SISTEMA INMUNE DE LAS MUCOSAS. Dra. Isabel Hagel Sección de Inmunoquímica Instituto de Biomedicina

Transcripción

1 SISTEMA INMUNE DE LAS MUCOSAS Dra. Isabel Hagel Sección de Inmunoquímica Instituto de Biomedicina

2 SISTEMA INMUNE DE LAS MUCOSAS OBJETIVOS: DESCRIBIR LOS COMPONENTES DEL SISTEMA INMUNE COMÚN DE LAS MUCOSAS DEFINIR SUS FUNCIONES DETALLAR LOS SITIOS INDUCTORES Y LOS SITIOS EFECTORES DESCRIBIR LAS FUNCIONES DE LA IgA SECRETORA COMO UNO DE LOS PRINCIPALES COMPONENTES EFECTORES DEL SISTEMA INMUNE COMÚN DE LAS MUCOSAS MODULACIÓN PARA LA INDUCCIÓN DE TOLERANCIA Y SU REPERCUSIÓN EN LAS ALERGIAS Y ENFERMEDADES PARASITARIAS

3 FUNCIONES DEL SISTEMA INMUNE DE LAS MUCOSAS: RESPONSABLE DE MEDIAR LA RELACIÓN SIMBIÓTICA ENTRE LOS MICROORGANISMOS COMENSALES Y EL HOSPEDADOR ACTIVAR MECANISMOS PARA PROMOVER LA TOLERANCIA FRENTE A PROTEÍNAS INOCUAS EVITAR LA INVASIÓN POR AGENTES AGRESORES

4 Tejido linfoide asociado a las mucosas Intestino Placas de Peyer Apéndice Nódulos linfáticos mesentéricos Folículos linfoides Epitelio gastrointestinal Linfocitos de la lámina propia Bronquios Tejido linfoide asociado al bronquio Tracto nasofaringeo Anillo de Waldeyer

5 BALT: asociado al tracto respiratorio NALT: asociado al tracto nasofaringeo GALT: asociado al tracto digestivo

6 DIVISIÓN FUNCIONAL DEL SISTEMA DE LAS MUCOSAS: SITIOS INDUCTORES: PLACAS DE PEYER FOLÍCULOS LINFOIDES AISLADOS SITIOS EFECTORES: LÁMINA PROPIA EPITELIO INTESTINAL

7 Células M (por membranous cells) Se ubican en FAE (epitelio asociado a los sitios inductores organizados) Son células epiteliales diferenciadas por influencia de factores liberados por tejido linfoide organizado adyacente, flora intestinal y linfocitos B intraepiteliales

8 Células M Toman y liberan antígenos directamente a folículos adyacentes Transporte vesicular de antígenos Partículas activan RI en Placas de Peyer Alicuotas pequeñas de Antígenos de la dieta inducen tolerancia (Favorecen Células T CD4 supresoras, productoras de TGFβ, supresión de respuestas pro inflamatorias)

9 Células M Secretan CCL9 y CCL20 para promover el reclutamiento de células dendríticas a las placas de Peyer o foliculos linfoides aislados y promover la subsecuente presentación antigénica Sitio ideal para la entrada de microorganismos (Salmonella, VIH, priones

10 Participación de las Células Dendríticas A C Ubicación: DC sub-epiteliales en las Placas de Peyer A Zonas de células T Nódulos Mesentéricos B B DC intraepiteliales en la lámina propia propia C

11 Células dendríticas poco estimuladoras: Generan tolerancia, principalmente IL-10 Células dendríticas inmaduras (median desarrollo de células T reguladoras) Flora intestinal regula maduración de células dendríticas Baja expresión de moléculas coestimuladoras

12 La microbiota estimula una respuesta inmune tolerante

13

14

15 CÉLULAS EPITELIALES INTESTINALES SON CÉLULAS NO FAGOCÍTICAS QUE BAJO CONDICIONES NO INFLAMATORIAS ESTÁN EQUIPADAS PARA PREVENIR LA INVASIÓN A TRAVÉS DEL EPITELIO EXPRESAN RECEPTORES TIPO TOLL (TLRs), COMO SENSOR PARA LA DETECCIÓN DE COMPONENTES DE AGENTES INFECCIOSOS FUNCIÓN DE APCs NO PROFESIONALES NO EXPRESAN B7.1 NI B7.2, ICAM-1 AUSENCIA DE ADECUADAS MOLÉCULAS CO- ESTIMULADORAS = ANERGIA

16 Mecanismos de Protección No Específicos en la Mucosa Estructura del epitelio Enzimas proteolíticas del estómago y el intestino delgado Sales biliares Mucinas del epitelio Moco producido por las células caliciformes siga presente en el moco Células intraepiteliales Microbiota intestinal

