UNA VISIÓN PERSONAL DEL TRATAMIENTO DEL LUPUS ERITEMATOSO GENERALIZADO

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1 UNA VISIÓN PERSONAL DEL TRATAMIENTO DEL LUPUS ERITEMATOSO GENERALIZADO DONATOALARCÓNSEGOVIA Profesor Titular de Medicina e Inmunología de la Facultad de Medicina de la UNAM. Director General del Instituto Nacional de la Nutrición Salvador Zubirán. Miembro de El Colegio Nacional CONSIDERACIONES GENERALES Hace algunos años se consideraba al lupus eritematoso generalizado (LEG) como una enfermedad rara, uniformemente grave y necesariamente mortal. Parecería que se veía entonces tan sólo la punta del iceberg constituida por los casos más graves. Actualmente ya no se considera al LEG ni raro, ni necesariamente grave y solamente mortal en la minoría de los pacientes. El que esto sea así se debe tanto a su mejor y mas oportuno diagnóstico como a su mas eficaz tratamiento. Hay algunas premisas que quisiera asentar antes de entrar en detalle sobre el tratamiento de esta enfermedad. El tratamiento del LEG debe ser individualizado y a la medida de la enfermedad y del paciente. No hay dos pacientes iguales con lupus, ni podemos predecir a ciencia cierta cuál va a ser la respuesta de cada paciente al tratamiento. No todos los pacientes con LEG requieren tratamiento. Quienes no lo requieren puede ser porque su enfermedad, aunque bien diagnosticable, sea muy leve o haya entrado en remisión. Esto implica que a los pacientes a quienes se les logra inactivar la enfermedad se les puede suspender todo tratamiento. Las remisiones así obtenidas pueden llegar a ser hasta de muchos años y, tal vez, permanentes. Hay más pacientes con LEG que sufren y tal vez más que mueren por excesos de tratamiento que por la propia enfermedad. Esto es particularmente cierto en lo que se refiere a complicaciones infecciosas derivadas del tratamiento. 11

2 Dado que la mayoría de quienes sufren LEG son personas jóvenes, los efectos secundarios del tratamiento, sobre todo de los corticoides, les afectan en su físico y, con ello, en su estabilidad emocional y sus relaciones sociales o de pareja. Ningún tratamiento será satisfactorio si afecta o compromete la vida normal y la estabilidad emocional de los pacientes. Las restricciones excesivas, a menudo crueles, pueden resultar en pacientes físicamente bien pero psicológicamente afectadas. Esto tampoco es satisfactorio. El mejor tratamiento es el menor tratamiento que logra el objetivo de inactivar la enfermedad. El tratamiento debe ser siempre orientado a la enfermedad y sus síntomas. Si bien algunas manifestaciones identificadas por el laboratorio necesitan tratamiento (ejemplo: trombocitopenia o alteraciones del sedimento urinario), no se deben tratar a los exámenes de laboratorio (ejemplo: anticuerpos antinucleares) sino a los pacientes. TRATAMIENTO GENERAL DEL LEG Los pacientes con LEG deben evitar las radiaciones ultravioletas de la luz solar y para ello usar sistemáticamente, en la piel expuesta al sol, lociones o cremas que las filtren. Si bien es cierto que no todos los pacientes con LEG tienen fotosensibilidad, también lo es que hay algunos que la desarrollan posteriormente y, si no se prevé esto, pueden sufrir una reactivación grave de su enfermedad. El uso de filtros solares puede permitir a los pacientes ir de una sombra a otra pero, aun con ellos, deben evitar la exposición prolongada al sol en playas o balnearios. Hay algunos pacientes quienes ya estando en remisión pueden empezar a tomar el sol gradualmente. Si bien esto se debe hacer con prudencia, y se logra tan sólo en una minoría de los pacientes, a muchos les hace bien el pensar que, tal vez, puedan llegar a hacerlo. Otra restricción general de los pacientes con LEG se refiere a la de las actividades que les causen fatiga. Cuando la enfermedad está activa, o tiene relativamente poco tiempo de haberlo estado, es importante que duerman por lo menos ocho horas diarias y que, en caso de que se vayan a desvelar, lo hagan solamente cuando puedan dormir hasta tarde el día siguiente. Si quieren hacer ejercicio, deben limitarse al que tengan costumbre de hacer y cualquier incremento deberá ser gradual. En épocas de actividad de la enfermedad es mejor que guarden reposo. 12

3 En términos generales, los pacientes con LEG no tienen restricciones dietéticas, aunque sí puedan tenerlas debido a manifestaciones específicas o en circunstancias especiales de su enfermedad como serían las restricciones de proteínas en los pacientes con nefropatía o de sodio en ellos mismos o en los que tienen afección cardiaca o se encuentran con dosis altas de corticoides. Quizá la única restricción dietética general sea la del germen de alfalfa que, por tener un alto contenido del aminoácido no proteico la L-canavanina que tiene efecto sobre la inmunorregulación, puede causar reactivación del LEG. Para decidir con respecto al tratamiento de un paciente con LEG es importante definir si la enfermedad se encuentra activa o no lo está. Esto suele ser fácil, pero a veces no lo es tanto. Si bien hay una serie de índices que permiten determinar y cuantificar la actividad del lupus, estos índices suelen correlacionar bien con la evaluación del clínico experimentado. La taquicardia, la sedimentación globular y la cuenta de linfocitos son indicadores relativamente sencillos que ayudan a determinar si hay actividad de la enfermedad. El seguimiento de los pacientes con LEG con exámenes de laboratorio periódicos es importante para la detección precoz de reactivación de la enfermedad. De éstos, la determinación de hemoglobina y cuenta de eritrocitos, la cuenta de leucocitos con diferencial, el número de plaquetas, la sedimentación globular y el examen general de orina con sedimento urinario son indispensables. Son también útiles las determinaciones dé anticuerpos anti-dna, sobre todo las que miden los de alta afinidad como el radioinmunoensayo por método de Farr. También lo son, aunque en general algo menos, las determinaciones de complemento o de sus fracciones C3 y C4, particularmente la primera, ya que el C4 puede estar persistentemente bajo por factores genéticos (presencia de alelos nulos dec4aob). En algunos pacientes con LEG predominan las manifestaciones generales sobre las específicas de algún órgano, aparato o sistema. La fatiga, la pérdida de peso, la fiebre, el ataque al estado general pueden, por sí solas, requerir tratamiento. Cuando estas manifestaciones no son demasiado intensas deben tratarse con dosis pequeñas de corticoides (7.5 a 15 mg de prednisona/día) en dosis divididas a intervalos de 8 horas. En mi experiencia, en la etapa aguda de la enfermedad es importante dividir las dosis de prednisona en vez de darla en una sola toma por la mañana, puesto que no es raro que en algún paciente tratado de este modo la enfermedad se esté inactivando y reactivando en el curso del 13

4 14 Figura í. Eritema malar en una paciente con LEG. Nótese también el cabello seco y sin brillo, el acortamiento del cabello frontal, el eritema en Jos párpados y en el borde bermellón de los labios.

