Avances en el tratamiento del Cáncer Gástrico y Esofágico

Avances en el tratamiento del Cáncer Gástrico y Esofágico XXV CURSO AVANZADO DE ONCOLOGÍA MÉDICA San Lorenzo del Escorial, Junio 2014 Fernando Rivera Herrero Sv Oncología Médica Hospital Universitario Marqués de Valdecilla

Avances en el tratamiento del Cáncer Gástrico y Esofágico Introducción Tratamiento de la Enfermedad Resecable Ca. Esofago Adenoca Gástrico Adenoca de la UEG Nuevas dianas Tratamiento de la Enfermedad Avanzada Ca. Epidermoide de esófago Adenoca del esofago distal, la UEG y gástrico Quimioterapia Nuevas dianas

Cáncer Esófago-Gástrico Grupo heterogéneo de enfermedades Cáncer de esófago Adenoca. Gástrico - Ca. Epidermoide - Adenocarcinoma Adenocarcinoma de la UEG

Esophago-Gastric Cancer Resectability at Diagnosis Esophageal Cancer Gastric Cancer Pts 5y OS* Pts 5y OS* Early disease 10% 70% 10% 70% (T1-2 N0 M0) Locally advanced 50% 30% 40% 30% resectable (T3-4, N+, M0) Locally advanced 25% <5% 20% <5% unresectable Metastatic 15% <5% 30% <5% (M1) *5y OS with Surgery alone

Avances en el tratamiento del cáncer Gástrico y Esofágico Introducción Tratamiento de la Enfermedad Resecable Ca. Esofago Adenoca Gástrico Adenoca de la UEG Nuevas dianas Tratamiento de la Enfermedad Avanzada Ca. Epidermoide de esófago Adenoca del esofago distal, la UEG y gástrico Quimioterapia Nuevas dianas

Treatment options in Resectable -Esophageal Cancer - EGJ Adenocarcinoma - Gastric Adenocarcinoma Esophageal Cancer Gastric Cancer - Definitive chemoradiotherapy - Preoperative Chemotherapy - Preoperative Chemo-Radiotherapy - Preoperative Chemo-Radiotherapy - Perioperative Chemotherapy - Perioperative Chemotherapy - Postoperative Chemo-Radiotherapy - Postoperative Chemotherapy??

Treatment options in Resectable -Esophageal Cancer - EGJ Adenocarcinoma - Gastric Adenocarcinoma Esophageal Cancer - Definitive chemoradiotherapy - Preoperative Chemotherapy - Preoperative Chemo-Radiotherapy

Definitive Chemo-Radiotherapy F III RTOG 85-01: QT/RT vs RT (Herskowic, N Engl J Med, 1992) 123 pts (87% Squamous) RT (64 Gy) PF, PF, PF,PF RT (50Gy) LR control (5y) 34% P<0.05 53% Systemic control (1y) 71% P<0.05 84% Survival (5y) 0% P<0.05 28% If no resection, CT/RT is the gold standard

QT/RT definitiva en C. Esófago F. III PRODIGE 5/ACCORD 17 1 267 PTS Ca esófago (Epid/Aden) Est I-IVA FOLFOX /RT 6 ciclos, 3 concomitantes con 50Gy de RT CF/RT 4 ciclos, 2 concomitantes con 50Gy de RT Objetivo 1º: SLP (mediana) 9,7 m HR 0,93; p 0,64 9,4 m FOLFOX/RT menos tóxico E. Retrospectivo holandés (no randomizado) 2 102 PTS Ca esófago (Epid/Aden) Est I-IVA Carbo-Pacli /RT CF/RT Sv (mediana) 13,8 m HR 0,97; p 0,87 16,1 m SLP (mediana) 9,7 m HR 0,93; p 0,76 11,1 m Carbo-Pacli/RT menos tóxico 1.- Conroy T et al. Lancet Oncology 2014; 2.- Honing J et al. Ann Oncol 2014

Treatment options in Resectable -Esophageal Cancer - EGJ Adenocarcinoma - Gastric Adenocarcinoma Esophageal Cancer - Definitive chemoradiotherapy - Preoperative Chemotherapy - Preoperative Chemo-Radiotherapy

