CAPÍTULO 40 Integración del balance de las sales y el agua 838.e1 N40-1 Efecto de la postura y de la inmersión en el agua sobre la excreción de Na + Colaboración de Gerhard Giebisch y Erich Windhager En la página 838 presentamos la insuficiencia cardíaca congestiva como ejemplo de un comportamiento no paralelo del volumen del LEC por una parte y el volumen circulante efectivo por la otra. Otros dos ejemplos que dependen del efecto de la gravedad son la postura y la inmersión en el agua. La excreción urinaria de Na + es mínima en bipedestación (es decir, cuando la perfusión torácica es la menor), mayor al tumbarse (decúbito) y máxima cuando la persona se sumerge hasta la barbilla durante varias horas en agua templada. Durante la inmersión, la presión hidrostática del agua comprime los tejidos y, por tanto, los vasos y en concreto las venas en las extremidades y en el abdomen, favoreciendo de este modo el retorno venoso al tórax. La posición de decúbito, y en mayor medida la inmersión en el agua, desplazan sangre hacia los vasos torácicos aumentando el denominado volumen sanguíneo central (v. pág. 449). Por el contrario, la posición de bipedestación disminuye el volumen sanguíneo intratorácico. Los vasos torácicos son inmunes a esta compresión, ya que su presión extravascular (es decir, la presión intrapleural; v. pág. 606) no se ve afectada por el agua. De este modo, solo es el aumento del retorno venoso lo que estimula a los sensores vasculares para incrementar la excreción de Na +. Este ejemplo demuestra claramente que solamente porciones especiales del compartimento del LEC desempeñan cometidos cruciales en la detección del volumen del LEC.
CAPÍTULO 40 Integración del balance de las sales y el agua 839.e1 N40-2 Sensibilidad de la respuesta natriurética al aumento de volumen del líquido extracelular La figura 40-1B muestra un ejemplo hipotético de cómo varía la excreción urinaria de Na + (eje y) en respuesta a incrementos en el volumen de agua extracelular isotónica (parte superior del eje x) o a la cantidad de Na + retenido por el cuerpo (parte inferior del eje x). En el ejemplo de la figura, la excreción urinaria de Na + aumenta en unos 120 mmol/día por cada 100 mmol de retención acumulada de Na +. Esta proporcionalidad viene indicada por la pendiente de la línea. Sin embargo, no es preciso que dicha pendiente sea la misma en todas las personas. La respuesta natriurética en un paciente con una retención anormal de Na + debe ser menos sensible de lo normal (es decir, la pendiente de la línea de la fig. 40-1B debe ser menos pronunciada). En otras palabras, en respuesta a un incremento de la ingesta de Na +, el paciente debería acumular más Na + y agua (es decir, debería expandir su volumen más que una persona normal) para intentar estimular lo suficiente a los riñones con el fin de que se desencadenase la respuesta natriurética necesaria para restaurar el balance de Na + (es decir, para lograr un estado estacionario en el que la excreción urinaria se equilibrase con la ingesta dietética).
CAPÍTULO 40 Integración del balance de las sales y el agua 841.e1 N40-4 Liberación de renina desde las células granulares Como se señaló en el texto, las células granulares son uno de los dos tipos de células en las que la exocitosis de una hormona disminuye en respuesta a una elevación de la [Ca 2+ ] i. Por ejemplo, la célula granular se despolariza si se eleva la [K + ] e. Esta despolarización probablemente abra a canales de Ca 2+ voltajedependientes (v. pág. 191) o que disminuya la expulsión de Ca 2+ mediante un intercambiador de Na-Ca (v. págs. 123-124). En cualquier caso, aumentará la [Ca 2+ ] i y se bloqueará la liberación de renina. Del mismo modo, la aplicación de ionóforos de Ca 2+, que son compuestos que aumentan la permeabilidad de la membrana celular al Ca 2+, también elevan la [Ca 2+ ] i y disminuyen la liberación de renina. Los incrementos en las concentraciones de AMPc tienen el efecto contrario a la elevación de la [Ca 2+ ] i, de modo que las elevaciones en la [AMPc] i estimulan la liberación de renina desde las células granulares. Por el contrario, las sustancias que inhiben la actividad de la adenilato-ciclasa (p. ej., antagonistas β-adrenérgicos, agonistas α-adrenérgicos y agonistas del receptor de la adenosina A 1 ) disminuyen la [AMPc] i e inhiben por tanto la liberación de renina. BIBLIOGRAFÍA Kurtz A. Cellular control of renin secretion. Rev Physiol Biochem Pharmacol 1989;113:1-38.