5 Figura 2. Eritema lúpico en orejas con descamación. Esta lesión es tan típica que puede permitimos hacer el diagnóstico de lupus. En mujeres con cabello largo que se la cubra puede pasar inadverdda. Se nota también aquí el cabello adelgazado y sin brillo. 15

6 Figura 3. Eritema en V del cuello asociado a lesiones de lupus subagudo. Figura 4. Placa de lupus discoide. Nótese ligera atrofia cutánea en su centro. 16

7 día. Hay que recordar que la vida media de la prednisona es de 8 a 12 horas. Los menores efectos secundarios de su administración en una sola toma en el día, o cada tercer día (un día sí y un día no), se compensan por las menores dosis que suelen ser necesarias con la administración así fraccionada. Algunos pacientes con LEG pueden sufrir reactivaciones muy agudas que los ponen gravemente enfermos y postrados. A estos enfermos puede ser necesario, aunque no haya datos de compromiso visceral grave, dar dosis más altas de prednisona (30/45 mg/día), también fraccionada. En el caso de enfermedad general particularmente grave, pueden indicarse los llamados pulsos o bolos de metilprednisolona en los que se aplica una megadosis de ésta (0.5 a 1 g/día por 3 días) por vía endovenosa. Otros medicamentos útiles en la etapa de actividad general del padecimiento son ia cloroquina o hidroxicloroquina (CLQ) y los antiinflamatorios no esteroideos (AINES). TRATAMIENTO DE MANIFESTACIONES ESPECÍFICAS Las diversas manifestaciones del lupus pueden requerir su propia modalidad de tratamiento y dosis diferentes de éste. Cuando varias manifestaciones coexisten, habrá de predominar el tratamiento de la más grave o de la que requiere mayores dosis de medicamentos. Algunas manifestaciones más leves o benignas pueden requerir algunos fármacos aparte de los que se empleen para las más graves. Por ejemplo, una paciente con manifestaciones cutáneas de LEG y compromiso renal puede necesitar CLQ para las primeras aunque reciba corticoides e inmunosupresores para el segundo. Manifestaciones mucocutaneas. Las manifestaciones lúpicas como el eritema malar (figura 1), de las orejas (figura 2), de la V del cuello (figura 3), de los codos o el periungueal suelen responder bien a CLQ que se puede iniciar a dosis de 300 mg/día y después disminuir a 150 mg. Algunas veces pueden requerir corticoides a dosis bajas (10 mg/día) o bien la aplicación de corticoides tópicos. Es importante no abusar de éstos pues pueden llegar a causar atrofia cutánea y la mayoría de ellos se absorben algo a través de la piel y pueden ocasionar hipercorüsonismo. Es importante en estos pacientes el evitar al máximo la exposición al sol ya que las recurrencias pueden hacer que se requiera tanto tratamiento que, o bien se llegue 17

8 Figura 5. La paniculitis lúpica (lupus profundo) causa retracción de la piel por colapso del tejido celular subcutáneo.

9 <o Figura 6. Inflamación intensa del tejido celular subcutáneo con colapso del mismo y fíbrosis que explican la retracción de la piel que se ve en la figura 5.

10 al máximo permisible de administración de CLQ, o aparezcan depósitos corneales o lesión retiniana que obliguen a suspenderla. Algunas manifestaciones como el lupus discoide (figura 4) o el lupus profundo o paniculitis lúpica (figuras 5 y 6) casi no responden más que a los anüpalúdicos, aunque en el lupus discoide se pueden también utilizar dapsona, talidomida o inyecciones intralesionales de corticoides. Otras lesiones como las de lupus subagudo pueden requerir mayores dosis de corticoides y ocasionalmente inmunosupresores como la azatioprina. Las úlceras orales (figura 7) suelen ser manifestaciones de actividad general del LEG y requerir por ello el tratamiento de ésta. No es común que lo requieran por sí mismas. Algo semejante sucede con la vasculitis lúpica que cuando es solamente cutánea (figura 8) puede no requerir tratamiento o necesitar tan sólo dosis bajas de prednisona (<15 mg/día). Los pacientes con LEG tratados con corticoides y/o inmunosupresores pueden sufrir micosis superficiales o impétigo que es importante reconocer y tratar en forma específica para evitar la administración de mayor tratamiento y, en particular, no usar corticoides tópicos. Manifestaáones articulares. La artritis es la manifestación más frecuente del LEG, razón por la cual los reumatólogos estamos tan involucrados en su manejo. A menudo es la principal o única manifestación y, en ese caso, se puede intentar tratar con AINES. Se puede utilizar cualquiera de éstos, pero se debe recordar que el ibuprofeno puede causar meningitis aséptica en pacientes con lupus y que en pacientes con compromiso renal los AINES pueden elevar la creatinina al disminuir el flujo sanguíneo renal. No se sabe claramente aún si con los AINES que actúan selectivamente sobre la ciclo-oxigenasa 2 (cox-2) se evite esto. Sin embargo, la reciente información sobre daño tubular neonatal irreversible inducido por administración de nimesulide a la madre viene a sonar la alarma sobre los peligros que puede tener el confiarse demasiado de los AINES selectivos para COX-2. Otros antiinflamatorios que no actúan sobre la síntesis de prostaglandinas sino sobre la de leucotrienos (ejemplo: zileuton) podrían ser empleados en lupus cuando estén disponibles. De no tenerse efecto sobre las manifestaciones articulares, de ser éste incompleto, o bien que de inicio éstas sean más importantes o generalizadas, pero no lo suficiente como administrar corticoides, se podrán iniciar CLQ, bien sea sola o además de los AINES. Otra razón para hacerlo sería la coexistencia, no rara, de afección articular y cutánea. En caso de requerirse tratamiento esteroideo, las dosis para las manifestaciones articula- 20

11 Figura 7. Afta en carrillo izquierdo. Se pueden notar también las lesiones atroncas en el borde bermellón de los labios que son características del LEG. 21

12 22 figura 8. \'asculiüi cutánea en las piernas de un paciente con LEG. Por alguna razón no determinada las vasculitis de vasos pequeños ocurren con gran frecuencia en este sitio.