Preoperative Chemotherapy Phase III studies Phase III Preop.CT N Pts Histol. Sv (3y,median) Preop CT vs Surg. Hatlevoll Cis/Bleo 97 Squam. 3% vs 9% prc Roth Cis/Vds/Bleo 39 Squam. 25% vs 5% Schlag Cis/5-FU 75 Squam. 10m vs 10m Kok Cis/Etop 171 Squam. 18,5m vs 15m * INT 113 Cis/5-FU x 3 440 51%Aden. 23% vs 26% 2,5% MRC OE-02 Cis/5-FU x 2 802 66%Aden 34% vs 26% * 3% * P<0.05

Preoperative Chemo-Radiotherapy Phase III studies Phase III Preop CT-RT N Histol. 3y Sv CT/RT/S vs Surg Postoper. Mortality CT/RT/S vs Surg Nygaard Cis-Bleo 35Gy 88 Squam 21% vs 9% 13% vs 24% prc Le Prise Cis-5FU 20Gy 86 Squam 19% vs 14% 8% vs 7% Walsh Cis-5FU / 40Gy 113 Adenoc 32% vs 6% * 12% vs 4% 25% EORTC Cis / 37Gy(3,7x10) 282 Squam 34% vs 36% 16% vs 5%* 26% Urba Cis-5FU-Vbl/ 45Gy 100 75%Ade 30% vs 16% 2% vs 4% 28% Lee Cis/5FU/45Gy(28d) 101 Squam 45% vs 40% 30% Burmeister Cis-5FU / 35Gy 256 63%Ade 35% vs 31% 16% CALGB-9781 Cis-5FU / 50Gy 56 75%Ade (5a)39% vs 16%* 0% vs 8% 40% CROSS ASCO-10 #4004 Pacli-Carbo/ 41Gy 363 75% Ade 59% vs 48%* 3,8% vs 3,7% 33%

QT vs QT/RT Preoperatoria en Ca Esófago Meta-análisis Gebski et al, Lancet Oncology 07 QT/RT precx Estudios / pts 10 1209 QT precx Estudios / pts 8 1724 Supervivencia HR 0,81 (0,7-0,93) p 0,002 Supervivencia HR 0,9 (0,81-1) p 0,05 Dif absoluta Sv 2a 13 % Dif absoluta Sv 2a 7 %

Is it possible to avoid Surgery after CT/RT? - In all patients? QT/RT Surgery vs QT/RT Phase III Stahl (Stahl, J Clin Oncol 2005) (only Squamous) 172 pts Loco-Regional Control Survival

Is it possible to avoid Surgery after CT/RT? - Only in initially responding patients? Phase III FFCD 9102 (Bedenne et al, J Clin Oncol, 2007)

Phase III: FFCD 9102 (Bedenne, J Clin Oncol, 2007) Resectable Stage II-IV (M0) Squamous 90% 455 pts received CFx2 / 46Gy PR: 259 pts Surgery CT/RT CFx1 / 20Gy Sv (2y) 34% p NS 40% LRC(2y) 66,4 p NS 57% Treat.Mortality 9% 1% Q of L better

Avances en el tratamiento del Cáncer Gástrico y Esofágico Introducción Tratamiento de la Enfermedad Resecable Ca. Esofago Adenoca Gástrico Adenoca de la UEG Nuevas dianas Tratamiento de la Enfermedad Avanzada Ca. Epidermoide de esófago Adenoca del esofago distal, la UEG y gástrico Quimioterapia Nuevas dianas

Treatment options in Resectable -Esophageal Cancer - EGJ Adenocarcinoma - Gastric Adenocarcinoma Gastric Cancer - Postoperative Chemotherapy -Postoperative Chemo-Radiotherapy - Perioperative Chemotherapy

Treatment options in Resectable -Esophageal Cancer - EGJ Adenocarcinoma - Gastric Adenocarcinoma Gastric Cancer - Postoperative Chemotherapy?? -Postoperative Chemo-Radiotherapy - Perioperative Chemotherapy

