz+T+D Ptz+T+D Gianni, et al. 2012 Cortazar, et al. 2014 Schneeweiss, et al. 2013 EPAR Perjeta EMA/CHMP/285991/2015 25 June

Doble bloqueo trastuzumab-pertuzumab Conclusiones: 1.- De manera global: El doble bloqueo TRAS/PERT junto a quimioterapia incrementa la tasa de RPC La RCP se realaciona con mejor SLE y SG

Doble bloqueo trastuzumab-pertuzumab Conclusiones: 1.- De manera global: El doble bloqueo TRAS/PERT junto a quimioterapia incrementa la tasa de RPC La RCP se realaciona con mejor SLE y SG 2.- De manera particular: Existen factores que debemos tener en cuenta para optimizar el uso del doble bloqueo.