13 res deberán ser bajas (<10 mg/día de prednisona o equivalente) y se podrá buscar ahorrar corticoides con la administración simultánea de CLQ y/o AiNES. En términos generales, las manifestaciones articulares no deben servir de excusa para administrar dosis altas de prednisona. La persistencia de dolor articular en cadera o en rodilla, sin sinovitis importante, debe hacer pensar en osteonecrosis en pacientes quienes previamente recibieron corticoides. Si bien ésta es más frecuente en la cabeza del fémur puede ocurrir también en otros sitios como rodillas y muñecas. Un 5% de los pacientes con LEG pueden tener artropatía deformante que depende más de afección del aparato ligamentario de las manos y de cierta inestabilidad de manos que de la presencia de sinovitis. Como resultado de ésta hay desviación cubital, al inicio corregible, de las metacarpofalángicas, semejante a la que se ha descrito en fiebre reumática como artropatía de Jaccoud y deformación en Z de los pulgares (figura 9). La tendencia a que esto ocurra se inicia desde temprano en el curso de la enfermedad. Ha sido también descrita por autores argentinos inestabilidad de las rodillas asociada a este tipo de artropatía. Otros pacientes pueden tener una artropatía muy prominente, con sinovitis gruesa que puede causar pérdida de espacio articular y/o erosiones y que se presta a confusión con artritis reumatoide o incluso a la sospecha de su coexistencia. A estos pacientes se les puede añadir metotrexato a su tratamiento con CLQ. La necesidad de emplear inyecciones intrarticulares o sinovectomía química o quirúrgica es excepcional en pacientes con LEG. La cirugía ortopédica se suele limitar en estos pacientes a las prótesis articulares para las secuelas de osteonecrosis de caderas o rodillas. Compromiso renal El manejo de la neñ'opatía lúpica va a ser un factor determinante para el pronóstico de estos enfermos. Esto lo puede ser tanto porque un tratamiento insuficiente en pacientes con nefropatía grave pueda tener como consecuencia la pérdida de la función renal, como porque el exceso de tratamiento de lesiones menos graves puede comprometer tanto o más su supervivencia. Ésta podría ser una razón de peso para hacer biopsia renal en mayor número de pacientes, sobre todo en el segundo caso, en el que, al no haber disminución de la depuración de creatinina ni quizá datos contundentes en el sedimento urinario, no podemos asegurar que haya o no glomerulonefiitis proliferativa difiísa (GPD) (figura 10). Por esto quiero dejar claro que el tratamiento de la nefropatía lúpica se debe también individualizar al tipo de lesión y al grado de actividad de la misma. 23

14 Figura 9. Artropatía deformante en una paciente con lupus. La desviación cubital de los dedos es todavía parcialmente corregible. Nótese la hiperflexion de las articulaciones interfalángicas proximales con deformación en cuello de cisne que es muy fi-ecuente en esta artropatía y la deformación en Z de los pulgares. La alteración a nivel de las metacarpofalángicas es debida a subluxación de éstas más que a sinovitis, la cual suele ser delgada. Se nota también relativamente poca atrofia de músculos interóseos.

15 Figura 10. Glomerulonefritis proliferativa difusa (unción de PAS). Además de la proliferación intracapilar con depósito de inmunocomplejos, puede verse proliferación extracapilar hacia la cápsula de Bowman a la que se adhiere formando una sinequia. Representa ésta el inicio de una media luna, la cual, al hacerse fibrosa, causará la esclerosis del glomérulo.

16 La GPD activa requiere tratamiento intenso. Los dos tratamientos óptimos de este tipo de nefropatía lúpica son los bolos mensuales de ciclofosfamida endovenosa y la terapia triple. Los bolos de ciclofosfamida se han popularizado más, en parte porque han sido propuestos por los investigadores de los Institutos Nacionales de Salud de los Estados Unidos. Sin embargo, de sus mismos trabajos se desprende que ambos tratamientos tienen resultados semejantes. Los bolos de ciclofosfamida se aplican mensualmente a dosis de 0.5 a LO gm/m^ de superficie corporal y se continúan por un mínimo de seis meses. En este tiempo los corticoides se van reduciendo gradualmente, lo que es una de las principales ventajas de esta forma de ti^atamiento. Al cabo de los seis meses, si se tiene un efecto adecuado que nos hable de inactivación de la nefi~opatía (disminución importante de proteinuria, corrección del sedimento urinario), se puede disminuir la frecuencia hasta hacerla trimestral. De mantenerse el efecto sobre la actividad de la nefropatía, sin aumento de la proteinuria, ni reaparición de hematxiria o cilindruria se puede considerar la suspensión de los bolos. Ésta se puede hacer mediante su sustitución por azatioprina. En nuestra experiencia (mía y de otros miembros del Departamento de Inmunología y Reumatología del Instituto Nacional de la Nutrición de México), el cambio a azatioprina puede ser benéfico y causar un mayor incremento en la depuración de creatinina y mantener inactiva la nefropatía hasta que más adelante pueda suspenderse todo tratamiento. La administración de bolos de ciclofosfamida requiere antes la certeza de que no haya infecciones, incluso banales (ejemplos: senos paranasales, peridentarias, perirrectales), y la prevención de otras posibles (ejemplo: tuberculosis), así como de una vigilancia bastante acuciosa para prevenir posibles complicaciones. Las más importantes son las hematológicas, que deben vigilarse, particularmente a los 10 días de la administración del bolo y que en principio no debe llegar a causar leucopenia de menos de 2000 células/mm^ o de menos de 1000 neutrófilos/mm^. Éstas pueden ocurrir en cualquier momento, por lo que requieren vigilancia permanente. En cambio, a largo plazo, se deben vigilar las complicaciones vesicales que pueden ir de la cistitis hemorrágica a la fibrosis vesical y hasta el cáncer de vejiga. Para prevenirlas es importante la ingestión (o administración también parenteral) de líquidos en abundancia cuando se aplica el bolo y recomendar a los pacientes que no retengan orina en la vejiga. Otras complicaciones potenciales de la administración de ciclofosfamida son la alopecia y la atrofia gonadal. La primera es habitualmente reversible, pero la segunda puede no serlo y ésta puede ser una razón para evitar 26