GASTRIC GLOBAL ADVANCED/ADJUVANT STOMACH TUMOR RESEARCH THROUGH INTERNATIONAL COLLABORATION JAMA. 2010 MAY 5;303(17):1729-37 Meta-Analysis 17 phase III trials 3 838 pts Individual data 5y OS: 55% vs 49% HR: 0,82 (0,76-0,90)

Postoperative Chemotherapy: S-1 Phase III ACTS-GC (Japan) 1059 PTS R0 Resected Gastric adenocarc. St II-IV, D2+ nodal dissection Primary endpoint: Sv Postoperative S-1 ( S1 80mg/m2/d, d 1-28 each 42d, 1 year) No Postop treatment S1 No CT HR p Sv (3y) 80% vs 70% 0.68 0.003 Sakuramoto S et al, NEJM-07

Postoperative Chemotherapy Phase III CLASSIC (Asia) 1035 PTS Bang et al. ASCO-11. (Preplanned interim analysis) R0 resected Gastric cancer, D2 St II-IIIB Surgery XELOX Surgery Primary endpoint: SLP HR p. SLP (3y) 74% 0.58 <0.001 60% Obj 2º OS Median follow-up 34 m

Treatment options in Resectable -Esophageal Cancer - EGJ Adenocarcinoma - Gastric Adenocarcinoma Gastric Cancer - Postoperative Chemotherapy?? -Postoperative Chemo-Radiotherapy - Perioperative Chemotherapy

Postoperative Chemo-Radiotherapy SWOG 9008/INT 0116 566 PTS R0, St.IB-IV (M0) Gastric 80% E-G Junction 20% CT/RT FU-Lv x5 / (45 Gy) No Postop treatment Survival Sv (3 y) 50% p=0.005 41% Loc.Relap(3y) 19% p=0.005 29% Dist.Relap(3y) 33% 18% Macdonald et al, N Engl J Med 2001

INT 0116 Survival according to Histology Intestinal (61% of pts) Diffuse (39% of pts) (MacDonald JS et al. ASCO-04)

Postoperative Chemo-Radiotherapy P. III CALGB 80101(US-Intergroup) 546 PTS R0 resected Gastric C. Primary endpoint: OS Surgery FLx2 F/RT FLx2 Surgery ECFx2 F/RT ECFx2 - Survival (median/3y) 37m /50% HR 1,03 p 0,8 38m/52% - DFS (median/3y) 30m /46% HR 1,03 p 0,8 28m/47% - G 4 Tox 40% p<0,001 26% (Fuchs, ASCO 2011#4003)

Postoperative Chemo-Radiotherapy P. III ARTIST (Korea) 458 PTS R0 resected Gastric cancer, D2 St II-IV 1º endpoint: DFS Surgery XP Surgery XP/RT - DFS (3y) 74% HR 0,74 p 0,09 78% intestinal 94% p 0,01 83% pn+ 72% p 0,04 76% - LR relapse 13% p 0,03 7% - OS (3y) 87% HR 1,13 p 0,52 84% DFS OS Lee J et al. ASCO 2014- #4008

POSTOPERATIVE CHEMO-RADIOTHERAPY P. III ARTIST (Korea) Lee J et al. ASCO 2014- #4008

Treatment options in Resectable -Esophageal Cancer - EGJ Adenocarcinoma - Gastric Adenocarcinoma Gastric Cancer - Postoperative Chemotherapy?? -Postoperative Chemo-Radiotherapy - Perioperative Chemotherapy

Perioperative Chemotherapy MAGIC-1 503 PTS Resectable St. II-IV (M0) Gastric 74% E-G Junction 26% Survival Perioperative CT Surgery ECFx3 Surg. ECFx3 (44% of pts) Sv (3y) 43% p<0.05 32% Loc Rel (3y): 29% p<0.05 44% Dist Rel (3y): 31% p<0.05 45% Cunningham et al, N Engl J Med 2006

Perioperative Chemotherapy Phase III FNLCC-ACCORD07-FFCD 9703 224 PTS Resectable adenocarcinoma -Gastric (no EGJ) 25 % -EGJ 64 % -distal esophagous 11 % PS 0 / 1 (75% / 25%) Perioperative CT CFx2-3 Surgery ( CF x4 postsx if OR or SD with pn+: 50% pts) Surgery Primary endpoint: Sv CF Sur Sur HR p Sv (5y) 38% vs 24% 0,66 0,01 DFS (5y) 34% vs 21% 0,65 0,003 Boige V et al, ASCO-07 # 4510

