11 knúmero de publicación: kint. Cl. 7 : A61K 31/59

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1 k 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 knúmero de publicación: kint. Cl. 7 : A61K 31/9 //(A61K 31/9 A61K 31:12) 12 k TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3 86 knúmero de solicitud europea: k Fecha de presentación : k Número de publicación de la solicitud: k Fecha de publicación de la solicitud: k 4 Título: Agente para influir sobre trastornos de la formación ósea. k Prioridad: DE k 73 Titular/es: Orthomol Pharmazeutische Vertriebs GmbH Herzogstrasse 764 Langenfeld, DE k 4 Fecha de la publicación de la mención BOPI: k 72 Inventor/es: Dietl, Hans k 4 Fecha de la publicación del folleto de patente: k 74 Agente: Lehmann Novo, María Isabel ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 1 ES T3 2 DESCRIPCION Agente para influir sobre trastornos de la formación ósea. La invención concierne a un agente para la profilaxis y/o terapia de estados que van acompañados de un trastorno de la formación ósea. En los países industrializados occidentales están muy difundidos los trastornos del metabolismo óseo, especialmente en forma de la aparición de una osteoporosis. La osteoporosis es una enfermedad que se caracteriza por trastornos en la regeneración ósea, así como por una degeneración ósea incrementada. En un trastorno de la regeneración ósea se produce, por ejemplo, una síntesis reducida de las proteínas del hueso, por ejemplo colágeno, elastina, osteocalcina, así comountrastornodelaasimilación de calcio y fosfato. Esta reducción de síntesis y/o asimilación conduce a una osteoporosis o la refuerza. Importantes para la síntesis de proteínas y la asimilación de calcio y fosfato son, por ejemplo, las vitaminas D y K. En la degeneración ósea, aparte de calcio, se segregan también mayores cantidades de fosfato y, además, disminuyen las proteínas óseas. Por tanto, la osteoporosis representa un evento multifactorial, en el que están en primer término la degeneración de la masa ósea y la reducción de la densidad ósea. La tasa de degeneración anual es aquí de1%a 2 %; sin embargo, puede aumentar también hasta un múltiplo de este valor y resulta dramática en cuanto a una osteoporosis cuando sobrepasa la cifra de 3 % a 4 %. En la degeneración ósea se disuelve y elimina sobre todo calcio del hueso, el cual puede volverse así quebradizo con facilidad. Otra enfermedad ligada con una formación ósea alterada es la osteomalacia, que se caracteriza por una asimilación deficiente de sustancias minerales en el armazón óseo base de albúmina formado con normalidad o con exceso. De este modo, se producen anchas costuras de osteoide sin calcificar y, bajo un aumento general de la sustancia osteoide elástica, una mayor blandura y tendencia a la torsión de los huesos. Usualmente, una osteoporosis se presenta en el sexto decenio de la vida; en los hombres se presenta más tarde y con mucha menos virulencia que en las mujeres debido a la mayor masa ósea odensidadósea y a la producción permanente de testosterona. Aparte de la administración de estrógenos en mujeres postmenopausales y fluoruros altamente dosificados, se emplean sobre todo calcio y vitamina D, frecuentemente en combinación, para la profilaxis y terapia de trastornos del metabolismo óseo y de la degeneración ósea. Así, se recomienda un aumento de la ingesta diaria de calcio con la alimentación de aproximadamente 0 a 800 mg hasta aproximadamente 00 a 0 mg, pudiendo alcanzarse estas cantidades aportadas mediante un consumo incrementado de leche y productos lácteos. Dado que la lechecontienetambién vitamina D, aumenta con ello igualmente la aportación de vitamina D. Sin embargo, dado que muchas personas no pueden tomar lecha y productos lácteos en las cantidades suficientes, se ingieren en su lugar frecuentemente también sales de calcio y vitamina D en forma aislada, adicionalmente, como complemento alimenticio o como