17 Figura 11. Glomerulonefritis focal y segmentaria. Lo es porque afecta tan sólo parte del glomérulo de no todos los glomérulos. Figura 12, Glomerulonefritis membranosa lupica pura. La mayor parte de las glomerulonefritis membranosas en LEG tiene un componente proliferativo. Algunas, como la que se ilustra, no tienen más que el componente membranoso con depósito de inmunocomplejos pequeños, sin proliferación. Éstas pueden ser indistinguibles en la biopsia de las glomerulonefritis membranosas no lúpicas. 27

18 este tipo de tratamiento en mujeres jóvenes, que es el grupo con mayor prevalencia del LEG. Sin embargo, ante una nefiropatía grave, la preservación de la vida, o al menos de la función renal, deben anteponerse a la de la fertilidad. La otra forma de tratamiento que tiene un resultado semejante al de los bolos de ciclofosfamida es la llamada terapia triple que incluye dosis pequeñas de ciclofosfamida (1 mg/kg), dosis pequeñas de azatioprina (1 a 1.5 mg/kg) y prednisona a dosis de 50 a 60 mg/día o mejor, 100 mg en días alternos. Este tratamiento estaría indicado en pacientes que no toleran la ciclofosfamida endovenosa, tienen problema de venas o lo rechazan por otras razones. En los pacientes que no pueden recibir ciclofosfamida, una alternativa es la de dar prednisona a la misma dosis y azatioprina al doble de esa dosis. La azatioprina se convierte en 6 mercaptopurina, pero se prefiere usar la azatioprina por ser más uniforme su absorción intestinal. Otras alternativas son el clorambucilo y el metotrexato en vez de la azatioprina. Lo que sí está claro es que el tratamiento de la nefropatía lúpica con sólo prednisona es insuficiente. En algunos pacientes con GPD en quienes en la biopsia se encuentra gran actividad de la nefropatía, puede ser útil anteceder al tratamiento descrito con la aplicación de bolos de 1 gramo de metilprednisolona por tres días consecutivos. Otra forma de tratamiento de nefropatía grave es mediante la sincronización de plasmaféresis (3 x 60 ml/kg) seguida por pulsos de ciclofosfamida a dosis muy altas (12 mg/kg por 3 días) y después prednisona 1 mg/kg por 6 meses. En algunas manos, esta forma de tratamiento ha dado una muy alta firecuencia de remisión libre de tratamiento. Sin embargo, con esquemas de menor intensidad también se puede lograr remisión libre de tratamiento en pacientes con nefi-opatía incluso grave. Otras formas de compromiso renal como glomerulonefidtis mesangial o focal y segmentaria (figura 11) o glomerulitis con cambios mínimos pueden requerir tratamiento menos intenso. En general se puede combinar prednisona a dosis menores y por menor tiempo con azatioprina a dosis de 50 a 150 mg/día. No se tiene aún idea clara de cómo tratar la glomerulonefritis membranosa lúpica (figura 12). Bajo la influencia de las ideas nefrológicas para el tratamiento de la forma idiopática, algunos no la tratan y otros utilizan clorambucilo. En nuestra experiencia, y dado que esta forma de nefropatía tiene el potencial de causar insuficiencia renal, la tratamos igual que la GPD. Nuestros resultados con bolos de ciclofosfamida han sido aparentemente buenos, pero la baja firecuencia de este tipo de nefi-opatía lúpica limita su posible evaluación. 28

19 Figura 13. Resonancia magnética de cráneo que muestra infartos de ambos lóbulos occipitales asociado a trombosis de seno sagital en una paciente con LEG y síndrome de antifosfolípidos secundario. 29

20 Figura 14. Resonancia magnética de columna cervical que muestra una lesión en médula en el caso de una paciente con lupus, quien hizo un cuadro clínico de mielitis transversa alta. 30

21 Otra alteración renal cuyo tratamiento no se ha definido pero se sabe contribuye de forma importante a la insuficiencia renal por nefropatía lúpica es la nefhtis intersticial. La presencia de ésta en biopsia renal debe influirnos hacia un tratamiento más intenso. Los pacientes con LEG pueden llegar a la insuficiencia renal y requerir hemodiálisis crónica e incluso transplante renal. La presencia de LEG no contraindica al transplante renal y, de hecho, suele suceder que la misma insuficiencia renal crónica cause inactivación de la enfermedad y ya no se requiera otro tratamiento para el LEG. En caso de transplante, el tratamiento para evitar el rechazo habitualmente impide la reactivación del LEG. Manifestaciones neuropsiquiátricas. Cada una de las diversas manifestaciones neuropsiquiátricas del lupus tiene un significado diferente, por lo que requieren ser valoradas cuidadosamente para su manejo. Si bien en el momento en que ocurren, muchas de ellas tienen que ver con la actividad de la enfermedad, su persistencia puede ya tener que ver con daño residual y es importante definirlo para evitar sobre tratarlas. Por ejemplo, las convulsiones pueden ser manifestación de actividad de la enfermedad pero seguir ocurriendo una vez controlada ésta, debido a que haya quedado un foco epileptógeno que requiera tan sólo tratamiento con anticonvulsivos. Algo semejante puede ocurrir con las oclusiones venosas o arteriales como parte del síndrome de antifosfolípidos (figura 13) que son mejor tratadas con antíagregantes plaquetarios y anticoagulación que con corticoides o inmunosupresores. Quizá sea la cerebriüs lúpica la manifestación neuropsiquiátrica que mejor se correlaciona con actividad. Una de sus manifestaciones más frecuentes es la psicosis. Aquí es importante determinar en qué momento de la evolución está ocurriendo y en presencia de qué otros datos de actividad se da, para diferenciarla de la psicosis por corticoides. Las manifestaciones neuropsiquiátricas pueden ser de las que requieran dosis más altas de corticoides y aun así éstas rara vez necesitarán ser mayores de 75 mg de prednisona/día. Dosis mayores a menudo revelan más la inexperiencia y la ansiedad del médico que lo que requiere la enfermedad para su control. A menudo se piensa en vasculitis como mecanismo de daño cerebral, pero la verdad es que son contados los casos en los que se ha demostrado vasculitis cerebral. Es más probable que en ella participen otros mecanismos (ejemplo: ll-6 intrarraquídea) que propiamente vasculitis. Otra manifestación que requiere tratamiento intenso en el momento en que ocurre es la mielitis transversa (figura 14). Si bien ésta se asocia fuer- 31

