Cáncer de Mama. Neoadyuvancia Hormonal

Transcripción

1 Cáncer de Mama Neoadyuvancia Hormonal

2 Origen y Justificación de la Neoadyuvancia en Ca. De Mama Tanto el tamoxifeno como la quimioterapia (CMF FAC) demuestran beneficios en estadios iniciales ( ) En estadios T4d-IIIB la SG con tto local exclusivo (Cirugía RT) <10% a 5á - la QT permite SG >40% (1975) La QT Neoadyuvante permite reducir el tamaño tumoral e incrementa tasas de cirugía conservadora (1985) La RCp a la NeoQT se convierte en marcador subrogado de SLP/SG en determinados subtipos moleculares (2010) PQ este proceso no es tan claro para la terapia hormonal? Tardanza en la sistematización de los RE/RPg No existe la RCp a terapia hormonal

3 Neoadyuvancia Hormonal Estudios Históricos con Tamoxifeno

4 Estudios Históricos TAM Inducción Estudio Año n Terapia Reclutamiento Respuestas (%) Estadio Edad RC RP PE Tiempo a RO Preece TAM T2-T4 > Hellenberg TAM T1-T2 > s Breadbeer TAM T1-T3 > s Allan TAM T1-T3 > s Nicholson TAM Ancianas Margolese TAM T1-T3 > Mansi Smith TAM T2-T4 > QT TAM I-III > QT Akhatar TAM I/III > s Fodraine TAM II/III > s Gaskell TAM > s Bergman TAM > s Soubeyran TAM I-III > s Ciatto TAM I/III > Total: 939 TAM 33 a 67% 12 a 20% 12 a 16 s

5 Estudios Históricos con Tamoxifeno Ausencia de selección por expresión de RH Limitado a pacientes añosas (> 70 años) y CLAM 14 estudios ( ) Resultados globales: RO 30 70% PE 12 30% Tiempo a la respuesta: semanas

6 Estudios Randomizados de Tamoxifeno (TAM) exclusivo vs Cirugía & TAM Estudio GRETA (Italia) 1,0 0,8 Overall Survival ARM Tam Surgery+Tam % 0,5 CIRUGIA + TAM 20 mg/day TAM x 5 años N = 474 pacientes RO brazo TAM: 41,6% (RC 9,2%) Mejor respuesta: 5,2 m. (Mustacchi Ann Oncol, 2003) TAM 20 mg/day Duración: 19 meses % probabilty 0,3 0,0 0,0 3,8 7,5 11,3 15,0 years Probability of Local Relapse 1,00 0,75 0,50 0,25 0, years Surgery+Tam Tam

7 Terapia Hormonal exclusiva Estudio CRC Tumores Grandes Operables (II IIIb), edad > 65 RANDOM CIRUGÍA + TAM 20 mg/día x 5 años N = 171 pacientes TAM 20 mg/día x 5 años N = 183 pacientes A 13 años: Beneficio en Supervivencia de CIR + TAM

8 Cochrane Meta-analisis: Cirugia vs Terapia hormonal exclusiva en pacientes mayores de 70 á Cochrane Database of Systematic Reviews 16 MAY 2014 DOI: / CD pub3

9 Neoadyuvancia Hormonal CONCLUSION I: La terapia hormonal exclusiva solo es razonable en pacientes con tumores RE[+] y gran comorbilidad La neoadyuvancia hormonal por 3 6 meses es factible, pero Debe contemplar un tratamiento local de la enfermedad

10 Neoadyuvancia Hormonal inhibidores de la Aromatasa

11 Estudios de confrontación IA vs. TAM

12 Estudios de confrontación LET vs. TAM: LET024 Tratamiento Letrozol Tamoxifeno P x 4 meses n=154 n=170 Respuesta Objetiva Clínica 55% 36% Ecografía 35% 25% Mamografía 34% 17% Cirugía conservadora 45% 35% 0.022

