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1 k 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 knúmero de publicación: kint. Cl. 7 : A61K 9/14 A61K 9/16 A61K 47/ 12 k TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3 86 knúmero de solicitud europea: k Fecha de presentación: k Número de publicación de la solicitud: k Fecha de publicación de la solicitud: k 4 Título: Soluciones acuosas con sabor enmascarado que contienen ibuprofeno y mentol. k Prioridad: GB GB k 73 Titular/es: Reckitt Benckiser Healthcare (UK) Limited 3- Bath Road Slough, Berkshire SL1 3UH, GB k 4 Fecha de la publicación de la mención BOPI: k 72 Inventor/es: Allison, Robert y McFarthing, Kevin Gerard k 4 Fecha de la publicación del folleto de patente: k 74 Agente: Elzaburu Márquez, Alberto ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 1 ES T3 2 DESCRIPCION Soluciones acuosas con sabor enmascarado que contienen ibuprofeno y mentol. Este invento se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen ibuprofeno y que han mejorado las características de gusto en disolución acuosa. Más específicamente, las composiciones tienen menos gusto amargo y características de sabor agradable. El ibuprofeno (ácido 2-isobutilfenil-propiónico) es bien conocido como valioso agente farmacéutico, dotado de propiedades analgésicas y antipiréticas; su uso es ahora ampliamente aceptado, y en dosis apropiadas está clasificado entre los agentes farmacéuticos inocuos de venta sin receta. El ibuprofeno es conocido por tener propiedades organolépticas deficientes (incluido su gusto amargo y la producción de una sensación abrasadora en la garganta) y se han sugerido numerosas formas de solventar estas propiedades. De estas sugerencias, algunas implican evitar las propiedades organolépticas deficientes mediante el uso de comprimidos o cápsulas tragables, reduciendo o eliminando así el contacto entre los agentes amargos y los receptores del gusto en la boca y la garganta. No obstante, mucha gente no encuentra estas composiciones agradables de tomar; y para una gran proporción de la población (p.e. niños pequeños o personas ancianas) las grandes formas sólidas de dosificación están médicamente contraindicadas. Para solventar los problemas anteriores las composiciones farmacéuticas pueden ser administradas como una bebida, es decir, como disoluciones acuosas. Las composiciones aptas para ser administradas como bebidas pueden ser proporcionadas como líquidos listos para usar, o más convenientemente, en forma seca (p. ej. como comprimidos, polvos o gránulos) para ser disueltos en agua por el consumidor. Cuando las composiciones están en forma seca, deben ser añadidas a agua a cualquier temperatura antes del consumo. Preferiblemente son añadidas a agua caliente por el efecto calmante/calentador percibido por el consumidor. Es bien conocido que las bebidas que contienen ibuprofeno son generalmente desagradables de tomar, debido a las deficientes propiedades organolépticas de este compuesto, como se ha descrito previamente. Un modo de reducir parcialmente estos problemas es usar una sal soluble de ibuprofeno y así reducir el persistente efecto abrasador en la garganta causado por las partículas no disueltas. Esta sal soluble puede ser incorporada en las composiciones directamente, ser formada durante su fabricación o incluso ser formada cuando se disuelven las composiciones. Por supuesto, en cualquier caso el ph de la bebida debe ser lo suficientemente alto para impedir que la sal soluble se vuelva a convertir en la forma insoluble de ácido. Las composiciones que contienen sales solubles de ibuprofeno son también conocidas por tener características deficientes de gusto pero éstas pueden reducirse, al menos en parte, por el uso de agentes saborizantes apropiados, por ejemplo, sabores de limón La solicitante ha encontrado ahora que un inconveniente de usar sales solubles de ibuprofeno en composiciones bebidas es que las características percibidas de muchos agentes saborizantes tienden a ser afectadas adversamente. Específicamente la falta de acidez y por tanto de gusto penetrante significa que muchos sabores son percibidos como monótonos y de inferior calidad. Así los sabores son poco eficaces enmascarando el gusto del ibuprofeno, con el resultado de que las composiciones tienen una aceptabilidad deficiente por parte del consumidor. Sorprendentemente, la solicitante ha encontrado ahora que muchos sabores en esta clase de bebidas previamente descritas pueden realzarse por la inclusión de sabor de mentol. Por lo tanto, se proporciona una composición farmacéutica que, cuando se disuelve en agua, proporciona una disolución acuosa que comprende: a) 0 a 800 mg de ibuprofeno en forma de sal potásicaosódica, en forma ácida o como una mezcla de las mismas; b) de 1 mg a mg de un agente saborizante para proporcionar un sabor agradable, y c) 1 a 0 mg de mentol. La composición del invento comprende preferiblemente 0 a 0 mg de ibuprofeno. La composición del invento comprende especialmente a 00 mg de ibuprofeno. Las composiciones del invento han mejorado las características de gusto en disolución acuosa. Se proporciona además una disolución acuosa que comprende una composición farmacéutica como se define aquí. Las composiciones del invento pueden ser disueltas en cualquier volumen apropiado de agua para producir una bebida sabrosa. Preferiblemente, las composiciones del invento pueden ser disueltas en 0 a 00 ml de agua, más preferiblemente en 0 a 0 ml y lo más preferiblemente en aproximadamente a ml de agua. Preferiblemente, las composiciones del invento se disolverán en agua caliente, pero no hirviendo; más preferiblemente el agua estará a una temperatura en el intervalo de 0 a 90 C. ibuprofeno, preferiblemente en forma de sal sódica o potásica. Cuando las composiciones del invento comprenden todo o parte del ibuprofeno en la forma de ácido también comprenderán al menos una cantidad suficiente de una fuente soluble de iones sodio o potasio para convertir sustancialmente todo el ibuprofeno en una sal soluble en disolución. Las composiciones del invento contendrán lo más preferiblemente al menos una cantidad suficiente de una fuente soluble de iones sodio o potasio para neutralizar sustancialmente todos los componentes ácidos de la composición en disolución acuosa. La fuente soluble de iones sodio o potasio comprenderá preferiblemente carbonato sódico, carbonato potásico, bicarbonato sódico o bicarbonato potásico o una mezcla de dos o más de estas sales.