Perioperative CT vs Postoperative CT/RT MAGIC-1: 503 PTS ECFx3 Cx ECFx3 vs Cx Cunningham et al, N Engl J Med 2006 Sv INT 0116: 566 PTS Cx FU-LV/RT vs Cx Macdonald et al, N Engl J Med 2001 Sv FIII 9703: 224 PTS CFx2-3 Cx CFx4 vs Cx Boige V et al, ASCO-07 # 4510 Sv

Should RT be added to perioperative CT? - Perioperative Chemotherapy does not include RT - The addition of RT to Perioperat CT is investigational F. III CRITICS (Dutch) 788 PTS Resectable Gastric Cancer St. II-IV (M0) Primary end point: Survival Perioperative CT ECX x3 Surg. ECX x3 Preop CT + Postop CT/RT ECX x3 Surg. RT/Xeloda

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Treatment options in Resectable -Esophageal Cancer - EGJ Adenocarcinoma - Gastric Adenocarcinoma - Preoperative Chemo-Radiotherapy - Perioperative Chemotherapy

Resectable EGJ adenocarcinoma F. III POET (Preop CT vs Preop CT-RT) 119 Pts in 5 y (planned 177) Siewert I / II-III 55%/45% ECOG 0/1 60%/40% Weight loss >10% 16% Primary endpoint: OS Preop. CT PFLx3 Cx Preop CT/RT PFLx2 PE/RT Cx OS (3y) 27% HR 0.67 (0.41-1.07) p 0.07 47% Local Control (3y) 59% HR 0,45 (0,19-1,05) p 0.06 76% R0 69% p NS 72% pcr 2% p 0.03 16% Perioperative Mort. 4% p 0.26 10% Stahl et al. J Clin Oncol 2009; 27: 851-856

Resectable EGJ Adenoca Phase III POET Sv 36% 27.7% Control Local

Perioperative Chemotherapy in EGJ Adenoca 131 pts included with MAGIC 1 - Distal esophageal adenoca (73 pts) - EGJ adenoca (58 pts) FNLCC 2 64% o pts (143 pts) included with - EGJ adenoca 1.- Cunningham et al, N Engl J Med 2006 2.- Boige et al, ASCO 2007 # 4510

EGJ Adenocarcinoma Siewert Clasification «Esophageal» options? Preop CT/RT «Gastric» options? Perioperative CT

Avances en el tratamiento del Cáncer Gástrico y Esofágico Introducción Tratamiento de la Enfermedad Resecable Ca. Esofago Adenoca Gástrico Adenoca de la UEG Nuevas dianas Tratamiento de la Enfermedad Avanzada Ca. Epidermoide de esófago Adenoca del esofago distal, la UEG y gástrico Quimioterapia Nuevas dianas

Cetuximab-QT/RT: Ca esófago no metastásico F. II-III SCOPE 1 1 258 PTS (no se paso a F.III por análisis de futilidad) Ca esófago (Epid/Aden) Est I-III dos Fases III negativos Cetuxi+Cis-Cape/RT 4 ciclos, 3º-4º con 50Gy Cis-Cape/RT 4 ciclos, 3º-4ºcon 50Gy Objetivo 1º F II: TTF (24 sem) 66% 77% Sv (mediana) 22,1m HR 1,53; p 0,03 25,4m Más Toxicidad en brazo con Cetuximab F.III RTOG 0436 2 328 PTS Ca esófago (Adenoc 62%) Est I-IVA Cetuxi+Cis-Pacli/RT 50Gy Cis-Paclitaxel/RT Objetivo 1º Sv (12 m) 64% p 0,7 65% Sv (24 m) 44% p 0,7 42% No diferencias en Ca epiderm y Adenoca 50Gy 1.- Crosby T el al. Lancet Oncology 2013 ; 2.- Suntharalingam et al, ASCO-GI 2014