22 temente con los anticuerpos antifosfolípido, en el momento que ocurren deben ser tratadas intensamente con bolos de metilprednisolona e iniciar uno de ciclofosfamida, seguido éste por un tratamiento con dosis altas de corticoides (45 mg/día). Los pacientes con LEG suelen tener alteraciones cognoscitivas que se evidencian por pruebas psicológicas especiales. Aún no sabemos si estas alteraciones deben ser tratadas ad hoc o según lo requiera la actividad general del padecimiento. Si bien no es seguro que el lupus provocado por anticonvulsivos sea el mismo padecimiento que el de aparición espontánea, cuando un paciente lúpico requiere tratamiento anticonvulsivo es preferible tratarlo con ácido valproico, que es con el que menos se han descrito formas de lupus relacionadas a medicamentos. Manifestaáones hematológicas. La presencia de leucopenia o linfopenia suele manifestar actividad general del LEG y responder al tratamiento de ésta. De suyo, la linfopenia no suele requerir ser tratada sino que sigue la evolución del lupus. En cambio, la púrpura trombocitopénica y la anemia hemolítica pueden ser manifestaciones graves que requieren tratamiento pronto y relativamente intenso. La trombocitopenia en niveles de 30000/mm^ o más plaquetas, en ausencia de manifestaciones de sangrado, no debe hacer precipitarse a dar tratamiento intenso, pero sí requiere vigilancia estrecha sobre todo si no se sabe cuál es su tendencia. Si las plaquetas se mantienen en esos niveles, debe buscarse su mejoría con dosis bajas de prednisona o azatioprina. En cambio, si aparece sangrado o las plaquetas tienden a disminuir, al igual que ocurre en la anemia hemolítica cuando la hemoglobina baja por debajo de 8 g/1, se deben tratar con dosis altas de prednisona (30 a 60 mg/día). Al haber respuesta, se deben reducir lentamente las dosis de prednisona para evitar recurrencias que se interpreten como falta de respuesta cuando en realidad implican defecto de estrategia. De no haber respuesta a estas dosis, se deberán añadir otras medidas en vez de aumentar los corticoides. Entre éstas se encuentra el uso de azatioprina que muchos temen al haber trombocitopenia pero que, por lo contrario, suele ser muy útil puesto que la trombocitopenia es autoinmune y no por aplasia. De haber falla a ésta se podrá intentar danazol, que suele tener buena respuesta aunque a largo plazo causa muchos efectos secundarios en mujeres (amenorrea, acné, hirsutismo). Se debe tener cautela al emplear azatioprina y danazol juntos, pues ambas tienen toxicidad hepática que puede sumarse. Otra forma de tratamiento 32

23 Figura 15. Imagen característica de lupus en radiografía de tórax. Se aprecia elevación del hemidiafragma, derrame pleural que engruesa la cisura interlobular y placa de atelectasia. Esta imagen debe hacer sospechar el diagnóstico de lupus. 33

24 Figura 16. En esta paciente con lupus hubo infiltrado micronodular en todo el pulmón izquierdo con una zona de neumonitis en base derecha.

25 que ha tenido resultados muy definidos en el manejo de la trombocitopenia en pacientes con LEG es la administración de gammaglobulina endovenosa. Sin embargo, su alto costo limita su uso. Es frecuente que, ante la falta real o aparente de respuesta de las alteraciones hematológicas al tratamiento, se piense en llevar a cabo una esplenectomía. Es excepcional que este recurso sea necesario, pero la influencia de la experiencia de los hematólogos con las formas idiopáticas de púrpura trombocitopénica o anemia hemolítica ha llevado a su utilización más frecuente de lo indispensable. Se debe puntualizar que los pacientes tratados con esplenectomía a la larga requieren más corticoides y tienen mayor frecuencia de alguna? manifestaciones (ejemplo: vasculitis) que los que, pese a haber tenido esas manifestaciones hematológicas, no se les hizo esplenectomía. A pacientes con síndrome de antifbsfolípidos primario se les ha tratado la trombocitopenia con una aspirina infantil al día con sorprendente buen efecto. Una respuesta semejante se ha logrado con CLQy con coumadina. Esto no parece ser el caso en trombocitopenia por lupus, aun cuando ésta sea parte de un síndrome de antifosfolípidos secundario. Probablemente el mecanismo de trombocitopenia en lupus sea mucho más complejo por la participación de múltiples autoanticuerpos. Manifestaciones pleuropulmonares. Si bien las manifestaciones pleuropulmonares suelen correlacionarse con la actividad del lupus, su ocurrencia requiere decisiones terapéuticas ad hoc. Así, el desarrollo de dolor o derrame pleural (figura 15) debe traer aparejado un incremento en la dosis de corticoides a mg/día o, de encontrarse ya en estas dosis, el añadir azatíoprina. Se debe tener cuidado en no prolongar el tratamiento más de lo necesario ya que puede haber cedido la inflamación pero seguir despulida la pleura, por lo que siga habiendo dolor pleural que ya no requiera corticoides. Las neumoniüs lúpicas son problemáticas pues se tiene siempre que descartar infección y microtrombosis con trastornos de congestión parcelar que semejen neumonitis. A esto puede deberse su carácter e\'anescente y migratorio (figuras 16 y 17). De tener la certeza de que hay neumoniüs lúpica se deben dar corticoides a dosis semejantes a las empleadas para pleuritis. La complicación pulmonar más temible del LEG es la hemorragia pulmonar (figura 18). La sospecha permanente de ésta, aun en ausencia de hemoptisis, puede permitir su tratamiento oportuno, que puede ser con bolos de metilprednisolona, ciclofosfamida y dosis altas de corticoides 35

