Neoadyuvancia en cáncer de mama. E. Ciruelos Servicio Oncología Médica Hospital 12 de Octubre, Madrid

Transcripción

1 Neoadyuvancia en cáncer de mama E. Ciruelos Servicio Oncología Médica Hospital 12 de Octubre, Madrid

2 Justificación - Excelentes tasas de respuestas en CM localmente avanzado e inflamatorio (tratamiento estándar) Chia S, JCO 2008; 26: 786 Tasa alta de respuesta clínica (60-70%) Tasa baja de respuesta patológica (20%) - Mayor tasa de cirugía conservadora (resultado estético) - Supervivencia equivalente a la quimioterapia adyuvante (SLE, SG)

3 EBCTCG, Sept 2006 Mieog JS, Cochrane Database Syst Rev 2007; CD005002

4 Tratamiento neoadyuvante del cáncer de mama VENTAJAS Inicio precoz del tto sistémico Downstaging (operabilidad, qx conservadora) Test in vivo del efecto antitumoral Valor pronóstico de pcr* Oportunidad de marcadores surrogados Desarrollo nuevos fármacos

5 Tratamiento neoadyuvante del cáncer de mama DESVENTAJAS Diagnóstico inicial según biopsia/cilindro (no refleja heterogeneidad del tumor) No estadiaje histopatológico Riesgo de enfermedad multifocal residual Requiere Unidad Multidisciplinar

6 Tipos de Marcadores Subrogados del Tratamiento Neoadyuvante Diagnostico Neoadyuvancia Cirugía Marcadores Tempranos -Ki 67 -Imagen (RMN, PET) -Otros Marcadores Tardíos -PEPI score -RCp -Enf Residual (RCB)

7 NSABP B-18 Operable breast cancer (n 1523) Randomization Surgery AC x 4 AC x 4 Surgery pcr 13% Fisher B, J Clin Oncol 1998; 16: Wolmark N, J Natl Cancer Inst 2001;

8 NSABP B años seguimiento Rastogi P, J Clin Oncol 2008; 26:

9 NSABP B-18 Rastogi P, J Clin Oncol 2008; 26:

10 NSABP B-27 Operable breast cancer Randomization n=784 n=777 n=783 AC x 4 AC x 4 AC x 4 AC 60/600/m 2 Tam 20mg/day x 5yr Taxotere 100mg/m 2 Surgery Docetaxel x 4 Surgery Surgery Docetaxel x 4 I II III Bear HD, J Clin Oncol 2006; 24:

11 NSABP B-27: pathological complete responses in breast 30% 25% 20% 26.1%* 7.2 DCIS only No tumor 15% 12.8%* 14.3%* 10% % % Group I (n=764) Group II (n=767) Group III (n=775) Bear HD, J Clin Oncol 2006; 24:

12 NSABP B-27: OS, DFS, RFS 16 años seguimiento Rastogi P, J Clin Oncol 2008; 26:

13 NSABP B-27: overall survival pcr vs non-pcr patients Rastogi P, J Clin Oncol 2008; 26:

14 How residual tumor bed would be defined Symmans W F et al. JCO 2007;25: Definition of pcr Pathological complete response pcr ypt0, ypn0 ypt0/is, ypn0 ypt0, any N ypt0/is, any N Residual Cancer Burden (RCB) allows for minimal invasive residuals

15 Definiciones de pcr Ausencia de tumor invasivo en mama (NSABP) Ausencia de tumor invasivo en mama y axila (MDA) Ausencia de tumor invasivo y no invasivo en mama y axila (GBG) Symmans (MDA) Residual Cancer Burden

16 Association of pcr with EFS and OS HR=0.48, P* < HR=0.36, P* < pcr=ypt0/is ypn0 * Nominal p-value FDA, SABCS 2012

17 Association of pcr with EFS in HR+ HER2-SubtypeHR+ HER2- Subtype HR=0.49, P* < HR=0.63, P* = 0.07 HR=0.27, P* < pcr=ypt0/is ypn0 * Nominal p-value FDA, SABCS 2012