CAPÍTULO 40 Integración del balance de las sales y el agua 842.e1 N40-3 Funciones sistémicas y locales del aparato yuxtaglomerular Colaboración de Emile Boulpaep y Walter Boron El AYG desempeña dos funciones aparentemente opuestas: mantener una TFG constante (retroalimentación tubuloglomerular o TGF) y mantener una presión arterial constante en todo el cuerpo modulando la liberación de renina. La TGF (v. págs. 750-751) es un fenómeno local, mientras que la liberación de renina tiene consecuencias sistémicas (v. págs. 841-842). En el caso de la retroalimentación tubuloglomerular (es decir, la respuesta local), la disminución de la presión de perfusión renal, la reducción de la carga filtrada o el aumento de la reabsorción de líquido proximal conducen a una disminución del flujo de líquido del túbulo más allá de la mácula densa, así como a un descenso del aporte y de la concentración de Na +. A los pocos segundos de un trastorno transitorio y mediante un mecanismo desconocido, la TGF dilata la arteriola aferente de la misma nefrona intentando aumentar la tasa de filtración glomerular de una nefrona aislada (TFGNA) y restablecer el líquido y el Na + a dicha mácula densa en particular. Por el contrario, en el caso de la liberación de renina (es decir, la respuesta sistémica), un descenso mantenido en la presión arterial o una contracción del volumen extracelular reducen el aporte de líquido a numerosas máculas densas, dando lugar a que se libere renina. La renina, a su vez, aumenta las concentraciones locales y sistémicas de ANG II. Aparte de causar una vasoconstricción general, la ANG II constriñe a las arteriolas glomerulares aferentes y eferentes, disminuyendo de este modo la TFG. Este efecto es el contrario del que produce la TGF: la TGF dilata una sola arteriola aferente, mientras que la liberación de renina constriñe a numerosas arteriolas aferentes y eferentes. La TGF podría considerarse un mecanismo diseñado para mantener una TFGNA constante, mientras que la liberación de renina está encaminada a mantener la presión arterial mediante una vasoconstricción sistémica y renal (es decir, efectos hemodinámicos), así como a disminuir la TFGNA y fomentar la reabsorción tubular de Na + (efecto de retención de Na + ). La TGF es un control fino minuto a minuto de la TFGNA que puede verse superado por los efectos a un plazo intermedio o largo de la respuesta poderosa de la renina, la cual entra en juego cuando el volumen plasmático y la presión arterial se ponen en peligro. Es preciso recalcar que la liberación de renina no solo está gobernada por el AYG, sino también por otros mecanismos, y en particular por cambios en la actividad de los nervios simpáticos (v. págs. 842-843). N40-5 Otros factores que activan la adenilato-ciclasa en las células glomerulares Colaboración de Gerhard Giebisch y Erich Windhager Las sustancias que activan la adenilato-ciclasa en las células granulares del AYG estimulando de este modo la liberación de renina son la forskolina, los agonistas β-adrenérgicos, los agonistas del receptor de la adenosina A 2, la dopamina y el glucagón. Además, el AMPc y los inhibidores de la fosfodiesterasa exógena favorecen la secreción de renina. Todas estas sustancias presumiblemente actúan a través de la proteína-cinasa A.