26 Figura 17. En la misma paciente de la figura 15 se aprecian, diez meses más tarde, otro infiltrado neumónico en la base y uno más en el lóbulo medio del pulmón derecho. El infiltrado en pulmón izquierdo desapareció con tratamiento con corticoides. El de la base derecha había desaparecido pero recurrió. 36

27 orales. Dado que esto se requerirá tan sólo por unos días, la intensidad del tratamiento puede ser extrema dada la gran mortalidad que esta complicación tiene. Los mejores resultados descritos para esta complicación han sido con bolos de 1 gramo de metilprednisolona repetidos hasta por 6 a 7 veces. Manifestaciones cardiovasculares. La proporción de pacientes con LES con compromiso miocárdico debe ser muy alta, a juzgar por la frecuencia con la que tienen taquicardia, que habitualmente se correlaciona con actividad de la enfermedad y cede al disminuir ésta. Algunos pacientes llegan a caer en insuficiencia cardiaca por miocarditis lúpica y en ellos su tratamiento debe ser cauteloso puesto que pueden tener gran labilidad al tratamiento con digital. Puede ser preferible primero intentar inactivar la enfermedad antes de digitalizar En estos pacientes la administración de bolos de metilprednisolona puede ser peligrosa. Otra causa de insuficiencia cardiaca larvada es la pericarditis crónica con cierto grado de constricción miocárdica que sólo se hace evidente al haber sobrecarga de líquidos. El que esto pueda ocurrir en pacientes con lupus, o incluso llegue a haber pericarditis constrictiva fi^nca, impone un tratamiento más agresivo de las pericarditis lúpicas que busque su inactivación que debe constatarse mediante ecocardiografía. Para ello deben emplearse corticoides a dosis de 30 mg de prednisona/día, azatioprina y AINES. Manifestaciones gastrointestinales. Las manifestaciones gastrointestinales del lupus varían en frecuencia en diferentes series desde cero hasta 73%, lo que depende de los métodos empleados para determinar su presencia. Sin embargo, algunos pacientes con enfermedad activa pueden presentar peritonitis lúpica causal de abdomen agudo. En esos casos, el carácter generalizado de la peritonitis, su coexistencia con gran actividad de la enfermedad y la ausencia de otra causa potencial de peritonitis pueden hacer sospechar su carácter lúpico y evitar la cirugía exploradora. La administración parenteral de corticoides o, incluso, si no hay datos de infección, la administración de un bolo de 500 mg de metilprednisolona puede dar la respuesta. Otra manifestación gastrointestinal poco frecuente es la enteritis con pérdida de proteínas asociada a neumatosis intestinal y diarrea. Ésta suele responder bien a tratamiento con corticoides a dosis medias (30 mg de prednisón a/día), aunque suele ser recurrente. Hay pacientes con LES que padecen un síndrome diarreico que puede alternar con suboclusión intestinal y que se asocia a cistitis intersticial que parece deberse al depó- 37

28 Figura 19. Las mpnoneuritis múltiples son, afortunadamente, poco frecuentes en LEG. Se deben a vasculitis de mediano calibre de los vasa nervorum, como se ve aquí. Esta lesión puede ser idéntica a las que ocurren en artritis reumatoide o en poliartritis nodosa. 38

29 sito de inmunocomplejos. Este síndrome suele coincidir con datos de actividad general del lupus y puede, en algunas ocasiones, responder bien a tratamiento con dosis altas de prednisona, pero en otras puede ser rebelde al tratamiento con prednisona y azatioprina. Vasculitis. Los pacientes con lupus suelen sufrir vasculitis de las que la mayoría son cutáneas y sólo un 5% son viscerales, incluidas entre éstas las mononeuritis múltiples por vasculitis de vasa nervorum de nervios periféricos (figura 19). Las vasculitis cutáneas (figura 20) suelen estar acompañadas de actividad general de la enfermedad y responden habitualmente a! tratamiento de ésta. De requerir tratamiento propio, éste sería de un máximo de 15 mg de prednisona/día. En cambio la presencia de mononeuritis múltiple impone un tratamiento más intenso que debe ser todo lo oportuno que sea posible. Aquí puede estar indicada la administración de bolos de metilprednisolona (1 g/día x 3), dosis fraccionadas de hasta 45 mg de prednisona/día, e incluso la administración de ciclofosfamida oral. Un tratamiento semejante sería el necesario en caso de diagnosticar vasculitis intestinal, la cual puede ser de pequeños vasos (figura 21) o méséntérica, que suele también deberse a compromiso de arterias de mediano o gran calibre y causar infarto intestinal (figura 22). Síndrome de antifosfolípidos. Una de las razones por las que el reconocimiento de este síndrome dentro del cuadro clínico del LES ha sido importante es la de que suele requerir manejo especial. Las manifestaciones trombóticas del síndrome requieren anticoagulación prolongada e intensa con coumadínicos para obtener una razón normalizada internacional (INR) de por lo menos 2.5. Nosotros asociamos esto con aspirina en dosis de 80 a 100 mg/día, ya que esta dosis inhibe la agregación plaquetaria sin que anule el efecto vasodilatador de la prostaciclina, lo que sí ocurre a mayor dosis. En pacientes en quienes se identifica la presencia de anticuerpos anticardiolipina, y/o anticoagulante lúpico, sobre todo si los primeros tienen niveles elevados (5 desviaciones estándar por arriba de la media de los controles normales), es conveniente administrar aspirina a las dosis mencionadas como preventivo, aunque no hayan tenido trombosis o las hayan tenido en un pasado no tan reciente como para anticoagular. Es posible que los anticuerpos anticardiohpina y el anticoagulante lúpico sean menos importantes para determinar esto de lo que son los anticuerpos a beta 2 glicoproteína 1 sin fosfolípido. Sin embargo, aún no se tiene sufi- 39

30 o Figura 20. El eritema palmar de los pacientes con lupus a menudo está formado por lesiones individuales que tienden a unirse. Estas lesiones son, la gran mayoría de las veces, debidas a vasculitis de pequeño calibre y suelen asociarse a actividad importante de la enfermedad. Responden habitualmente a dosis pequeñas de corticoides.