18 Association of pcr with EFS in Her2-positive Subtype HR=0.39, P* < HR=0.58, P* = HR=0.25, P* < pcr=ypt0/is ypn0 * Nominal p-value FDA, SABCS 2012

19 Association of pcr with EFS in Triple Negative Subtype HR=0.24, P* < pcr=ypt0/is ypn0 * Nominal p- FDA, SABCS 2012 value

20 Una menor carga tumoral en el momento de la cirugía es un factor pronóstico de un mejor resultado a largo plazo El índice de carga tumoral residual (CTR) puede ser también un factor pronóstico del resultado posterior al tratamiento neoadyuvante Parámetros considerados 1,0 Dimensiones del tumor primario Celularidad del lecho tumoral Número de ganglios afectados Tamaño de la metástasis ganglionar de mayor tamaño CTR-0: RCp CTR-I: enfermedad residual mínima CTR-II: enfermedad residual moderada CTR-III: enfermedad residual extendida Pronóstico Porcentaje libre de recaída a distancia 0,8 0,6 0,4 0,2 0 p<0, Tiempo (meses) CTR-0 CTR-I CTR-II CTR-III Fraser Symmans W, et al. J Clin Oncol 2007;25: USO EXCLUSIVO INTERNO

21 Breast Cancer Intrinsic Subtypes: A Spectrum Endocrine Dependent Chemo Resistant Endocrine Independent Chemo Sensitive Lum A Lum B HER2-rich Basal-like Others Path ways ER HER Family Prolif n Survival ER HER Prolif n Survival Family Hayes D J. Clin. Oncol ;

22 pcr Rates by Tumor Subtypes Grade 1-2 Grade 3 HR+ No Tras Yes Tras HER2+ HR+ No Tras Yes Tras HER2+ HR- TRIPLE NEG FDA, SABCS 2012

23 Higher OncotypeDX Recurrence Score Associated with Higher Likelihood of pcr 100% 90% Probability of pcr 80% 70% 60% 50% 40% 30% Low risk Int. risk High risk 20% 10% 0% Recurrence Score Gianni L et al., JCO 2005

24 HER2+

25 MDA Operable breast cancer HER2+, n T x 12 > FEC + Trastuzumab/s FEC > Taxol x 12 + Trastu Surgery Surgery pcr breast 56% 54% pcr breast+nod es 48% 46% pcr si ER- 72% 76% Buzdar AU, Lancet Oncol 2013

26 NOAH study design (n=115) H + AT q3w x 3 cycles HER2-positive LABC (IHC 3+ or FISH+) HER2-negative LABC (IHC 0/1+) (n=113 (n=99) AT ) AT q3w x 3 cycles q3w x 3 cycles H + T q3w x 4 cycles H q3w x 4 cycles + CMF q4w x 3 cycles Surgery followed by radiotherapy a T q3w x 4 cycles CMF q4w x 3 cycles Surgery followed by radiotherapy a T q3w x 4 cycles CMF q4w x 3 cycles Surgery followed by radiotherapy a H continued q3w 19 crossed over to H to week 52 IHC, immunohistochemistry; FISH, fluorescence in situ hybridisation; H, trastuzumab (8 mg/kg loading dose then 6 mg/kg); AT, doxorubicin (60 mg/m 2 ), paclitaxel (150 mg/m 2 ); q3w, every 3 weeks; T, paclitaxel (175 mg/m 2 ); q4w, every 4 weeks a Hormone receptor-positive patients will receive adjuvant tamoxifen

