PP-RB-CL-0073 MICROBIOTA Dr Guillermo Méndez Sección Oncología Hospital de Gastroenterología Carlos B. Udaondo y Fundación Favaloro
Conflictos de interés Advisory Board de Roche, Bayer, Servier, BMS y Merck Honorarios por investigación clínica: Eli Lilly, Boehringer, BMS y MSD Honorios por actividad científica: Roche, Merck, Eli Lilly, Servier, BMS
DEFINICIONES Microbiota Los microorganismos que viven en un ambiente establecido Microbioma El conjunto de microbios y sus genes que pueblan nuestro cuerpo Va adquiriendo a nivel funcional categoría de órgano. Igual que un órgano una microbiota consume, almacena y redistribuye energía mediando importantes transformaciones químicas que benefician al huésped.
DEFINICIONES La palabra microbioma fue introducida en el año 2001 para definir los genomas colectivos de la microbiota. Esta formado principalmente por bacterias aunque pueden encontrarse protozoos, hongos y virus. Si bien el tipo de bacterias es variable entre las personas, el microbioma es único para cada individuo Mas de 10000 especies microbianas
Las bacterias Durante miles de años los seres humanos han establecido simbiosis con microorganismos que han colonizado diferentes regiones del cuerpo humano. En términos cuantificables, se conoce que hay en el cuerpo entre 5-8 millones de genes microbianos y unos 20,000 genes humanos.
Las bacterias El número de bacterias en nuestro cuerpo es 10 veces superior al número de células humanas, unos 100 trillones de células bacterianas, estimándose que en nuestro cuerpo habitan más de 10 mil especies bacterianas diferentes.
ADQUISICIÓN DE LA MICROBIOTA Al nacimiento los seres humanos consisten solo de sus propias células somáticas, pero durante los primeros años de vida, nuestros cuerpos son colonizados por una variedad de bacterias, hongos y virus que forman una comunidad que se conoce como microbiota. La colonización microbiana del neonato comienza con su paso a través del canal del parto, donde se expone a la flora de la vagina materna y continua después del nacimiento con la exposición a los microorganismos del medio ambiente. Después de un corto tiempo el niño desarrolla su propia flora microbiana indígena Colonización completa a los 3 años de vida
Factores afectando el microbioma
MICROBIOTA INTESTINAL El intestino humano tiene el área de superficie más grande de cualquier órgano, unos 200 metros cuadrados (la piel tiene solamente una superficie de 2 metros cuadrados). La distribución de los microorganismos a través del tracto gastrointestinal no es homogénea; el medio ambiente (jugos gástrico y biliar, jugos pancreáticos y peristalsis) en el estomago e intestino delgado, son una limitante para el crecimiento bacteriano y el número de microorganismos
MICROBIOTA INTESTINAL Bacteroides y Faecalibacterias comprenden el 90% de la microbiota intestinal Cada individuo tiene su propio patrón distintivo de comunidades microbianas intestinales Para cada individuo, la microbiota fecal permanece remarcablemente estable a lo largo de la vida
MICROBIOTA INTESTINAL La microbiota intestinal juega diferentes roles que son importantes para el huésped, además ejerce un efecto trópico en el epitelio intestinal, favoreciendo el desarrollo de microvellosidades, que favorecen la absorción de nutrientes; la influencia de la microbiota contribuye a la maduración del sistema inmune además de la homeostasis inmune local y la tolerancia inmunológica para una variedad de antígenos. La modulación de la actividad del sistema inmune puede influenciar la función de la barrera intestinal.
MICROBIOTA INTESTINAL La microbiota gastrointestinal, participa en una serie de funciones esenciales para el hospedador como son: - La digestión de polisacáridos de la dieta - El metabolismo de las grasas: regulación del almacenamiento graso - Procesos nutritivos: la síntesis de vitaminas esenciales - Diferenciación y renovación del epitelio intestinal - Modulación y desarrollo del sistema inmune - La protección contra patógenos
MICROBIOTA INTESTINAL Dónde están los microbios? Además del aumentado gradiente de microbios indígenas del estómago al colon, se encuentra una distribución radial de microorganismos en cada compartimiento del intestino. Han sido descritas 4 micro ambientes: - El lumen intestinal - La mucosa de cobertura, que cubre todo el epitelio del tubo digestivo - La mucosa profunda en las criptas intestinales - La superficie de las células epiteliales del intestino Las bacterias no están adheridas al epitelio intestinal, pero se encuentran principalmente adheridas al lado luminal de la mucosa intestinal.