medicamento. Se reduce así la tasa de degeneración ósea. No obstante, la degeneración prosigue, si bien en menor medida. Por tanto, es deseable que, aparte de la administración de calcio y vitamina D, se administren otras sustancias a ser posibles bien compatibles que reduzcan adicionalmente la degeneración ósea, caracterizada por la pérdida de calcio del hueso. Por tanto, la invención se basa en el problema de proporcionar un agente para la profilaxis y/o la terapia de estados que van acompañados de un trastorno de la formación ósea, especialmente para influir sobre la degeneración ósea. Además, el agente no deberá tener efectos secundarios y deberá ser adecuado también para la administración a largo plazo y deberá ser ingerido por el paciente con comodidad y facilidad. Además, el agente deberá ser compatible también con otros medicamentos eventualmente ingeridos por el paciente. Asimismo, el agente según la invención deberá ser adecuado para emplearlo como complemento alimenticio o alimento dietético. Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que se puede reducir la pérdida de calcio del cuerpo y, por tanto, la degeneración ósea mediante la ingesta de citratos de potasio y/o lactatos de potasio y/o malatos de potasio, especialmente citratos de potasio y/o lactatos de potasio. Asimismo, se ha comprobado sorprendentemente que ya la administración a baja dosis de vitamina K (filoquinona) posee también un efecto sobre el metabolismo del calcio en el sentido de que se reduce así la degeneración ósea y se favorece la reconstrucción del hueso. Por tanto, el objeto de la invenciónes unagente para la profilaxis y/o terapia de estados que van acompañados de un trastorno de la formación ósea, que contiene i) citrato, lactato y/o malato de potasio, ii) vitamina D y iii) una sal de calcio. Asimismo, la invención concierne al uso de citratos de potasio y/o lactatos de potasio y/o malatos de potasio, junto con sales de calcio y vitamina D, para la profilaxis y/o terapia de enfermedades que van acompañadas de un trastorno de la formación ósea, así como de la degeneración ósea. Preferiblemente, la invención concierne a un agente para la profilaxis y/o terapia de osteoporosis u osteomalacia. Los citratos de potasio citados son bien compatibles; esto es de importancia muy especial debido a que la degeneración ósea, como la osteoporosis, consiste en un proceso que se desarrolla lento y a largo plazo y que sólo puede ser influenciado por la aplicación a largo plazo de sustancias correspondientes. Las sales de potasio no tienen efectos secundarios; están admitidas como aditivos de alimen- 2

3 3 ES T3 4 tos y, por tanto, pueden utilizarse incluso por vía profiláctica en alimentos dietéticos o como complemento alimenticio. Además, se pueden administrar bien igualmente en lo que respecta al sabor. Esto es especialmente importante en lo que respecta a la administración necesaria de larga duración. Los citratos o lactatos o malatos de potasio reducen la segregación de calcio en la orina, mejoran así el balance de calcio y reducen la tasa de degeneración de los huesos, puesto que se libera menos calcio del hueso. Además, aumentan la osteocalcina, una proteínaquefomentalaconstruc- ción del hueso y, por tanto, contrarresta la aparición y el progreso de una osteoporosis. Se prefieren citratos y lactatos de potasio, ya que en algunos casos (por ejemplo, con alta presión sanguínea al mismo tiempo) la aportación de sodio en mayores cantidades es poco deseada. La dosificación de los citratos y/o lactatos y/o malatos de potasio es usualmente de milimoles a 0 milimoles/día, calculado como milimol de potasio. Se prefieren a 0 mmol/día. Como citratos de potasio pueden emplearse mono-, di- y tricitratos de potasio, prefiriéndose los tricitratos, por ejemplo tricitratos de potasio. Las sales de potasio deberán ingerirse mezcladas con otras sustancias reductoras de la degeneración ósea, como sales de calcio y/o vitamina D. Es