3 3 ES T3 4 Tiene que entenderse que cuando las composiciones del invento comprenden una sal soluble de ibuprofeno, esta sal puede ser producida a partir de la forma de ácido durante la fabricación de la composición, por reacción del ibuprofeno y al menos parte de la fuente soluble de iones potasio o sodio. Cuando las composiciones del invento comprenden inicialmente ibuprofeno antes de su conversión en una sal soluble, también comprenderán preferiblemente de 00 a 000 mg de una fuente soluble de iones sodio o potasio, más preferiblemente 0 a 00 mg, lo más preferiblemente a 0 mg. Cuando las composiciones del invento comprenden inicialmente ibuprofeno en la forma de sal soluble del mismo también comprenderán preferiblemente de 0 a 00 mg de una fuente soluble de iones sodio o potasio, más preferiblemente 0 a 00 mg. El agente aromático es preferiblemente un sabor de fruta. Más preferiblemente el agente aromático es seleccionado entre sabores de limón, bayas, tutti frutti, piña o naranja. Lo más preferiblemente el agente aromático es un sabor de limón. Puede usarse cualquier calidad farmacéuticamente aceptable de agente aromático por ejemplo Frutas del Bosque (02.477/APO.1, suministrado por Firmenich), tutti frutti (0.377/TPO.1, suministrado por Firmenich); piña (2M812, suministrado por Quest) o naranja (1.941/APO1, suministrado por Firmenich). Los agentes saborizantes pueden incluir extractos naturales (p. ej. limón secado entre rodillos), copias sintéticas de extractos naturales (es decir, sabores idénticos a los naturales), sabores completamente sintéticos o mezclas de los mismos. Los agentes saborizantes de limón preferidos incluyen todos los que cumplen con la Directiva de Saborizantes de EC 88/388/EEC; ejemplos de los cuales incluyen Limón Tetrarome, Limón AP01, Limón TPO1, Limón 01.1 APO1, Limón APO1 (disponible a partir de Firmenich); Limón 626E y Limón E (disponible a partir de Tastemaker); Limón 8476 (disponible a partir de SBI); Limón Verde H.1814, Limón E.688 y Limón H.V.E. 071 (disponible a partir de Mane Ltd); ylimón, Limón BK, Limón J19, Limón 374, Limón Celebrity 1, Limón 787, Limón Strong H7297, Limón BK H9917, Limón H9918 (disponible a partir de BBA). Se entenderá que los agentes saborizantes de limón disponibles comercialmente varían inmensamente en sus intensidades relativas de sabor pero la selección de concentraciones apropiadas puede ser fácilmente conseguida por simple experimentación. Preferiblemente las composiciones del invento comprenderán de a 00 mg de agentes saborizantes, más preferiblemente de a 70 mg y lo más preferiblemente de a 0 mg. Tiene que entenderse que los pesos de los agentes saborizantes dados se refieren a los agentes saborizantes activos a solas, sin incluir ningún excipiente que pueda ser incorporado en ellos cualquier fuente farmacéuticamente aceptable de mentol, por ejemplo, mentol BP o mentol USP. Estos incluyen mentol concentrado o agentes de sabor de mentol que comprenden mentol más excipientes. Las formas preferidas de mentol incluyen mentol BP y formas encapsuladas o cristalizadas de las mismas. Preferiblemente las composiciones del invento comprendende2amgdementol,más preferiblemente a mg, lo más preferiblemente aproximadamente mg. Tiene que entenderse que los pesos de mentol dados se refieren a la cantidad de mentol a solas, sin incluir ningún excipiente que pueda ser incorporado en él. Las composiciones del invento también comprenderán preferiblemente agentes edulcorantes. Cualquier agente edulcorante farmacéuticamente aceptable puede ser usado, en cantidades adecuadas que pueden ser determinadas por simple experimento. Los agentes edulcorantes preferidos incluyen sacarina (o la sal sódica de la misma) o aspartato o mezclas de las mismas. Las cantidades preferidas de sacarina y/o aspartato son 2 mg a 0 mg, lo más preferiblemente aproximadamente 0 mg de cada uno. también agentes activos adicionales dependiendo de los trastornos para los que se van a utilizar. Cualquier agente activo farmacéuticamente aceptable puede ser incluido en las composiciones del invento siempre que sea estable en tales composiciones y no afecte adversamente al sabor de las mismas. Un agente activo adicional preferido es el hidrocloruro de pseudoefedrina, preferiblemente 