31 Figura 21. Vasculitis intestinal de vasos pequeños. Ésta puede causar un cuadro de abdomen agudo sin infarto intestinal. La sospecha clínica en base, sobre todo a su coincidencia con gran actividad de! lupus, puede ayudar al diagnóstico clínico y que la respuesta a tratamiento con esteroides permita evitar la cirugía. Figura 22. Infarto intestinal (zona más roja) que causó la muerte de una paciente con síndrome de antifosfolípido secundario a LEG. 41

32 ciento información con respecto a la posible prevención de manifestaciones de este síndrome que preferimos llamar de antifosfolípidos/cofactor para incluir la participación de estas proteínas que parecen ser más importantes como antígenos de lo que lo son los meros fosfolípidos. Las manifestaciones hemocitopénicas del síndrome requieren el tratamiento ya señalado en la sección sobre manifestaciones hematológicas. La pérdida fetal repetida que sufren las pacientes con síndrome de antifosfolípidos ha podido evitarse con la administración de dosis pequeñas de aspirina. Sin embargo, en algunas pacientes con pérdida fetales múltiples conviene añadir heparina subcutánea profiláctica durante el embarazo. El uso de heparina de bajo peso molecular es preferible para evitar algunas complicaciones como la trombocitopenia. Otra alternativa terapéutica en estas pacientes es la gammaglobulina endovenosa, que en series pequeñas ha tenido excelentes resultados. Es importante iniciar la administración de aspirina y/o heparina desde temprano en el embarazo o, mejor aún, antes de la concepción. Debe recordarse el que la heparina puede causar osteoporosis y que ésta puede ser grave en pacientes que reciben corticoides simultáneamente. De ser esto indispensable se deberá dar tratamiento preventivo con calcitriol y LO a L5 g de calcio/día. En algunos casos podrá estar indicado dar también alendronato sódico. Embarazo. Las pacientes con LEG pueden tener embarazos con éxito y con productos viables y saludables. Para ello es preferible que al momento de la concepción la enfermedad se encuentre inactiva y sin tratamiento. Si bien algunos autores recomiendan mantener o incluso iniciar dosis pequeñas de corticoides durante el embarazo de pacientes lúpicas, nosotros no estamos de acuerdo en ello y preferimos que se encuentren sin tratamiento desde antes del embarazo y no se lo iniciamos por el solo hecho de que se embaracen. Hay pacientes que quedan embarazadas cuando la enfermedad se encuentra activa. En este caso es importante determinar cómo se va a controlar la enfermedad y qué medicamentos son potencialmente teratogénicos, por lo que se deben evitar durante el embarazo. De hecho éstos se deberían suspender desde antes de la concepción e incluso con algunos de ellos valorar si se requiere aborto terapéutico por haberlos estado tomando al ocurrir ésta. Desde este punto de vista, los más inocuos son los corticoides y la azatioprina. Sin embargo, el inicio o mantenimiento de los corticoides deben ser considerados con cautela pues sus efectos 42

33 secundarios son particularmente nocivos en mujeres embarazadas (ejemplo: estrías cutáneas, osteoporosis). La azatioprina no tiene efecto teratogénico, por lo que puede administrarse e incluso se debe considerar su uso para utilizar así menos corticoides. En cambio, la ciclofosfamida es altamente teratogénica, la CLQ lo es potencialmente, aunque hay estudios recientes que lo niegan, y el metotrexato no sólo es teratogénico sino que es incluso abortivo. Para el tratamiento de la hipertensión se debe recordar que muchos de los antihipertensivos están contraindicados en el embarazo. Son pocas las circunstancias descritas en las que los corticoides administrados durante el embarazo han tenido efecto de inhibición suprarrenal sobre el producto y esto no debe ser motivo de preocupación. La presencia de anticuerpos anti-ro (SS-A) y/o anti-la (SS-B) sí lo es por ser posible causa de lupus neonatal y, en particular, por causar bloqueo cardiaco congénito al producto. Las pacientes que tienen ambos anticuerpos parecen tener mayor probabilidad de tener un producto con bloqueo cardiaco. Además, recientemente se han encontrado que se puede diferenciar a los anticuerpos con mayor potencial de causarlo (anti-50 kd Ro y anti-48 kd La), y en un futuro esta diferenciación podría ser necesaria para prevenirlo en quienes tengan alto riesgo, tal vez mediante plasmaféresis y azatioprina. Pero tal tratamiento preventivo aún no se ha definido claramente. Quizá la mejor medida a tomar en el embarazo de una paciente con lupus es la de que sea vista por un obstetra experimentado en embarazos de alto riesgo, que no le tenga temor excesivo al LEG y que ejerza vigilancia estrecha durante todo el embarazo. Es probable que las pacientes con LEG y, en particular aquellas con síndrome de antifosfolípidos, tengan preeclampsia/eclampsia con mayor frecuencia. Esto debe tenerse en mente para su pronta detección. Durante la lactancia se debe recordar que los corticoides pasan a la leche materna y que por desgracia se sabe poco de la transferencia de muchos medicamentos a ésta. Por tal razón puede ser mejor limitar los medicamentos y, de ser imposible, limitar la lactancia. Síndrome de Sjógren. Un porcentaje importante de pacientes con LES tienen síndrome de Sjógren y su prevalencia aumenta con el tiempo de evolución de la enfermedad. Los problemas locales que causa requieren atención, ya que pueden ser muy molestos para los pacientes. La sequedad de los 43