CAPÍTULO 40 Integración del balance de las sales y el agua 843.e1 N40-6 Lugares de acción en el riñón del péptido natriurético auricular efigura 40-1 Lugares de acción del ANP. U Na V, ritmo de excreción urinaria del sodio. (Datos de Atlas SA, Maack T: Atrial natriuretic factor. In Windhager E (ed): Handbook of Physiology, Section 8: Renal Physiology. New York, Oxford University Press [for American Physiological Society], 1992, pp 1577 1674.)
CAPÍTULO 40 Integración del balance de las sales y el agua 847.e1 N40-7 Efectos secundarios de los diuréticos Como se ha señalado en el texto, el diurético perfecto, que no existe, produciría un aumento de la excreción urinaria de líquido libre de proteínas con una composición en cierto modo idéntica a la del LEC. Sin embargo, los diuréticos no solo inhiben la reabsorción de Na + y del agua osmóticamente obligada, sino que además interfieren en la regulación renal de Cl, H +, K + y Ca 2+, así como en la capacidad de concentración de la orina. 1. [Cl ] urinaria. Con la excepción de los inhibidores de la anhidrasa carbónica, todos los diuréticos favorecen la excreción de orina con una [Cl ] alta. El cociente [Cl ]/[Na + ] es mayor en la orina que en el plasma. 2. ph urinario. La acetazolamida da lugar a la excreción de una orina relativamente alcalina debido a que inhibe la reabsorción de HCO 3 en el túbulo proximal, De este modo, la acetazolamida produce una acidosis metabólica leve. Por el contrario, los diuréticos de asa y las tiazidas dan lugar a la excreción de una orina rica en Cl y pobre en HCO 3, lo que tiende a inducir alcalosis metabólica. 3. [K + ] urinaria. Algunos diuréticos reciben la denominación de ahorradores de K + porque tienden a conservar K + en el cuerpo. Estos diuréticos, entre los que se incluyen la amilorida, el triamtereno y la espironolactona, bloquean solo una fracción pequeña de la reabsorción de Na +, pero disminuyen la secreción de K + a través de canales apicales de K + al hiperpolarizar la membrana de la célula apical. También pueden inducir hiperpotasemia al inhibir el movimiento catiónico pasivo. Esta hiperpotasemia puede dar lugar a acidosis metabólica (v. pág. 835). 4. [Ca 2+ ] urinaria. Con la excepción de las clorotiazidas, la mayoría de los diuréticos favorecen la excreción de Ca 2+. Interfieren en la reabsorción pasiva de Ca 2+ a través de la vía paracelular, tanto en el túbulo proximal como en la RAG (v. pág. 787). El flujo luminal elevado en el túbulo proximal producido por la diuresis disminuye la reabsorción de Ca 2+ mediante su arrastre por solventes. En la RAG, los diuréticos de asa disminuyen el potencial positivo de la luz que normalmente impulsa la reabsorción pasiva de Ca 2+. 5. Osmolalidad de la orina. Los diuréticos de asa disminuyen la capacidad de concentración de la orina al inhibir el transporte de Na + en la RAG (v. pág. 811). En la tabla 40-4 se resumen los efectos clínicos secundarios del tratamiento diurético.