27 NOAH: El aumento de las tasas de RpC con la adicción trastuzumab a la quimioterapia resultó en una mejora de la SLE, pero el 42% de las pacientes habían experimentado recidivas al cabo de 5 años 40 p=0, % p=0, % RpC (%) 20 22% 38% 19% SLEv (%) Sin H Con H 20 0 Con H RpCm Sin H Con H RpCt Sin H 0 HR = 0,64 (IC al 95%: 0,44-0,93); p=0, Tiempo (años) Gianni L, et al. Lancet 2010; 375: ; Gianni L, et al. Lancet Oncol 2014;15: USO EXCLUSIVO INTERNO

28 Increase in pcr by trastuzumab correlates with better prognosis (NOAH trial) Gianni L, et al. Lancet Oncol 2014; Lancet 2010

29 HER2+: Doble bloqueo Trastuzumab + lapatinib Trastuzumab + pertuzumab

30 NeoAltto

31 NeoSphere: study design Patients with operable or locally advanced /inflammatory* HER2-positive BC Chemo-naïve & primary tumors >2cm (N=417) TH (n=107) docetaxel + trastuzumab THP (n=107) docetaxel + trastuzumab + pertuzumab HP (n=107) trastuzumab + pertuzumab S U R G E R Y FEC q3w x 3 trastuzumab q3w cycles 5 17 FEC q3w x 3 trastuzumab q3w cycles 5 17 docetaxel q3w x 4 FEC q3w x 3 trastuzumab q3w cycles 5 17 TP (n=96) docetaxel + pertuzumab FEC q3w x 3 trastuzumab q3w cycles 5 21 Study dosing: q3w x 4 BC, breast cancer; FEC, 5-fluorouracil, epirubicin and cyclophosphamide *Locally advanced=t2 3, N2 3, M0 or T4a c, any N, M0; operable=t2 3, N0 1, M0; inflammatory = T4d, any N, M0 H, trastuzumab; P, pertuzumab; T, docetaxel 3

32 NeoAltto Neosphere Pac-L Pac-H Pac- HL Doc-H Doc- HP HP Doc-P pcr breast 24,7% 29,5% 51,3% 29% 45,8% 16,8% 24% pcr Breast + nodes 20% 27,6% 46,9% 21,5% 39,3% 11,2% 17,7% pcr RE neg 33,8% 36,5% 61,3% 36,8% 63,2% 29,1% 30% Baselga J, SABCS 2010 Gianni L, SABCS 2010

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34 NeoSphere: pcr and hormone receptors status 70 pcr, % ± 95% CI H, trastuzumab; P, pertuzumab; T, docetaxel ER or PR pos ER and PR neg 17.4 TH THP HP TP

35 HER2+: Doble bloqueo Opción sin antraciclinas

36 Tryphaena Cycles A FEC Docetaxel HER2-positive EBC centrally confirmed (n = 225) B C Pertuzumab + trastuzumab FEC Docetaxel Pertuzumab + trastuzumab Docetaxel Pertuzumab + trastuzumab S u r g e r y Trastuzumab to complete 1 year Carboplatin All 3 arms were experimental Study dosing q3w: FEC: 500 mg/m 2, 100 mg/m 2, 600 mg/m 2 Carboplatin: AUC 6 Trastuzumab: 8 mg/kg loading dose, 6 mg/kg maintenance Pertuzumab: 840 mg loading dose, 420 mg maintenance Docetaxel: 75 mg/m 2 (escalating to 100 mg/m 2 if tolerated, in Arms A and B only) Schneeweiss, SABCS 2011

37 Tryphaena: Pathologic complete response by hormone receptor status ER- and PR-negative ER- and/or PR-positive ypt0/is Pathologic complete response (%) FEC+H+P x3 T+H+P x3 (n = 73) FEC x3 T+H+P x3 (n = 75) TCH+P x6 (n = 77) ER, estrogen receptor; FEC, 5-fluorouracil, epirubicin, cyclophosphamide; H, trastuzumab; P, pertuzumab; PR, progesterone receptor; T, docetaxel; TCH, docetaxel/carboplatin/trastuzumab