34 ojos requiere del uso continuo de gotas que reemplacen las lágrimas y el paciente debe ser advertido de que las gotas deben aplicarse por horario y antes de que las molestias oculares se lo recuerden. De ser esto insuficiente, se puede aplicar ungüento humidificador durante la noche. Las molestias nasales mejoran con lubricante que se aplique en la nariz, nunca como gotas nasales pues de irse hacia el árbol respiratorio pueden causar neumonía lipoídica; también se puede aplicar una aspersión de solución salina adecuadamente amortiguada. Para la sequedad oral hay el recurso de sustitutos de saliva o glicerina para contrarrestarla. La prevención de caries y pérdidas dentales es importante mediante higiene oral, aplicación de fluoruro y vigilancia periódica por el odontólogo. La sequedad vaginal puede también ser molesta y requiere de la aplicación de cremas vaginales para contrarrestarla y evitar la dispareunia que causa. ENFERMEDADES INTERCURRENTES Uno de los problemas que tienen los pacientes con lupus estriba en que ante cualquier otro problema los médicos no habituados al manejo de la enfermedad se paralizan. Esto es exactamente lo contrario a lo que debe suceder. La acción pronta ante cualquier otro proceso es importante, particularmente si es infeccioso, ya que los pacientes con lupus reciben a menudo corticoides y/o inmunosupresores que pueden hacerlos más lábiles a infecciones. Por lo mismo, en caso de cirugía y de estar recibiendo corticoides o haberlos recibido en el curso del último año deberán ser preparados con hidrocortisona parenteral. Algunas de las precauciones que se deben tener en caso de enfermedades intercurrentes son las de evitar medicamentos que puedan activar al lupus o empeorar la función renal, el recordar que los pacientes con lupus tienen alergia a medicamentos con mayor frecuencia y que un brote alérgico puede activar al lupus y el considerar las potenciales interacciones medicamentosas (ejemplo: azatioprina con alopurinol). Además de las enfermedades intercurrentes que normalmente puedan tener los pacientes con LEG, están aquellas que van apareciendo como resultado de su tratamiento. Al cabo de unos 13 años de evolución los pacientes con lupus tienen un nuevo incremento en mortalidad que parece deberse a insuficiencia coronaria que ha sido atribuida al tratamiento por corticoides. Los pacientes con lupus tratados con estos fármacos pue- 44

35 den tener osteoporosis y requieren prevención de ésta con aporte mayor de calcio y administración de vitamina D o, preferentemente, derivados de ésta como el calcitriol. RESULTADOS DEL TRATAMIENTO Tal como se menciona en el trabajo que acompaña a éste, la supervivencia de los pacientes con LEG ha mejorado. Esto se debe tanto a la inclusión de inmunosupresores en los esquemas de tratamiento como al uso más racional de medidas terapéuticas y al reconocimiento de que mueren más pacientes por enfermedades infecciosas concurrentes que, si bien en algunos pacientes se pueden deber a defectos inmunológicos propios de la enfermedad (ejemplo: de fagocitosis), en la mayoría se deben primordialmente a excesos en el uso de corticoides e inmunosupresores. En términos generales, el LEG no es una enfermedad progresiva salvo por la nefropatía, por las lesiones cutáneas del lupus discoide, por la restricción pulmonar por fibrosis y por la artropatía deformante. Muchos pacientes con LEG pueden estar muy bien y llevar a cabo una vida normal al cabo de muchos años de enfermedad. Conforme se extiende la evolución, la probabilidad de que un paciente con LEG entre en remisión aumenta considerablemente, llegando a ser de más del 70% al cabo de 30 años. Es importante que los médicos que atienden pacientes con lupus busquen permanentemente el inducir una remisión y, al lograrlo, suspender el tratamiento. La noción de que a los pacientes con LEG se les puede suspender el tratamiento no es generalizada y hay muchos pacientes a quienes se les mantiene con dosis bajas de corticoides por muchos años por temor a suspenderlos. El daño que por osteoporosis, debilidad muscular, atrofia cutánea, fragilidad capilar y demás, causa la administración prolongada de corticoides, aun a dosis de 2.5 a 5 mg de prednisona al día, es muy grande. El objetivo actual del tratamiento del lupus es, en general, el de lograr remisión libre de medicamentos y con funciones renal, pulmonar y cardiovascular conservadas de preferencia íntegras. En nuestra experiencia esto es plenamente factible, y contamos con pacientes con 25 años de tener la enfermedad inactiva y sin ningún tratamiento que lo prueban. No sabemos aún si podemos decir que esos pacientes están ya curados. En algunos hemos observado recurrencias al cabo de hasta 15 años de estar en remisión. Por fortuna su respuesta a nuevo tratamiento ha sido, habitualmente, expedita. 45

36 TRATAMIENTOS POTENCIALES Pese a que hay pacientes en los que ya se logra la remisión, esto aún no ocurre en todos y hay pacientes en quienes o bien no se logra o para lograrlo se causan múltiples efectos secundarios. Aparte de las pacientes que sufren daño renal grave sin que se pueda evitar, hay otros que requieren tratamiento sostenido con dosis no razonables de corticoides e inmunosupresores para controlar la enfermedad. De cualquier manera, las formas actuales de tratamiento son poco racionales. Ante el aumento en función del sistema inmunológico que causa enfermedad autoinmune se busca abatirlo integralmente. Por largo tiempo muchos investigadores hemos buscado definir la alteración de inmunorregulación en lupus con objeto de encontrar un tratamiento más racional y enfocado a donde se encuentra específicamente el problema. Esto ha sido difícil porque al estudiar a pacientes con LEG se encuentra alteración en todos los niveles de la inmunorregulación. La observación hecha en ratones de que los linfocitos T de ayuda (CD4f) pueden dividirse en THl, aquellos que producen fundamentalmente ILr2 e interferón gamma y ejercen su influencia moduladora primordialmente sobre otros linfocitos T, y TH2, aquellos que producen fundamentalmente factores de proliferación y diferenciación de linfocitos B {IL-4, 6, 10 y 13), ha permitido entrever mejor el posible sitio de alteración fundamental de la inmunorregulación en lupus. Recientemente se ha encontrado que los pacientes con LEG tienen aumentada la producción espontánea de interleuquina 10 (IL-10) por parte de sus linfocitos B y sus monocitos. Al inocular a ratones inmunodeficientes (SCID) con células mononucleares de pacientes con LEG se logró que al cabo de un mes los ratones produjeran inmunoglobulinas humanas, incluidas las IgG anti-dna de doble cadena. El tratamiento de estos ratoncitos con anticuerpos monoclonales anti-il-6 no modificó la presencia de los anti-dna. En cambio, el tratamiento con anticuerpos monoclonales anti-il-10 ocasionó la casi desaparición de los anti-dna, pero sin causar una merma importante en el total de sus inmunoglobulinas humanas. Este efecto selectivo sobre la producción de autoanticuerpos nos hace tener gran esperanza en el uso de antícuerpos monoclonales anti- IL-10 para el tratamiento del LEG. De hecho, en un estudio piloto con la administración de antícuerpos monoclonales anü-il-10 por tres semanas a seis pacientes con LEG se observó una respuesta extraordinaria e inocua. Todos mejoraron y algunos de ellos entraron en remisión. Por 46