13 Estudios de confrontación ANA vs. TAM Estudio Tto n Tto meses RO clínica Cirugía Cons. ANA 37% 46% Smith IMPACT TAM % 22% ANA+TAM 39% - Cataliotti PROACT ANA 40% 43% TAM 35% 31%

14 Estudios de Fase II con Inhibidores Estudio Tto n Tto en meses RO clínica Cirugía cons. RCp Dixon ANA % - 0 Llombart LET 70 > 4 83% 47% 0 Gil % 36% 2 Krainick EXE % 52% 0 Tubiana- Hulin % 45% 0

15 Neoadyuvancia Hormonal CONCLUSION II: Los inhibidores de la aromatasa son una mejor opción que TAM como terapia neoadyuvante hormonal (RO y cirugía conservadora)

16 Neoadyuvancia Hormonal Cuestiones Pendientes Duración del Tratamiento

17 Duración del tratamiento Neoadyuvante 4 vs. 6 meses 104 Pacientes postmenopáusicas, Estadios II III, RE[+] y/o RPg[+] tratadas entre 1997 y Tto: TAM (25), LET (79) Respuesta a 4 meses Respuesta 6 meses PE (%) EE (%) RP (%) RC (%) PE EE 4 (20) 10 (50) 6 (30) 0 RP (85) 7 (15) RC (100) Ninguna paciente con RO a 4 meses progresa a posteriori En pacientes con EE a 4 meses, comportamiento diferente

18 Duración del tratamiento Neoadyuvante 4 vs. 6 meses con Letrozol 79 Pacientes postmenopáusicas, Estadios II III, RE[+] y/o RPg[+] tratadas entre 1997 y En 58 casos > 6 meses Respuesta a letrozol a 4 meses Respuesta a letrozol a 6 meses PE (%) EE (%) RP (%) RC (%) PE EE 3 (18) 8 (47) 6 (35) 0 RP (83) 6 (17) RC (100) Pacientes en RO a 4 meses siguen mejorando la respuesta En pacientes con EE, muchas también

19 Estudio NEOLET. Esquema Tratamiento Inclusion 1st month 2nd month 3rd month 4rd month 6th month 8th month 10th month 12th month Stop LET if PD Maintain LET if no PD Stop LET if PD or SD Maintain LET if PR (>50%) and Pursuit LET if an increase in response is observed since last evaluation (> 2 mm) Stop LET (Prior visit as time to optimal response) No increase in response (or < 3 mm) or Progressive disease (considered as an adverse event) Stop LET (This visit as time to optimal response) Clinical Complete Response Tumor evaluation (clinical exam) every 30 days ( 4) first 4 months; then every 60 ( 10) Mammogram or ultrasound every 2 months Stop Trial

20 NEOLET: Tiempo a la respuesta óptima Un 36% de las pacientes mejoran la respuesta a > 6 meses

21 Neoadyuvancia Hormonal CONCLUSION III: Cuatro a seis meses son suficientes para identificar la sensibilidad hormonal La duración óptima en tumores sensibles no esta definida

22 Neoadyuvancia Hormonal Cuestiones Pendientes Factores Predictivos de Respuesta

23 Identificación de Factores Predictivos de Respuesta 104 Pacientes postmenopáusicas, Estadios II III, RE[+] y/o RPg[+] tratadas entre 1997 y Bloque disponible Correlación entre la respuesta a 4 meses y los distintos marcadores moleculares y clínicos analizados

24 Factores Predictivos Moleculares Parámetros Receptor de estrógenos Receptor Progesterona Receptores hormonales Bajos (< 40% ambos) Altos Respuesta clínica 4 meses Si (%) No (%) 2 (29) 7 (54) 59 (70) 22 (69) 15 (63) 15 (58) 15 (71) 7 (41) 61 (70) 5 (71) 6 (46) 25 (30) 10 (31) 9 (37) 11 (42) 6 (29) 10 (59) 26 (30) P