sabido que la vitamina K desempeña un cometido en la regulación de la mineralización ósea mediante la formación de la proteína osteocalcina. Sin embargo, se había supuesto hasta ahora que prácticamente no se presenta nunca una deficiencia de vitamina K y que, por tanto, la administración adicional de vitamina K no influye en el metabolismo óseo. Sorprendentemente, se ha encontrado ahora según la invención que ya la administración de pequeñas cantidades de vitamina K, concretamente sólo 0 a 0 µg/día, reduce la degeneración ósea. Se pueden utilizar aquí todas las formas de la vitamina K. Es óptima la utilización de vitamina K en forma de la vitamina K 1 bien compatible (filoquinona). Es especialmente favorable aquí utilizar la vitamina K 1 junto con las sales de potasio, las sales de calcio y la vitamina D para lograr un efecto óptimo. Se pueden utilizar aquí todaslas formas de la vitamina D. Sin embargo, se administra preferiblemente vitamina D 3 (colecalciferol). El agente según la invención se administra por vía oral y puede estar formulado de cualquier manera adecuada para esta vía de administración, por ejemplo como comprimidos, cápsulas, pastillas, granulado o polvo para disolución. A este fin, los materiales constituyentes se prensan de manera conocida en forma de comprimidos, eventualmente con empleo de materias auxiliares como lactosa, sacarosa, estearato de magnesio, talco. La formulación de un preparado de esta clase se realiza según recetas galénicas en sí conocidas y con incorporación de excipientes en sí conocidos. Preferiblemente, el agente según la invención se formula en una forma que es adecuada para disolución en agua. Las sales de potasio pueden emplearse en forma de polvo para disolución en agua; pueden utilizarse también como comprimidos efervescentes Los citratos o lactatos se fabrican aquí insitu,a cuyo fin el comprimido efervescente contiene, por ejemplo, hidrogenocarbonato de potasio y/o sodio y ácido cítrico y/o ácido láctico. Los citratos o lactatos de potasio se forman después de la disolución del comprimido efervescente en agua por reacción del hidrogenocarbonato con ácido cítrico oácido láctico. Para mejorar el sabor, pueden incorporarse materias de sabor y aroma usuales, eventualmente junto con otras materias auxiliares, como colorantes, estabilizadores, edulcorantes, etc. Los ejemplos siguientes explican la invención con más detalle. Ejemplos Ejemplo 1 Se prepara el agente según la invención mezclando íntimamente entre sí: 3,2 g de tricitrato de potasio (= mmoles de potasio) 4,0 g de L-lactato de calcio hidratado (0 mg de calcio) µg de vitamina D 3 (colecalciferol) así como sustancias aromáticas y sacarina. El agente se disuelve en agua (aproximadamente 0 a 0 ml) y se bebe. Un grupo de diez mujeres postmenopausales ingieren diariamente el agente según la invención durante diez días, y a continuación son ingeridos por las mujeres diariamente durante diez días 4,0 g de L-lactato de calcio hidratado (0 mg de calcio) más µg de vitamina D 3 para comparación. En ambos períodos de ensayo se mide la segregación de calcio en orina y se establece así el balance de calcio. Resultado Mezcla según la invención: Segregación media de calcio en orina/día: 3 mg de calcio Mezcla comparativa (sin citrato de potasio): Segregación media de calcio en orina/día: 26 mg de calcio. Mejora del balance de calcio de aproximadamente mg/día. Esto corresponde a aproximadamente g de calcio por año. Por tanto, dado que el sistema del esqueleto humano contiene aproximadamente 00 g de calcio, se reduce así la tasa de degeneración en aproximadamente un 2 %. Además, durante la ingestión del agente según la invención aumentó la osteocalcina (en suero) de 4,8 ng/ml a,9 ng/ml, mientras que la osteocalcina había vuelto a disminuir a,1 ng/ml después de la ingestión del preparado comparativo. Ejemplo 2 Se repite el ensayo del ejemplo 1, a cuyo fin se tratan ahora dos grupos de diez mujeres postmenopausales cada uno, durante un año cada vez, con la mezcla según la invencióndelejemplo1y con lactato de calcio más vitamina D 3 (sin citrato de potasio). Después de un año, se determinan las pérdidas óseas en porcentaje. 3

