Optimización del tratamiento hormonal del Cáncer de Mama Metastásico con Receptores Hormonales Positivos: Fulvestrant en monoterapia o en combinación

Optimización del tratamiento hormonal del Cáncer de Mama Metastásico con Receptores Hormonales Positivos: Fulvestrant en monoterapia o en combinación Dr. César Rodríguez Hospital Universitario de Salamanca

Paciente de 67 años, sin comorbilidades, que es valorada en la Consulta de Oncología Médica con el Diagnóstico de un Cáncer de Mama derecha (ct2 N1), con BAG con resultado de: CDI Grado II, RE +++, RP++, Her2:neg, Ki67: +10%. En estudio de extensión se constata la presencia de metástasis óseas en D2-4, sacro y calota de novo. Presenta como única sintomatología dolor en región sacroiliaca izquierda (EVA: 3). Qué opción de tratamiento propondría a la paciente? a) Inhibidor de Aromatasa No Esteroideo en Monoterapia. b) Fulvestrant en Monoterapia c) Inhibidor de Aromatasa No Esteroideo en combinación con Fulvestrant d) Inhibidor de Aromatasa No Esteroideo en combinación con Palbociclib e) Inhibidor de Aromatasa No Esteroideo en combinación con Ribociclib

Paciente de 78 años, Hipertensa, Diabética, Asma Crónica. Disgnosticada en 2011 de un CDI de mama pt1c N0, Grado II, RE +++, RP++, Her2:neg, Ki67: +5%. Realizó tratameinto con Tumorectomía, RT y Terapia Endocrina Adyuvante con Anastrozol x 5 años (hasta abril de 2016). En abril de 2016 presenta una recidiva supraclavicular (refiere que de varios meses de evolución) con Rebiopsia: RE+++, RP:neg, Her2 neg, Ki67:+12%. En estudio de extensión se confirma la presencia de adenopatias patológicas en región supraclavicular (2.5 cm), mediastino anterior (1.5 cm) y axila bilateral (max 1.3 cm). Qué opción de tratamiento propondría a la paciente? a) Inhibidor de Aromatasa No Esteroideo en Monoterapia. b) Fulvestrant en Monoterapia c) Inhibidor de Aromatasa No Esteroideo en combinación con Fulvestrant d) Inhibidor de Aromatasa No Esteroideo en combinación con Palbociclib e) Inhibidor de Aromatasa No Esteroideo en combinación con Ribociclib

INTRODUCCIÓN OH HO 7 (CH 2 ) 9 SO(CH 2 ) 3 CF 2CF 3

INTRODUCCIÓN Tamoxifeno Fulvestrant

Proportion not progressed Fulvestrant en CMM 2002 2010 Faslodex : Prospective Combined Analysis (Trials 0020 and 0021) Time to Progression 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 Median TTP: Fulvestrant 5.5 months Anastrozole 4.1 months Median follow-up 15.1 months Fulvestrant 250mg Anastrozole 1mg Hazard ratio (95.14% CI): 0.95; (0.82 1.10); p=0.48 0.0 0 6 12 18 24 30 36 Time to progression (months) 2000 2002 2004 2006 2008 2010 2012 2014 2016 2018

2002 2010 2000 2002 2004 2006 2008 2010 2012 2014 2016 2018

2002 2010 Confirm Trial: Phase III study randomized comparing Fulvestrant (250 mg vs 500 mg) 2nd line treatment ABC ER+ post-menopausal women Primary endpoint : PFS Secondary endpoints: ORR, CBR, DoR, DoCB, OS, Safety & Tolerability, QoL 250 mg regimen N=102 250 250 250 Day 0 28 Monthly 500 mg regimen N=109 500 500 500 500 Day 0 28 Monthly 14 Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4594-4600 Di Leo A et al. J Natl Cancer Inst 2014;106:1 7 2000 2002 2004 2006 2008 2010 2012 2014 2016 2018