Alterationes en la microbiota intestinal han sido relacionadas con: Desórdenes funcionales EEI Alergias Infección por clostridium Enfermedad celíaca Depresión Enfermedades metabólicas Obesidad DM tipo I Cáncer NASH
Microbiota y cáncer
MICROBIOTA y CANCER
Contribución de la microbiota bacteriana a la carcinogénesis
MICROBIOTA y CANCER
Mecanismos controlando la interacción microbiota-huésped y sus fallas implicados en el desarrollo de cáncer Hay una supresión activa de patógenos y mantenimiento de la simbiosis con el huésped en un estado de baja inflamación. Alteraciones de este balance genera una cadena de reacciones que resulta en un estado pro-oncogénico: - Cambios cualitativos y cuantitativos en la microbiota - Falla en las barreras física (uniones estrechas y capa mucosa) y a nivel de las defensas antibacterianas (cel. epiteliales y del tejido linfoide) - Aumento de la respuesta inflamatoria con liberación de citokinas que promueven la proliferación y supervivencia
El microbioma bacteriano modula la carcinogénesis A- Cambios en las defensas del huésped que favorecen la translocación bacteriana que llevan a un incremento de la inflamación mediado por micro-organismos que activan receptores en varios tipos celulares (macrófagos, miofibroblastos, cel. epiteliales, cel. tumorales) B- Efecto genotóxico por genotoxinas como colibactin y CDT que inducen daño en el DNA C- Acciones metabólicas del microbioma pueden activar genotoxinas como acetaldeido, nitrosaminas de la dieta, metabolitos de hormonas como estrógenos y testosterona, derivados del metabolitos de los ácidos biliares La microbiota también tiene un efecto supresor inactivando carcinógenos a través de la generación de ácidos grasos de cadena corta
Microbiota y cáncer GENOTOXINAS
MICROBIOTA y CANCER Bacterias regulando las stem cells A- Las bacterias entéricas y sus productos inducen ROS e inflamación llevando a la activación de las vías JAK-STAT, JNK y/o Wnt. Estas vías actúan como un mecanismo compensatorio para reemplazar el tejido dañado a través de proliferación y diferenciación de stem cells en un mecanismo bien balanceado B- En un intestino con células mutadas (APC, RAS, PTEN) la inflamación crónica la activación de las vías Wnt y JAK-STAT resulta en un mayor número de stem cells, con hiperproliferación e hipodiferenciación que pueden resultar en displasia-cáncer
El biofilm microbiano es considerado un driver independiente de la carcinogénesis antes que la transformación de adenoma a carcinoma ocurra, a través de varios mecanismos: - Niveles reducidos de e-cadherina en las criptas colónicas - Aumento en la permeabilidad intestinal - Producción de metabolitos de poliaminas y su posterior acetilación - Inducción elevada de IL-6, y vía de señalización IL-6/STAT3
Dejea et al PNAS December 23, 2014 vol. 111 no. 51 18321 18326
Colon derecho vs Colon izquierdo DATOS del CALGB 80405
La microbiota como blanco para la modulación terapéutica de la carcinogénesis
La composición de la microbiota podría determinar la respuesta a la inmunoterapia a través de su efecto modulador del sistema inmune En pacientes con melanoma, respondedores a IO con mayor abundancia en el intestino de Faecalibacterium mientras que en no respondedores mayor abundancia de Bacteroides En pacientes con Ca de pulmón, riñon y urotelial tratados con anti-pd-1, aquellos tomando ATB durante el curso del tratamiento mostraron menor tasa de respuesta ROL PARA EL TRANSPLANTE DE MICROBIOMA FECAL??
Microbiota CONCLUSIONES Las bacterias son componentes esenciales de nuestro cuerpo Alteraciones en dicha composición puede generar alteraciones prooncogénicas Esta directamente relacionada con el cáncer de colon (sobre todo del lado derecho) Podría ser un blanco terapéutico (ATB, transplante de microbiota, etc) Es permante objeto de estudio
MICROBIOTA INTESTINAL All disease begins in the gut Hippocrates 460 BC 370BC Health is determined by the microbiota in our gut Hippocrates
GRACIAS