CAPÍTULO 40 Integración del balance de las sales y el agua 848.e1 N40-8 Disminución del aporte de diuréticos en la nefropatía Como se ha señalado en el texto, los diuréticos no pueden ejercer sus supuestos efectos a menos que tengan el acceso adecuado a sus dianas proteicas en las células tubulares. Las dos rutas de acceso son la filtración y la secreción, y la de la secreción suele ser la más importante. No resulta sorprendente que las nefropatías puedan comprometer la secreción neta de diuréticos de tres formas. En primer lugar, la capacidad de las células enfermas para secretar diuréticos puede estar alterada (es decir, disminución del transporte). En segundo lugar, la insuficiencia renal da lugar a un aumento de aniones orgánicos en la sangre que de otro modo se habrían secretado. Estos aniones orgánicos pueden inhibir competitivamente el transporte de los diuréticos por el túbulo proximal (es decir, competición). En tercer lugar, en las nefropatías en las que la rotura de la barrera de la filtración glomerular da lugar a proteinuria, la albúmina y otras proteínas que normalmente no están presentes en la luz del túbulo se unen a los diuréticos y reducen de forma notable la concentración del fármaco no unido (es decir, unión). N40-9 Amortiguación de la acción diurética Supongamos que un paciente tiene una ingesta diaria fija de Na +. Como se ha señalado en el texto, la administración de un diurético provocará un período inicial de aumento de excreción del Na + (balance negativo de Na + ) alcanzando un máximo en pocos días, lo que conducirá a una pérdida de peso. Durante la administración prolongada de un diurético, la excreción urinaria de Na + se reducirá hasta la normalidad en el transcurso de varios días y el paciente alcanzará un estado estacionario (balance neutro de Na + ) en el que la ingesta y la excreción de Na + serán las mismas, y en el que se mantendrá la pérdida de peso inicial. Al dejar de administrar el fármaco, el paciente experimentará un período transitorio de disminución de excreción urinaria de Na + que alcanzará su mínimo al cabo de unos pocos días. Durante este tiempo tendrá lugar un balance positivo de Na. Como resultado, el paciente recuperará el peso perdido durante la fase inicial del tratamiento diurético. Sin embargo, en el transcurso de varios días la excreción de Na + volverá a la larga a sus niveles normales a medida que el paciente alcance un nuevo estado estacionario (balance neutro de Na + ), en el cual la ingesta y la excreción de Na + vuelven a ser iguales y el paciente mantendrá el peso previo al tratamiento diurético.
CAPÍTULO 40 Integración del balance de las sales y el agua 849.e1 N40-10 Defensa de la osmolalidad a expensas del volumen circulante efectivo durante la deshidratación Colaboración de Gerhard Giebisch, Erich Windhager, Emile Boulpaep y Walter Boron Una excepción a la regla de defender el volumen sobre la osmolalidad ocurre durante las pérdidas intensas de agua (es decir, durante la deshidratación; v. pág. 1215). En este caso, la hiperosmolalidad que acompaña a la deshidratación estimula al máximo la secreción de AVP y la sed (v. fig. 40-9). Por supuesto, una deshidratación grave también reduce el volumen corporal total. Sin embargo, esta pérdida de agua libre ocurre a expensas del agua intracelular ( 60%) y del agua extracelular ( 40%). Así pues, la deshidratación no supone un riesgo tan importante para el volumen circulante efectivo como la pérdida aguda de un volumen equivalente de sangre. Como la deshidratación disminuye el volumen circulante efectivo, podría pensarse que el eje reninaangiotensina-aldosterona daría lugar a una retención de Na +. Sin embargo, puede ocurrir justo lo contrario, posiblemente porque la hiperosmolalidad hace que las células de la glomerulosa de la médula suprarrenal se vuelvan menos sensibles a la ANG II y reduzcan por tanto la liberación de aldosterona. De este modo, los riñones se vuelven incapaces para retener adecuadamente el Na +. Como consecuencia, el efecto neto en la deshidratación grave es un intento por corregir la hiperosmolalidad mediante la ingesta y retención de agua, así como por la pérdida de Na + (es decir, natriuresis), la cual tiene lugar porque las cifras de aldosterona son inadecuadamente bajas para el volumen circulante efectivo. Por tanto, en la deshidratación grave, el cuerpo viola el principio de defender el volumen sobre la osmolalidad. Si se produce una deshidratación durante la práctica de un ejercicio, el impulso para preservar el volumen circulante efectivo triunfará sobre la regulación térmica (v. pág. 1215) compensando la vasodilatación precoz de la piel y del músculo activo. Podemos inferir que la deshidratación inducida por el ejercicio, al activar la sed y la secreción de AVP (v. párrafo anterior), dará lugar a una corrección de la hiperosmolalidad y a un aumento del volumen circulante efectivo que, una vez más, le permitirá al individuo sudar y regular eficazmente la temperatura corporal total.