17 Nat Immunol 2013; 14:

18

19

20

21 Las bacterias promueven la organogénesis del sistema inmune de las mucosas induciendo directamente la formación de los folículos linfoides aislados Susuki y Fagarasan,; Trends in Immunology 2008., 29(11):

22 IgA Inmunoglobulina no inflamatoria Abunda en las secreciones En la circulación se encuentra en forma monomérica En las secreciones está en forma dimérica Componente secretor lo protege de las enzimas proteolíticas

23

24 Cambio de Isotipo a IgA dependiente de T Se lleva a cabo en las placas de Peyer y es inducido por TGF-β y la interacción CD40-CD40L

25 Cambio de Isotipo a IgA independiente de T ABRIL y BAFF sustituyen la señal CD40-CD40L pero es necesaria la presencia de TGF-β

26 Las bacterias estimulan la liberación de mediadores de las células dendríticas que selectivamente inducen el cambio de isotipo a IgA

27 Las bacterias comensales estimulan el cambio de isotipo de forma T dependiente y T independiente

28

29

30 Funciones de la IgA secretora Promueve mecanismos de exclusión inmunológica atrapando antígenos de microbios y de la dieta en el moco intestinal Regula la expresión de epitopes pro-inflamatorios en bacterias comensales Transporta antígenos y bacterias a través de su interacción con el receptor del componente secretor de vuelta a lumen intestinal Promueve la fagocitosis de microorganismos a través de su receptor Fc alpha (FcαR) en macrófagos, neutrofilos y células dendríticas Mantiene a la microbiota intestinal en compartimientos adecuados Elimina agentes patógenos con capacidad invasiva a la mucosa, sin estimular procesos inflamatorios.

31

32

33 Soluble immunoglobulin A in breast milk is inversely associated with atopic dermatitis at early age: the PASTURE cohort study Clinical & Experimental Allergy 2013; 44:

34 IL-10 en Leche Materna vs. Dermatitis Atópica Ingrid Rivera & María Mercedes Hernández, Servicio de Dermatología; Laboratorio de Inmunoquimica; Instituto de Biomedicina Dr. Jacinto Convit

35

36 IL-13 en Leche Materna vs. Dermatitis Atópica Datos propios: Servicio de Dermatología; Laboratorio de Inmunoquimica; Instituto de Biomedicina Dr. Jacinto Convit ; 2016

37 Bacterias Señales de peligro Virus Protozoarios

38 Shiguella

39 Señal de Peligro e Inflamación

40 IgA Una Inmunoglobulina Protectora, No Inflamatoria

41 siga anti-e. coli vs. Diarrea Irososky Eslava 2011

42 Porcentaje de reconocimiento (%) 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 62 KDa 29,6 KDa 26,6 KDa 24 KDa Proteínas de S. flexneri que estimulan una respuesta de IgA secretora en saliva Amalia Pellin Panare Warao Total Datos propios: Seccion Inmunoquímica; Instituto de Biomedicina

43 siga anti-lactobacilo

44 Diarrea siga total n 91 Spearman r -0,4593 valor p < significancia *** siga - Lactobacilos n 70 Spearman r -0,5187 valor p < significancia *** siga -Bacillus clausii n 80 Spearman r -0,4995 valor p < significancia *** Orialis Millan 2016

45 Componente Secretor de la IgA Los oligosacáridos de la de la región constante y del componente secretor (CS) funcionan como ligandos para las adhesinas de las bacterias. Por ejemplo: Los carbohidratos del CS de IgA independientemente de su especificidad se unen a la toxina de C. dificile, inhibiendo el enlace de las toxinas al epitelio intestinal. Oligosacáridos del CS de IgA se unen a la intimina de EPEC inhibiendo su adhesión al epitelio.

46 Factores clínicos, socio-ambientales e inmunológicos que influyen en los niveles de IgA secretora en niños preescolares venezolanos Valores de IgAs total (ug/ml) en preescolares venezolanos según condiciones socioeconómicas Hacinamiento <5 per/hab: 188,4 >5 per/hab: 93,76 Prueba de Mann-Whitney U=3258 (p=0,0012) Hierve agua No: 136,5 Si: 212,0 U=4403 (p=0,0006) Nivel educativo Analfabeta: Educación U=2128 (p=0,0378) materno 93,76 primaria: 168,8 Los niveles de IgAs fueron más bajos en aquellos niños que vivían en condición de hacinamiento, en cuyos hogares no se hervía el agua y el nivel educativo de sus madres era muy bajo

47 ASOMBROSA NATURALEZA Los organismos poseen mecanismos adaptativos que les permiten sobrevivir y convivir entre ellos