1 mg a mg, más preferible mg a mg, lo más preferible aproximadamente mg. Las composiciones del invento pueden ser proporcionadas como líquidos listos para beber o, preferiblemente, en forma seca adecuada para añadirse a agua antes del consumo. En forma seca, las composiciones del invento estarán preferiblemente en forma de comprimidos solubles o cápsulas o, lo más preferiblemente, en la forma de polvos o gránulos. Las composiciones del presente invento en forma de polvos a gránulos son proporcionadas preferiblemente en forma de dosificación unitaria, por ejemplo como relleno de cápsulas, o lo más preferiblemente, en sobrecitos. No obstante, tiene que entenderse que también pueden ser suministrados al por mayor, de forma que el consumidor pueda medir la dosis que ha de añadir al agua, por ejemplo usando una cuchara de tamaño normalizado, o un dosificador proporcionado con el envase al por mayor. Además, tiene que entenderse que cuando las composiciones del invento están en forma de dosificación unitaria (por ejemplo como comprimidos, o polvos o gránulos como relleno en sobrecitos) entonces más de una de tales formas de dosificación unitaria puede ser disuelta en el mismo volumen de agua, para producir una bebida que contenga una composición de acuerdo con el in- 3

4 ES T3 6 vento. también excipientes convencionales si es necesario, dependiendo de la forma de dosificación. En forma líquida, las composiciones del invento pueden corresponder, adecuadamente, agentes colorantes, conservantes, etc. En forma seca, las composiciones del invento pueden comprender también componentes que produzcan efervescencia. Cualquier componente convencional, farmacéuticamente aceptable que produzca efervescencia, puede ser incluido en las composiciones del invento. No obstante, se entenderá que cualquier ingrediente ácido usado debe ser complementado por la inclusión de al menos una cantidad neutralizante de un componente básico para prevenir que el ibuprofeno sea convertido en la forma ácida en disolución. Un componente ácido preferido que produce efervescencia es el ácido cítrico, preferentemente 2 mg a 0 mg, más preferentemente 0 mg a 0 mg, lo más preferentemente aproximadamente 0 mg. El material neutralizador coefervescente requerido puede ser suministrado como, por ejemplo, un exceso de bicarbonato sódico o potásico. Las composiciones del invento pueden ser fabricadas mediante cualquier medio adecuado, dependiendo de la forma de dosificación. En forma líquida, las composiciones del invento pueden ser producidas por ejemplo disolviendo todos los ingredientes en agua. En forma de polvos, las composiciones del invento pueden fabricarse, por ejemplo, mezclando todos los ingredientes y combinándolos. Los polvos resultantes pueden cargarse dentro de envases al por mayor, o dividirse en forma de dosificación unitarias en sobrecitos o cápsulas o prensarse para formar comprimidos solubles. En forma granular, las composiciones del invento pueden ser fabricadas combinando todos los ingredientes y granulándolos por granulación húmeda o seca; o pueden, preferiblemente, ser fabricadas como mezclas de dos o más tipos de gránulos, o como una mezcla de gránulos y polvos, conteniendo cada uno diferentes partes de la formulación total. Cuando se usa granulación húmeda para preparar los gránulos, éstos pueden ser secados por cualquier técnica convencional de secado. Los gránulos, o mezclas de gránulos y polvos, pueden cargarse en envases al por mayor o, preferiblemente, dividirse en formas de dosificación unitarias en sobrecitos o cápsulas, o prensarse para formar comprimidos solubles. Las composiciones del invento en la forma de comprimidos solubles pueden ser fabricadas por prensado directo de una mezcla de todos los ingredientes; o algunos o todos los ingredientes pueden ser granulados antes de mezclarlos y prensarlos. El invento será ahora ilustrado por los siguientes ejemplos Ejemplo 1 Composición de ibuprofeno/pseudoefedrina Ibuprofeno 4 kg Hidrocloruro de pseudoefedrina 0 g Bicarbonato sódico kg Citrato sódico 3,8 kg Carbonato sódico 3,0 kg Ácido cítrico anhidro 1 kg Sacarina sódica 1 kg Cloruro sódico 0 kg Docusato sódico kg Riboflavinfosfato sódico kg Limón secado entre rodillos 0 % 1,64 kg Saborizantedelimón (JR4378, BBA) 2 kg SaborizantedementolBP 00g ( % mentol, 80 % excipiente) 1) El ibuprofeno, bicarbonato sódico y carbonato sódico fueron cribados y mezclados juntos. Se añadieron mg de la riboflavina como disolución acuosa y la mezcla se granuló usando agua desionizada como fluido granulante. Los gránulos fueron secados y enfriados en un secador de lecho fluidizado y vueltos a cribar para romper los agregados grandes. 