Proportion of patients progression free 1.0 Fulvestrant en CMM 2002 2010 0.8 CONFIRM Trial 0.6 0.4 Fulvestrant 500 mg Fulvestrant 250 mg Hazard Ratio (95% CI) = 0.80 (0.68-0.94) p-value = 0.006 0.2 0.0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 Time (Months) Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4594-4600 2000 2002 2004 2006 2008 2010 2012 2014 2016 2018

Proportion of patients alive Proportion of patients alive Fulvestrant en CMM 2002 2010 1.0 50% events 75% events Fulvestrant 500 mg Fulvestrant 250 mg 1.0 Fulvestrant 500 mg Fulvestrant 250 mg 0.8 Hazard ratio (95% CI) 0.84 (0.69 to 1.03) P.09 0.8 Hazard ratio (95% CI) 0.81 (0.69 to 0.96) P.02* 0.6 0.6 * No adjustments for multiplicity were made. Tick marks indicate censored observations 0.4 0.4 0.2 0.2 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 Di Leo A et al. J Clin Oncol 2010; 28: 4594-4600 Di Leo A et al. J Natl Cancer Inst 2014;106:1 7 Time (months) 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 Time (months) Overall survival first (50% events) and final (75% events) analyses 2000 2002 2004 2006 2008 2010 2012 2014 2016 2018

2002 2010 1ª Línea 2ª Línea Anastrozol o Nabholtz JM, JCO 2000 Bonneterre JCO, 2000 Letrozol Mouridsen H, JCO 2003 Fulvestrant 500 Robertson JF, Cancer 2003 o Di Leo A JCO, 2010 Exemestano 2000 2002 2004 2006 2008 2010 2012 2014 2016 2018

SoFEA Trial

2011 2018 2000 2002 2004 2006 2008 2010 2012 2014 2016 2018

2011 2018 1ª Línea 2ª Línea Anastrozol o Nabholtz JM, JCO 2000 Bonneterre JCO, 2000 Letrozol Mouridsen H, JCO 2003 Fulvestrant 500 o Robertson JF, Cancer 2003 Di Leo A JCO, 2010 Exemestano + Everolimus 10mg Baselga J, NEJM 2011 2000 2002 2004 2006 2008 2010 2012 2014 2016 2018

OPTIMIZACIÓN DE FULVESTRANT: Fulvestrant en CMM 2011 2018 POSICIONAMIENTO EN PRIMERA LÍNEA DE TRATAMIENTO En Monoterapia En Combinación Con Inhibidores de Aromatasa Con nuevas Terapias Biológicas EN PACIENTES PRETRATADAS En Combinación con Nuevas Terapias Biológicas

1ª Línea en Monoterapia vs Combinación JCO 2011 NEJM 2012

ESTUDIO FIRST Fulvestrant en CMM 1ª Línea en Monoterapia

1ª Línea en Monoterapia

1ª Línea en Monoterapia FALCON: Phase III study design Postmenopausal women Locally advanced or metastatic breast cancer ER+ and / or PgR+ HER2- Endocrine therapynaïve Fulvestrant 500 mg (500 mg IM on Days 0, 14 and 28, then every 28 days) + placebo to anastrozole 1:1 OS b Anastrozole 1 mg (daily PO) + placebo to fulvestrant Primary endpoint: PFS a ORR CBR DoR, EDoR Secondary endpoints DoCB, EDoCB HRQoL (FACT-B total and TOI) Safety

HR 0.797 (95% CI 0.637, 0.999); p=0.0486 Median PFS Fulvestrant: 16.6 months Anastrozole: 13.8 months Fulvestrant en CMM 1ª Línea en Monoterapia

1ª Línea en Monoterapia PFS with visceral disease PFS without visceral disease

Paloma 1 Fulvestrant en CMM Fulvestrant + CDK4/6 inh PRINCIPALES ENSAYOS EN CÁNCER DE MAMA METASTÁSICO Primera Línea Prog. a HT PALBOCICLIB CDK 4/6 Paloma 2 Flipper (ph II) Pearl Paloma 3* RIBOCICLIB Monaleesa 2 Monaleesa 7 Monaleesa 3* ABEMACICLIB Monarch 3 Monarch 2* Monarch 1