UK MRC ST03 (MAGIC-B) Phase III trial: ECX ± Beva (perioperative) in early stage GC MAGIC-B, MRC-ST03 (ECX ± Bevacizumab) Phase III (N=950) - Primary Objetive: Overall Survival Gastric or GEJ Cancer type III resectable N=950 ECX 3 cycles ECX + Avastin 3 cycles Surgery ECX 3 cycles ECX + Avastin 3 cycles Avastin 6 cycles ECX (q3w) Epirubicina 50mg/m 2 d1 Cisplatin 60mg/m 2 d1 Capecitabine 1250mg/m 2 d1-21 Bevacizumab 7.5mg/kg d1q3w 5w (ECX) 8w (ECX-B) 6-10w

Studies with trastuzumab in resectable Her2+ esophago-gastric adenocarcinoma P. II NEOXH (Spain) 36 Pts Resectable Her2 +,Gastric-EGJ Cancer Primary endpoint: 18 m DFS 53 Pts Resectable Her 2+, Gastric-EGJ Cancer Primary endpoint: pcr Perioperative Xelox-Trastuz. Xelox-T x3 Surg. Xelox-T x3 Tx12 (Rivera F et al, ASCO 2013, #4098) R0: 78% (MAGIC: 69%) pcr: 8% (MAGIC: 0%) P II AIO-STO 0310 (Germany) Perioperative FLOT-Trastuz. FLOT-T x4 Surg. FLOT-T x4 Tx9 (Hofheinz R et al, ASCO 2014, #4073) R0: 93%, pcr: 22% Preop.CarbTax-RT P III RTOG 1010 (USA) 160 Pts Resectable Her2+ Esoph-EGJ Adenoca Primary endpoint: DFS CarbTax/RT 50Gy Surg. Preop.CarbTax-RT+ Periop.Trastuz. T-CarbTax/RT 50Gy Surg. Tx13

Avances en el tratamiento del Cáncer Gástrico y Esofágico Introducción Tratamiento de la Enfermedad Resecable Ca. Esofago Adenoca Gástrico Adenoca de la UEG Nuevas dianas Tratamiento de la Enfermedad Avanzada Ca. Epidermoide de esófago Adenoca del esofago distal, la UEG y gástrico Quimioterapia Nuevas dianas Cisplatino-Fluoropirimidina.. Carboplatino?.. Taxanos? antiegfr MoAb en investigación

Avances en el tratamiento del Cáncer Gástrico y Esofágico Introducción Tratamiento de la Enfermedad Resecable Ca. Esofago Adenoca Gástrico Adenoca de la UEG Nuevas dianas Tratamiento de la Enfermedad Avanzada Ca. Epidermoide de esófago Adenoca del esofago distal, la UEG y gástrico Quimioterapia Nuevas dianas

QT en Adenoca Gástrico y Esofágico Mejora Sv y Calidad de vida (Wagner et al. Ann Oncol. 2007) No hay un único esquema de QT estándar CF o ECF estándar a finales de los 90 Oxaliplatino puede reemplazar a cisplatino REAL-2 ; Al-Batran Capecitabina y S-1 pueden reemplazar a 5FU REAL-2 ; ML-17032 ; FLAGS Las segundas líneas son útiles (taxanos, irinotecan) Tripletes con antraciclinas o taxanos- vs dobletes (+/- 2ª línea)?

Avances en el tratamiento del Cáncer Gástrico y Esofágico Introducción Tratamiento de la Enfermedad Resecable Ca. Esofago Adenoca Gástrico Adenoca de la UEG Nuevas dianas Tratamiento de la Enfermedad Avanzada Ca. Epidermoide de esófago Adenoca del esofago distal, la UEG y gástrico Quimioterapia Nuevas dianas

QT clasica Nuevas QTs BSC (1) FAMTX (2) C+S1 (3) CF (4) IF (5) EOF (6) DCF (4) ECF (6) ECX (6) XP (7) EOX (6) QT Sv mediana 10-11 m 0 5 10 15 1 Murad et al 1993; 2 Vanhoefer et al 2000; 3 Ajani et al 2009; 8 4 Van Cutsem et al 2006; 5 Van Cutsem et al 2009 Dank et al 2008; 6 Cunningham et al 2008; 7 Kang et al 2009; Months