38 J. Gavilá, et al. SABCS 2016

39 Dual HER2 inhibition by ER status Trial HER2 treatment pcr in ER-positive pcr in ER-negative NeoSphere Per/Tras 26% 63% NeoALTTO Lap/Tras 42% 61% CALGB Lap/Tras 42% 77% NSABP B-41 Lap/Tras 56% 73% TRYPHAENA Per/Tras 46-50% 65-84%

40 San Antonio Breast Cancer Symposium, December 6-10, 2016 PAMELA trial schema N=150 S HER2+ Breast Cancer stage I- IIIA Baseline PAM50 Trastuzumab 6 mg/kg every 3 weeks Lapatinib 1000 mg/day + Letrozole or Tamoxifen if HR+ Week 2 PAM50 PD * 18 weeks Week 6 Ultrasound Trastuzumab 6 mg/kg every 3 weeks Lapatinib 750 mg/day Paclitaxel 80 mg/m 2 weekly x 12 U R G E R Y Adjuvant systemic treatment was at the discretion of the treating physician Prat, SABCS 2016 *, defined as any increase in tumor size.

41 Prat, SABCS 2016 San Antonio Breast Cancer Symposium, December 6-10, 2016 Intrinsic subtype at baseline vs. pcr Baseline samples (N=151) 100% pcr 100% pcr breast 80% =30.6% =24.7% 80% 66.7% pcr rate 60% 40% 20% 40.6 % 10.0% 34.7% 10.0% 60% 40% 20% 40.6% 12.5% 11.1% 0% pcr breast pcr breast/axilla 0% HER2-E (n=101) 0% LumA (n=22) LumB (n=16) Basal-like (n=9) Normal-like (n=3)

42 Neoadyuvancia en HER2+ Doble bloqueo HER2 + QT (indicación condicionada P + T por FDA y EMA) Antraciclinas excepto en casos seleccionados (Tryphaena) Reexplorar la combinación antiher2 + HT - no todos los HER2+ son iguales / subtipos Relevancia de pcr como marcador surrogado?

43 Neoaltto: no diferencias en DFS y OS Piccart M, SABCS 2013

44 NeoSphere: diferencias en DFS PFS (ITT): 5y-PFS 81% (TD) 86% (PTD) 73% (PT) 73% (PD) No significativas Estudio no diseñado para estas comparaciones Gianni L, ASCO 2015

45 Fenotipo Triple Negativo

46 pcr Rates by Tumor Subtypes Grade 1-2 Grade 3 HR+ No Tras Yes Tras HER2+ HR+ No Tras Yes Tras HER2+ HR- TRIPLE NEG FDA, SABCS 2012

47 Identification of Human TNBC Subtypes Basal-like 1: cell cycle, DNA repair and proliferation genes Basal-like 2: Growth factor signaling (EGFR, MET, Wnt, IGF1R) IM: immune cell processes (medullary breast cancer) M: Cell motility and differentiation, EMT processes MSL: similar to M but growth factor signaling, low levels of proliferation genes (metaplastic cancers) Lehmann, Bauer, Chen, et al., J Clin Invest doi: /jci LAR: Androgen receptor and downstream genes, luminal features

48 How can Triple Negative Breast Cancers be stratified TNBC 20-30% 70-80% Luminal/AR Basal Luminal A+B HER2-EnrichedClaudin-low / Mesenchymal AR Expression Basal-like Low Immune High Gene Expression or TILs Lapatinib-Sensitivity Chemo-Sensitivity Proliferation Chemo-Sensitivity Prat et al., JAMA Oncology 2016 (PMID: ). Prat et al., The Oncologist, 2013 (PMID: )