25 Factores Predictivos Moleculares I Catepsina D Ciclina E Negativo Positivo P-53 Negativo Positivo C-erbB Ki67 Negativo Positivo Parámetros Respuesta clínica 4 meses Si (%) No (%) 9 (90) 18 (67) 10 (50) 6 (60) 65 (68) 1 (14) 59 (70) 9 (47) 49 (67) 18 (62) 40 (71) 28 (60) 1 (10) 9 (33) 10 (50) 4 (40) 30 (32) 6 (86) 25 (30) 10 (53) 24 (33) 11 (38) 16 (29) 19 (40) P

26 Factores Predictivos Moleculares II BAX Ciclina D Negativo Positivo Bcl E-cadherina COX2 Negativo Positivo Parámetros Respuesta clínica 4 meses Si (%) No (%) 44 (68) 23 (62) 10 (62) 57 (66) 19 (54) 23 (74) 13 (65) 11 (73) 29 (71) 26 (67) 4 (40) 8 (67) 22 (65) 44 (66) 21 (32) 14 (38) 6 (38) 29 (34) 16 (46) 8 (26) 7 (35) 4 (27) 12 (29) 13 (33) 6 (60) 4 (33) 12 (35) 23 (34) P

27 Factores Predictivos Moleculares Conclusiones La intensidad de los RH el marcador molecular más determinante de Respuesta El resto de marcadores son poco útiles en la clínica para identificar poblaciones resistentes

28 Identificación de Marcadores Moleculares El fracaso en la identificación de marcadores moleculares complementarios del propio tumor previos a la terapia endocrina ha derivado la búsqueda a otras formas: Factores predictivos del individuo (Polimorfismos gen aromatasa) Cambios moleculares precoces (2 semanas) Cambios moleculares del tumor a la cirugia (marcadores pronósticos) Firmas Moleculares

29 Cambios Moleculares Precoces como Marcadores Subrogados Cambios moleculares a corto plazo (2 16 semanas) de tratamiento pueden ser marcadores de RO - SLE Ejemplo en Neoadyuvancia Hormonal: Ki-67

30 Cambios precoces en Ki-67 y Respuesta Hormonal Al menos 2 grupos identifican los cambios a 2 semanas en la expresión de Ki-67 (marcador de proliferación) como predictor de respuesta clínica radiológica a tratamiento hormonal

31 Neoadyuvancia Hormonal Cuestiones Pendientes Factores Pronósticos

32 Supervivencia en función de la Respuesta a Neoadyuvancia (TAM) 100 Cameron et al Br J Cancer 1997; 76 : % Survival p<0.05 RO a 90 Días No RO a 90 días Años

33 IMPACT: Cambios a 2 semanas en KI-67 como factor pronostico de recurrencia Dowsett M, et al. JNCI 2007;99:167

34 IMPACT: Cambios a 2 semanas en KI-67 como factor pronostico de recurrencia Dowsett M, et al. JNCI 2007;99:167

35 Neoadyuvancia con IA y marcadores Pronósticos. Serie IVO Pacientes postmenopáusicas tratadas entre 1999 y 2004 (edad media 78 años) Todas con RE[+] y/o RPg[+] Todas estadios II III Tratamiento: IA (Letrozol 98, Anastrozol 4, Exemestano 7) Mínimo de 4 meses (en ausencia de PE) Evaluación de eficacia a 4 meses

36 Descripción de la serie Eficacia RO a 4 meses 63% Seguimiento medio de la serie 43 meses SLED a 4 años 89% Análisis de factores clínicos y moleculares (RH, HER2, p53, Bcl-2, Ki-67, Ciclina E, Grado)

37 Análisis multivariante de DDFS Hazard Ratio p 95% CI N1 2 Clínico No Respuesta a 4 meses

38 Marcadores Pronósticos Tras NeoHT :Validación de PEPI Score Estudio de marcadores pronósticos tras neoadyuvancia HT: PEPI score