En C Gástrico Avanzado,recientemente Los antiher-2 Trastuzumab, venía TRIUNFANDO Pero Lapatinib está aún en DUDAS

F. III TOGA (C-X/F vs C-X/F-Trastuzumab) 3807 pts escr 810 HER2+. 584 pts incluidos 97% M1; 32% EGJ; 10% ECOG 2 CX(87%)-/F(13%)-Trast CX(87%)/F(13%) 8 6mg/kg/3s Objetivo 1º: Sv Sv (mediana) 11,1 m HR 0,74 p 0.004 13,8 m SLP(mediana) 5.5 m HR 0,71 p 0.0002 6,7 m Rpta (CR+PR) 34% p 0.001 47% asintomat. FEVI 1,1% 4,6% No dif en Tox Cca clínica ni en otras Tox Bang IJ, Lancet 2010

QT clasica Nuevas QTs BSC (1) FAMTX (2) C+S1 (3) CF (4) IF (5) EOF (6) DCF (4) ECF (6) ECX (6) XP (7) EOX (6) Trastuzumab + X/FC (8) HER2 IHC 2+ / FISH+ and IHC 3+ 0 5 10 15 1 Murad et al 1993; 2 Vanhoefer et al 2000; 3 Ajani et al 2009; 8 4 Van Cutsem et al 2006; 5 Van Cutsem et al 2009 Dank et al 2008; 6 Cunningham et al 2008; 7 Kang et al 2009; QT Sv mediana 10-11 m Months

Estudios F. III con Lapatinib F. III TYTAN Yung-Jue Bang et al. ASCO-GI 2013 Asia, 2ª línea, HER2+. 261 pts Objetivo 1º: Sv Sv (mediana) 8.9 m HR 0,84 p 0.20 11 m F. III LOGIC ASCO 2013 En marcha 1ª línea, HER2+. 540 pts (40% asiaticos) Taxol Taxol-Lapatinib en pts HER-2 IHQ+++ (análisis preplanificado) (mediana) 7.6 m HR 0,59 p 0.01 14 m CapOx Fase III EORTC 40071 ECF/X-Lapatinib 1ª línea ECF/X 350 pts, HER2+ o EGFR+ Objetivo 1º: SLP CapOx-Lapatinib Objetivo 1º: Sv - Sv (mediana) 10.5 m HR 0,91 p 0.73 12.2 m No mejores resultados en HER-2 IHQ+++ Sí aumento en Sv en asiáticos y <60 años - SLP (mediana) 5.4 m HR 0,86 p <0.05 6.8 m

C.Gástrico: Otros anti HER-2 T-DM1 En marcha Fase II/III GATSBY Taxane-T-DM1 2ª línea Taxane 412 pts, HER2 + Objetivo 1º: F.II: eficacia, tox F.III: Sv

C.Gástrico: Otros anti HER-2: Pertuzumab En marcha Fase III JACOB (NCT01774786) QT-Tratuzumab-Pertuzumab 1ª línea QT-Trastuzumab-placebo 780 pts, HER2 + Objetivo 1º: Sv

Y en C Gástrico Avanzado,recientemente Los antiher-2 Trastuzumab, venía TRIUNFANDO Pero Lapatinib está aún en DUDAS Los antiegfr y anti mtor han DECEPCIONADO Cetuximab, Panitumumab, Matuzumab Everolimus

Matuzumab: un F II Randomizado negativo Enf. Avanzada, 1ª línea MATRIX EG 1 : 72 pts Obj 1º: RR SLP Sv ECX 58% 7,1 m 12,2 m ECX-Matuzumab 31% 4,8 m 9,4 m Resultados negativos 1) Rao S, et al. Ann Oncol 2010; 21: 2213 2219

Cetuximab: un F II Randomizado y un Fase III negativos F II Richards (ASCO-2011) 1 : 150 pts Obj 1º: RR SLP Sv DocOx-Cetuximab 29% 5,1 m 8,5 m DocOx 24% 4,7m 9 m F. III EXPAND 2 Adenoca. Gastrico Avanzado, 1ª línea, 904 pts Objetivo 1º: SLP Cis-Cape Cis-Cape-Cetuximab SLP (mediana) 5.6 m p NS 4.4 m Sv (mediana) 10.7 m p NS 9.4 m Rta 30% p NS 29% Pendiente estudio de Biomarcadores 1) Richards et al. ASCO 2011 Abst 4015 2) Lordick F et al. Ann Oncol 23, ixe11 (LBA3) 2012