49 Role of platinum agents

50 GeparSixto: phase II trial neoadjuvant chemo/bev +/- carbo pcr rate in TNBC The concomitant use of platinum agents with chemo in GeparSixto was associated with markedly higher toxicity, which resulted in less than 60% patients completing all their chemo cycles, compared to the control group. 49 vs 36% patients discontinued due to toxicity 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% pcr (ypt0 ypn0) rates 36.9% 53.2% PM P=0.005 PMCb N=157 N=158 von Minckwitz, Lancet Oncol. 2014

51 CALGB40603: phase II trial neoadjuvant chemo +/- carbo +/- bev. pcr rate in TNBC The concomitant use of platinum agents with chemo in CALGB was associated with markedly higher toxicity, which resulted in significantly fewer patients receiving doses of paclitaxel when carboplatin was added, compared to the control group (<65% in PCarbo AC vs. >85% in P AC). Sikov, JCO 2015

52 Platinum sensitivity biomarkers BRCA HRD Intrinsic subtype TILs

53 Cáncer de mama precoz triple negativo y derivados del platino: PreCOG 0105 Gemcitabine + Carboplatin + Iniparib Telli ML. ASCO 2013

54 Cáncer de mama precoz triple negativo y derivados del platino: HR score (nº LOH regions of intermediate size > 1Mb and < whole chromosome in the tumor genome) Identifies non-brca 1/2 carriers with BRCA-like cancers who may benefit from DNA repairtargeted strategies HR deficiency characterizes breast cancers in BRCA 1/2 mutation carriers Due to loss of heterozygosity at BRCA1 or BRCA2 HR deficiency implicated in sporadic TNBC Methylation Somatic mutation Other epigenetic mechanisms

55 Cáncer de mama precoz triple negativo y derivados del platino: PrECOG 0105 y HR score Telli ML. ASCO 2013

56 Cáncer de mama precoz triple negativo y derivados del platino: GeparSixto y HR score

57 Otras opciones en neoadyuvancia TN Optimizing Taxanes Nab-paclitaxel

58 GeparSepto TN 275 pts (23%) Untch, SABCS 2014

59 GeparSepto TN 275 pts (23%) OR 2,69 Untch, SABCS 2014

60 Fenotipo Triple Negativo Subtipos intrínsecos (basal / non-basal): Heterogeneidad Quimioterapia convencional basada en antraciclinas y taxanos Posible papel para platinos e inhibidores de PARP (selección: BRCA, HRD) Nab-paclitaxel

61 Tratamiento hormonal neoadyuvante

62 Tratamiento endocrino neoadyuvante cáncer de mama (CM) - pcr poco habitual en fenotipo luminal A - Respuestas clínicas frecuentes, más cirugía conservadora - Duración indeterminada (>16 semanas; respuestas 12-24m) - Cualquier inhibidor de aromatasa - Descenso de Ki67: marcador pronóstico a largo plazo (estudio IMPACT, Dowsett M, J Natl Cancer Inst 2007; 99: ) - Postmenopausia - Individualizar tto adyuvante posterior (QT+HT vs HT)

63 ACOSOG Z-1031 Ellis M, SABCS 2010

64 Hormonoterapia Neoadyuvante Información Pronóstica PEPI Score Preoperative Endocrine Prognostic Index Basado en pt, N, ER score, y Ki-67 tras 3-4 meses de Tto Ellis MJ, et al. JNCI 2008

65 Adyuvancia tras la neoadyuvancia

66 La RpC es una evaluación local del efecto del tratamiento refleja el estado de la enfermedad sistémica? RpC La RpC es un indicador del efecto del tratamiento en la mama y la axila RpC? Estado incierto de la enfermedad sistémica; posibilidad de que exista enfermedad micrometastásica sistémica El efecto del tratamiento sobre la enfermedad micrometastásica sistémica (más allá del tumor local) posiblemente sea el factor principal que permita alcanzar mejores resultados Rose BS, et al. J Clin Oncol 2016; Epub ahead of print. USO EXCLUSIVO INTERNO