Fulvestrant + CDK4/6 inh Cristofanilli, M, et al. The Lancet Oncology, Volume 17, Issue 4, April 2016

Fulvestrant + CDK4/6 inh Cáncer de mama avanzado RH+/HER2 Pre-/peri- a o postmenopáusicas b La condición progresa durante la terapia endocrina previa: En o durante 12 meses con adyuvante En terapia para cáncer de mama avanzado 1 cursos de quimioterapia previos para cáncer avanzado Aleatorización 2:1 N=521 c Estratificación: Metástasis viscerales Susceptible a terapia hormonal previa Pre-/peri- vs. postmenopáusicas n=347 n=174 Palbociclib (125 mg una vez al día; 3 semanas con tratamiento/1 semana sin tratamiento) + Fulvestrant d (500 mg IM c/4 sem) Placebo (3 semanas con Pbo/1 semana sin Pbo) + Fulvestrant d (500 mg IM c/4 sem) Turner N, et al. NEJM 2015 Cristofanilli, M, et al. Lancet Oncol 2016

SLP (%) Fulvestrant en CMM Fulvestrant + CDK4/6 inh PALOMA-3: PFS evaluada por el Investigador (ITT) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Número en riesgo Palbociclib + fulvestrant Placebo + fulvestrant Turner N, et al. NEJM 2015 Palbociclib + fulvestrant Placebo + fulvestrant 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Tiempo (meses) 347 333 281 273 247 244 202 197 91 85 32 23 7 7 1 0 174 165 112 105 83 80 59 58 22 22 13 7 2 1 0 0

Paloma 1 Fulvestrant en CMM Fulvestrant + CDK4/6 inh PRINCIPALES ENSAYOS EN CÁNCER DE MAMA METASTÁSICO Primera Línea Prog. a HT PALBOCICLIB CDK 4/6 Paloma 2 Flipper (ph II) Pearl Paloma 3* RIBOCICLIB Monaleesa 2 Monaleesa 7 Monaleesa 3* ABEMACICLIB Monarch 3 Monarch 2* Monarch 1

Fulvestrant + CDK4/6 inh CDK 4/6

Fulvestrant + CDK4/6 inh CDK 4/6 MONARCH-2

Posicionamiento Terapia Endocrina en CMM RE+ / HER2 neg 1ª Línea 2ª Línea NSAI 8-16 meses Exe+Eve 7-9 m Fulv 4-9 m Fulv+*CDK 4/6 9-11 m Fulv+**CDK 4/6 16 m * Palbociclib **Abemaciclib Fulvestrant 16-22* meses Enf. De Novo. *Mts No Viscerales Exe+Eve 7-9? m NSAI+CDK 4/6 9-11m? NSAI + CDK 4/6 inh 24 meses Exe+Eve 7-9 m Fulv 4-9 m?? 0 4 8 12 16 20 24 28 32 PFS Acumulada (Meses) Modificado de Johnston S. SABCS 2016

Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Palbociclib in Combination With Fulvestrant or Letrozole in Patients With ER+, HER2- Locally Advanced or Metastatic Breast Cancer (PARSIFAL) Fulvestrant en CMM

Conclusiones Terapia Endocrina en CMM RE+ / HER2 neg 1ª Línea 2ª Línea NSAI 8-16 meses Exe+Eve 7-9 m Fulv 4-9 m Fulv+*CDK 4/6 9-11 m Fulv+**CDK 4/6 16 m * Palbociclib **Abemaciclib? Fulvestrant 16-22* meses Enf. De Novo. *Mts No Viscerales Exe+Eve 7-9? m NSAI+CDK 4/6 9-11m? OS NSAI + CDK 4/6 inh 24 meses Exe+Eve 7-9 m Fulv 4-9 m?? 0 4 8 12 16 20 24 28 32 PFS Acumulada (Meses) Modificado de Johnston S. SABCS 2016