Panitumumab: un Fase III negativo F. III REAL 3 1 Adenoca. Gastrico Avanzado, 1ª línea, 553 pts Objetivo 1º: Sv EOX meox-panitumumab Sv (mediana) 11.3 m p 0.013 8.8 m SLP (mediana) 7.4 m p 0.068 6 m Rta 42% p 0.467 46% 1) Waddell TS, et al. ASCO 2012, LBA 4000

Everolimus - Inhibidor de mtor -F II en 2ª-3ª línea 1 : 53 pts RR 0%, EE 55% F. III GRANYTE-1 2 C. Gastrico Avanzado, 2ª, 3ª línea 656 pts Objetivo 1º: Sv Everolimus Placebo Sv (mediana) 5.4 m p 0,12 4,3 m SLP(mediana) 1,7 m p<0,0001 1,4 m 1) Yamada, et al. ASCO GI 2009

Y en C Gástrico Avanzado,recientemente Los antiher-2 vienen TRIUNFANDO Trastuzumab, Lapatinib Los antiegfr y anti mtor han DECEPCIONADO Cetuximab, Panitumumab, Matuzumab Everolimus Con los antiangiogénicos SONRISAS Y LÁGRIMAS Bevacizumab, Ramucirumab, Apatinib

F. III AVAGAST (CX vs CX-Bevacizumab) 774 pts incluidos 98% M1; 14% EGJ; 5% ECOG 2 Tipo intestinal 38%, difuso 50%, mixto 8% Asia 49%, Europa 32%, America 19% CX-placebo CX-Beva 7,5 mg/kg/3s Objetivo 1º: Sv Sv (mediana) 10,1 m HR 0,87 p 0.10 12,1m SLP(mediana) 5.3 m HR 0,80 p 0.003 6,7 m Rpta (CR+PR) 37% p 0.03 46% No diferencias destacables en Toxicidad Obj.2º SLP Van Cutsem E, ESMO 10 #713P; Kang, ASCO 2010 #LBA4007

Ramucirumab (IgG1 anti VGFR-2) Dos F III positivos en 2ª línea F. III REGARD 1 Adenoca. Gastrico Avanzado, 2ª línea, 355 pts (rand 2/1) Ramucirumab Placebo Sv (mediana) 5.2 m HR 0,77 p 0,04 3,8 m SLP(mediana) 2,1 m HR 0,48 p<0,0001 1,3 m RP+EE 48% p<0,0001 23% Objetivo 1º: Sv Progression Free Survival 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 Ramucirumab Placebo Censored SLP 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 Months 1) Fuchs CS et al. J Clin Oncol 30: 2012 (suppl 34; abstr LBA5)

Ramucirumab (IgG1 anti VGFR-2) Dos F III positivos en 2ª línea F. III RAINBOW 1 Adenoca. Gastrico Avanzado, 2ª línea, 665 pts (rand 1/1) Objetivo 1º: Sv Paclitaxelplacebo Paclitaxel- Ramucirumab Sv (mediana) 9,6 m HR 0,80 p 0,01 7,3 m SLP(mediana) 4,4 m HR 0,63 p<0,0001 2,8 m RP+EE 80% p<0,0001 64% 1) Wilke H et al. ASCO-GI, 2014. #LBA7

Ramucirumab (IgG1 anti VGFR-2) y un F II rand.negativo en 1ª línea F. II Randomizado 1 Adenoca. Gastrico Avanzado, 1ª línea, 168 pts (95% M1) (48% esofagicos) Objetivo 1º: SLP FOLFOX-Ramucirumab FOLFOX SLP (mediana) 6,4 m HR 0,98 p NS 6,7 m No esofagicos HR 0,53 p 0,03 Sv (mediana) 11,7 m HR 1,08 p< NS 11,5 m RP+EE 85% p=0,008 67% 1) Yoon HH et al. ASCO 2014. # 4004