39 TSP-H Score Pronóstico: PEPI Score Survival distribution function 1,00 0,75 0,50 0,25 0 P<0.0001, Log rank test Relapse free survival (months) Strata: Risk Group=1 Risk Group=2 Risk Group=3 Risk Group=4 Censored Risk Group=1 Censored Risk Group=2 Censored Risk Group=3 Posibilidad de QT adyuvante Risk score Total Relapse 1 (7%) 15 (21%) 31 (55%) 5 (100%) 43 Total 14 (10%) 71 (49%) 56 (38%) 5 (3%) 146

40 Neoadyuvancia Hormonal CONCLUSION IV: Quedan por establecer los factores pronósticos óptimos tras neoadyuvancia hormonal El PEPI score tiene una utilidad más de investigación que clínica

41 Neoadyuvancia Hormonal Cuestiones Pendientes Plataformas Moleculares?

42 Estudios Historicos Quimio vs. Hormonoterapia (TAM) Estudio Año n Terapia Reclutamiento Respuestas (%) F UP Estadio TTO RO RC SG Forrest 1986 Anderson 1991 Gazet 1991 Willsher 1997 Gazet TAM > 4 cm 3 m 3 á 13 QT HT > 4 cm 52 3 m - 47 QT RE [+] TAM 10 0 III 3 m 15 m 30 QT TAM T2 - T m 30 m 55 QT > 55 á HT RE[+] I - III 3 m 2 á 53 QT RE[-] Estudios comparativos, no randomizados NS NS NS NS

43 Marcadores Predictivos de Respuesta a QT Neoadyuvante Ring, 2004

44 Clasificación por fenotipo molecular y comportamiento diferenciado Cinco subtipos: Luminal A y B, Normal like, Basal-like y HER2+/RE- RE/RPg [+]: Luminal A - Buen pronostico Luminal B y HER2 - Mal pronostico Perou 2003

45 Subtipos Moleculares responden de forma diferente a la QT Neoadyuvante Pathologic Complete Response (pcr) Neoadjuvant P/FAC x 8 (Rouzier) AC-T x 8 (Carey) PG x 6 (Llombart) Studies N = 83 N = 64 N = 46 Total 21/83 (26%) 17/64 (25%) 7/46 (15%) Luminal A / B 2/31 (6%) 4/26 (7%) 1/20 (5%) Normal-like 0/10 (0%) ND 0/7 (0%) HER2+/ER- 9/20 (45%) 4/11 (36%) 3/8 (37%) Basal-like 10/22 (45%) 9/27 (30%) 3/11 (27%) Y a la terapia Hormonal en RE[+]?

46 Neoadyuvancia con Quimioterapia vs. IA T2N1-2, T3N0-1,T4N0; Postmenopausicas RE y/ó RPg + Bajo grado histológico AP x 4 (60/200) ANA ó EXE X 3 meses p value Nº RO Clínica (%) > 0.05 RCp (%) 5 5 > 0.5 Cirugía Cons. (%) Semiglazov, ASCO 2004, Abs 519

47 Fenotipos moleculares (población RE[+]) y caida de KI67 a 4 semanas de terapia hormonal Variación de KI67 entre el diagnostico y la cirugía por fenotipos (PAM50) Variación de la expresión de RE entre el diagnostico y la cirugía por fenotipos (PAM50)

48 Ensayos en curso: ALTERNATE Validación de KI67 y PEPI scores

49 Ensayos en curso: ADAPT Umbrella Guia terapeutica en función de KI67 y Oncotype

50 Neoadyuvancia Hormonal Cuestiones Pendientes Neoadyuvancia como modelo de Investigación

51 Ki67 como Modelo en Neoadyuvancia y Confirmado en adyuvancia

52 Modelo de Investigacion en Neoadyuvancia Estudios en curso

53 Neoadyuvancia Hormonal CONCLUSION V: En situaciones de baja eficacia de la quimioterapia neoadyuvante, la terapia con IA puede obtener una eficacia similar

54 Neoadyuvancia Hormonal RECOMENDACIÓN: Fuera de ensayo clínico, el tratamiento neoadyuvante hormonal (>4 meses) debe quedar limitado a pacientes > años con tumores RE/RPg fuertemente positivos, HER2 [-], y Bajo grado histológico