2) El citrato trisódico, ácido cítrico, sacarina sódica y cloruro sódico fueron mezclados y combinados y se añadieron g de la riboflavina, más el docusato sódico, en disolución acuosa. La mezcla fue granulada usando agua desionizada como fluido de granulación. Los gránulos resultantes fueron secados y enfriados en un secador de lecho fluidizado y vueltos a cribar para romper agregados grandes. 3) Los gránulos de los pasos 1) y 2) fueron combinados junto con el hidrocloruro de pseudoefedrina, el saborizante de limón, el limón secado entre rodillo y el saborizante de mentol. 4) Los gránulos mezclados resultantes fueron cargados en sobrecitos, con un peso medio de llenado de mg. Cuando el contenido de uno de los sobrecitos preparados en el paso 4) se añade a 0 ml de agua caliente y se remueve bien, resulta una bebida que contiene el equivalente de 0 mg de ibuprofeno y mg de hidrocloruro de pseudoefedrina. La bebida tiene un agradable sabor a limón. El sabor está mejorado comparado con la misma formulación sin mentol. Ejemplo 2 Se repitió el ejemplo 1 usando una calidad alternativa de saborizante de limón (XJ38, suministrado por BBA). Esta composición tiene un sabor a limón mejorado cuando se disuelve en agua caliente y com- 4

5 7 ES T3 8 parada con la misma formulación sin mentol. Ejemplo 3 Se repitió el ejemplo 1 sustituyendo el saborizantedelimón y el limón secado por 2 kg de saborizante de Frutas del Bosque (02.477/APO.1, suministrado por Firmenich). El peso cargado en el sobrecito fue de 2.6 mg. con la misma formulación sin mentol. Ejemplo 4 Se repitió el ejemplo 1 sustituyendo el saborizante de limón y el limón secado por 2 kg de saborizante de tutti frutti (0.377/TPO.1, suministrado por Firmenich). El peso cargado en el sobrecito fue de 2.6 mg. con la misma formulación sin metol. 1 Ejemplo Se repitió el ejemplo 1 sustituyendo el saborizantedelimón y el limón seco por 2 kg de saborizante de piña (2M812, suministrado por Quest). El peso cargado en el sobrecito fue de 2.6 mg. con la misma formulación sin mentol. Ejemplo 6 Se repitió el ejemplo sustituyendo el saborizantedelimón y el limón secado por 2 kg de saborizante de naranja (1.941/AP01, suministrado por Roche). El peso cargado en el sobrecito fue de 2.6 mg. con la misma formulación sin mentol

6 9 ES T3 REIVINDICACIONES 1. Una composición farmacéutica que, cuando se disuelve en agua, proporciona una disolución acuosa que comprende: a) 0 a 800 mg de ibuprofeno en forma de sal potásicaosódica, en forma de ácidooen una mezcla de las mismas; b) de 1 mg a mg de un agente saborizante de fruta para proporcionar un agradable sabor y; c) 1 a 0 mg de mentol. 2. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende 0 a 0 mg de ibuprofeno. 3. Una composición farmacéutica según la reivindicación 2, que comprende a 00 mg de ibuprofeno. 4. Una composición farmacéutica según cual- 1 quiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el agente saborizante es seleccionado entre saborizantes de limón, baya, tutti frutti, piña y naranja.. Una composición farmacéutica según la reivindicación 4, en la que el agente saborizante es saborizantedelimón. 6. Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones previas, que comprende 2 a mg de mentol. 7. Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones previas, que comprende además hidrocloruro de pseudoefedrina. 8. Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones previas, en forma de dosificación unitaria. 9. Una composición farmacéutica según la reivindicación 8, en forma de polvos o gránulos cargados en sobrecitos.. Una disolución acuosa, que comprende una composición farmacéutica como la definida en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del , no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté o no incluída en la mencionada reserva. 6