VEGFR TKI: Apatinib F. III chino Adenoca. Gastrico Avanzado, 3ª línea, 273 pts Objetivo 1º: Sv Apatinib Placebo Sv (mediana) 6,5 m HR 0,70 p 0,01 4,7 m SLP(mediana) 2,6 m HR 0,44 p<0,0001 1,8 m RP+EE 42% p<0,0001 8 % S Qin et al, ASCO 2014, # 4003

VEGFR TKI: Sorafenib, Telatinib, Autor N Fase Línea Régimen RR TTP SG Sun ECOG 5203 53 II 1ª Sorafenib + Cis-Doce 38% 5,8 m 15 m F. II Rand STARGATE Adenoca. Gastrico Avanzado, 1ª línea, 194 pts Objetivo 1º: SLP CX-sorafenib CX Alsina 48 II 1ª Telatinib + Cis-Cape 67% (EE 28%) Fase III planeado 4,7 m Sun W, et al. ASCO 2008; 4535, Bang Y et al. ASCO 2007; 4603 Alsina et al ASCO 2011 Li J et al. ASCO 2011; 4019

Y en C Gástrico Avanzado,recientemente Los antiher-2 vienen TRIUNFANDO Trastuzumab, Lapatinib Los antiegfr y anti mtor han DECEPCIONADO Cetuximab, Panitumumab, Matuzumab Everolimus Con los antiangiogénicos SONRISAS Y LÁGRIMAS Bevacizumab, Ramucirumab, Apatinib EXPECTATIVAS con F. III en marcha con Anti HGF/c-MET

Inhibidores de HGF / c-met

Inhibidores de HGF / c-met Rilotumumab Onartuzumab

Inhibidor de HGF: Rilotumumab (AMG-102) F. II Randomizado 1,2 Adenoca. Gastrico Avanzado, 1ª línea, 121 pts Objetivo 1º: SLP ECX-Rilo 15 mg/kg ECX-Rilo 7.5 mg/kg ECX-Placebo SLP(mediana) 5.3 m (HR 0,69, p<0.05)* 6.8 m (HR 0,57, p<0.05)* 4.2m Sv(mediana) 11,1 m 11.1 m 8.9m Rtas 28% 48% 21% * vs ECX-placebo Sv (mediana) según expresión de c-met (IHQ) - c-met alto ( IHQ, >50% cels ; 38/90 pts (42%) ECX-Rilo: 11.1m HR 0,29, p 0.01 ECX-Placebo: 5.7m - c-met bajo ( IHQ, <50% cels ; 52/90 pts (58%) HR 3.22, p<0.05) ECX-Rilo: NA HR 1.84, p 0.16 ECX-Placebo: NA 1.- Iveson T et al. ESMO 2011, #6504 2.- Oliner KS et al. ASCO 2012, #4005

Inhibidores de HGF/c-Met en Adenoca esófago-gástrico avanzado F III con Rilotumumab y Onartuzumab En marcha Fase III RILOMET-1 ECX-Rilotumumab (15 mg/kg) 1ª línea, c-met +, HER2 - ECX-Placebo 450 pts, Objetivo 1º: Sv En marcha Fase III METGASTRIC mfolfox-onartuzumab 1ª línea, c-met +, HER2 - mfolfox-placebo 800 pts, Objetivo 1º: Sv

Conclusiones: enfermedad Resecable Esophageal Cancer Gastric Cancer - Definitive chemoradiotherapy - Preoperative Chemotherapy - Preoperative Chemo-Radiotherapy - Preoperative Chemo-Radiotherapy - Perioperative Chemotherapy - Perioperative Chemotherapy - Postoperative Chemo-Radiotherapy - Postoperative Chemotherapy??

Conclusiones: Nuevas dianas en adenoca esófago-gástrico avanzado Los antiher-2 Trastuzumab, venía TRIUNFANDO Pero Lapatinib está aún en DUDAS Los antiegfr y antimtor han DECEPCIONADO Cetuximab, Panitumumab, Matuzumab Everolimus Con los antiangiogénicos SONRISAS Y LÁGRIMAS Bevacizumab, Ramucirumab, Apatinib Muchas EXPECTATIVAS con F. III en marcha con Anti HGF/c-MET

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