4 ES T3 6 Pérdida ósea en % Calcio + Vitamina D 3 : -1,2% Agente según la invención: + 1,% Mientras que con el tratamiento usual se volvía a presentar todavía una pérdida ósea, con el agente según la invención se pudo incluso conseguir un aumento de la masa ósea. Ejemplo 3 Se prepara el medio según la invención mezclando íntimamente entre sí: 3,2 g de tricitrato de potasio (= mmol de potasio) 4,0 g de L-lactato de calcio hidratado (0 mg de calcio) µg de vitamina D 3 (colecalciferol) 1 µg de vitamina K 1 (filoquinona) así como materias aromáticas y sacarina. El agente se disuelve en agua (aproximadamente 0 a 0 ml) y se bebe. Se trata ahora un grupo de diez mujeres postmenopausales durante 14 días en cada caso con: I) 4,0 g de L-lactato de calcio hidratado más µg de vitamina D 3 (grupo de comparación) II) Agente del ejemplo 1 según la invención III) Agente del ejemplo 3 según la invención Se determinan: Segregación de calcio en orina, osteocalcina en suero, segregación de hidroxiprolina en orina. (Un nivel másalto de osteocalcina significa una regeneración ósea incrementada, mientras que una mayor segregación de hidroxiprolina señala un refuerzo de la degeneración ósea) Grupo Grupo Grupo I II III Calcio en orina (por día): 261 mg 197 mg 17 mg Osteocalcina:,2 ng/ml 6,2 ng/ml 7,3 ng/ml Hidroxiprolina en orina (por día): mg 27 mg 24, mg Los resultados muestran que la mezcla del ejemplo 1 según la invención (grupo II) inhibe la degeneración ósea y la administración adicional de vitamina K 1 (grupo III) produce un efecto favorable adicional en cuanto a una reducción de la degeneración ósea. Ejemplo 4 Se prensan comprimidos de chupar de la manera usual empleando las materias auxiliares talco, estearato de magnesio, aromas y sacarina. Un comprimido contiene: 1,0 g de tricitrato de potasio 2,00 g de L-lactato de calcio hidratado 3 µg de vitamina D 3 (colecalciferol) µg de vitamina K 1 (filoquinona) Diez hombres con una edad de más de años ingieren cada uno diariamente tres comprimidos de chupar durante dos semanas (grupo I). Después de una pausa de dos semanas, los hombres ingieren diariamente como complemento alimenticio 4, g de L-lactato de calcio hidratado más 9 µg de vitamina D 3 durante dos semanas (grupo II). Bajo la mezcla según la invención (grupo I), el balance de calcio diario promedio fue de +44 mg de calcio/día, mientras que con la mezcla comparativa fue sólo de + mg de calcio/día

5 7 ES T3 8 REIVINDICACIONES 1. Agente para la profilaxis y/o terapia de estados que van acompañados de un trastorno de la formación ósea, cuyo agente contiene i) citrato, lactato y/o malato de potasio, ii) vitamina D y iii) una sal de calcio. 2. Agente según la reivindicación 1, caracterizado porque contiene también vitamina K. 3. Agente según la reivindicación 1 ó2, caracterizado porque la sal de calcio es L-lactato de calcio hidratado. 4. Agente según al menos una de las reivindi- 1 caciones 1 a 3, caracterizado porque contiene a 0 mmoles de citrato o lactato de potasio, referido al potasio.. Agente según la reivindicación 4, caracterizado porque contiene a mmoles de tricitrato de potasio, lo que corresponde a una proporción de 1 a mmoles de potasio. 6. Agente según al menos una de las reivindicaciones1aparalaprofilaxisy/oterapiadela degeneración ósea. 7. Uso de la composición definida como las reivindicaciones 1 a para la obtención de un agente para la profilaxis y/o terapia de estados que van acompañados de un trastorno de la formación ósea, así como para la preparación de un agente para la profilaxis y/o terapia de la degeneración ósea NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del , no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté o no incluída en la mencionada reserva.