67 La presencia de enfermedad sistémica residual tras la cirugía o la RpC conduce a la recidiva del CM a Administración neoadyuvante Tratamien to sistémico Tumor primari o b Administración adyuvante Seguimie nto de la respuesta (tasas de RpC; meses) Tratamien to sistémico Enferme dad residual mínima Respuesta clínica y patológica; resección del tumor primario Enfermed ad residual mínima Resección del tumor primario Clon sensible Seguimiento de la SLEv y la SG (años) Crecimiento de subclones preexistentes de pequeño tamaño Recidiva o progresión Proliferación de pequeños subclones preexistentes y/o evolución de nuevos clones resistentes Seguimiento de la SLE y la SG (años) Recidiva o progresión Clones preexistentes de pequeño tamaño y resistentes Otros clones (resistentes ) De Mattos-Aruda L, et al. Nat Rev Clin Oncol 2016;13: USO EXCLUSIVO INTERNO

68 El resultado del tratamiento neoadyuvante puede condicionar las decisiones terapéuticas posteriores Posibles resultados del tratamiento neoadyuvante RpC: En el examen anatomopatológico de la mama y la axila no se observan células malignas Ausencia de RpC: Enfermedad residual (macroscópica o microscópica) en la mama y en la axila Tratamiento alternativo para mejorar resultados a largo plazo? USO EXCLUSIVO INTERNO

69 298 pts (33%) TN Lee SJ, NEJM 2017

70 Lee SJ, NEJM 2017

71 ECOG-ACRIN EA1131 Phase III Trial of Adjuvant Platinum vs. Observation in Patients with Basal-like Residual TNBC Following Neoadjuvant Chemotherapy Hypothesis: In patients that have the highest risk of recurrence - basal-like TNBC with >1cm residual disease post neoadjuvant chemo - the addition of adjuvant platinumbased chemo will improve DFS PI: Ingrid Mayer NCT

72 SWOG1418 Phase III Trial of Adjuvant Pembrolizumab for patients with non-pcr TNBC Primary Endpoint: Invasive Disease Free Survival (IDFS)

73 BO27938 KATHERINE HER2-positive EBC, pre-operative chemo + Herceptin N = 1484 S U R G E R Y Residual invasive tumour (breast/node) R Herceptin T-DM1 Primary endpoint: IDFS 10y Secondary endpoints: OS, Safety Not recruiting Key inclusion criteria Clinical stage T1-4/N0-3/M0 at presentation (patients with T1a/bN0 tumours will not be eligible) Completion of preoperative systemic treatment (>6 cycles; total duration of >16 weeks, including at least 9 weeks of Herceptin and at least 9 weeks of taxane-based therapy) No more than 12 weeks between the date of surgery and the date of randomization LVEF 50% at screening and not decreasing by more than 15% from pre-chemotherapy

74 Aspectos regulatorios

75 Conclusiones (I) El tratamiento neoadyuvante sistémico reduce la tasa de cirugías radicales La supervivencia a largo plazo en general es similar al tratamiento adyuvante Es necesario trabajar en un equipo Multidisciplinar

76 Conclusiones (II) Los pacientes que alcanzan pcr (pt0n0) tienen un mejor pronóstico en general A pesar de ello no todos los pacientes pcr permanecen libres de recaída, ni todos los no-pcr recaen estudiar el tumor residual La mejor correlación entre pcr y pronóstico se observa en HER2+ y en TN Es necesario un mejor diseño de los eecc para correlacionar pcr con pronóstico (selección homogénea de la población, control del tratamiento adyuvante) pcr no es un buen objetivo primario en pacientes con tumores de tipo luminal El tratamiento neoadyuvante ofrece una posibilidad de conocimiento ( que nunca se equivoca ) que permite ahorrar costes / esfuerzo / pacientes de estudios adyuvantes o en enf. avanzada Aprobación acelerada Oportunidad estudios biomarcadores (estudios preoperatorios)

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